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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Diagnostik und Therapie
von Cholangiokarzinomen
Arndt Vogel, Henning Wege, Karel Caca, Björn Nashan, Ulf Neumann
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Das Cholangiokarzinom (CCA) ist mit circa 3 500 Neuerkrankungen jährlich der zweithäufigste primäre Lebertumor in Deutschland. Erweiterungen der resektiven Verfahren, Etablierung von lokalen Therapieverfahren
und Chemotherapie in der palliativen Situation haben die Prognose der Patienten in den vergangenen Jahren verbessert.
Methode: Die Übersicht basiert auf einer selektiven Literatursuche in der Datenbank PubMed unter den Stichworten: „cholangiocarcinoma AND diagnostic
OR therapy“. Arbeiten in Englisch und Deutsch (bis Januar 2014) wurden berücksichtigt.
Ergebnisse: Die einzige kurative Therapie des CCA ist die Operation, wobei
auch nach radikaler Resektion 40–85 % der Patienten ein Rezidiv erleiden. Aufgrund der hohen Rezidivrate werden adjuvante Therapiekonzepte intensiv diskutiert. Bei irresektablem, nicht fernmetastasiertem CCA hat die Lebertransplantation in kleinen Serien erfolgversprechende Überlebensraten von > 50 %
nach 5 Jahren gezeigt. Bei einem Großteil der Patienten mit CCA können ausschließlich palliative Therapieansätze einschließlich der endoskopischen Gallenwegsentlastung verfolgt werden. Aufgrund der geringen Prävalenz gibt es
nur wenige Phase-3-Studien zum CCA, die sich auf die palliative Chemotherapie beziehen. Basierend auf einer positiven Phase-3-Studie gilt die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin als Standard und hat einen festen Stellenwert in der palliativen Behandlung.
Schlussfolgerung: Aufgrund der schwierigen Diagnosestellung, der lokalen
Komplikationen in den ableitenden Gallenwegen und der hohen Rezidivrate
nach Resektion stellt das CCA eine besondere Herausforderung an der Schnittstelle von Gastroenterologie, Onkologie und Viszeralchirurgie dar. In künftigen
Studien sollte nicht nur die Rolle der adjuvanten Chemotherapie untersucht
werden, sondern auch die Wirksamkeit einer kombinierten lokalen und systemischen Therapie.
►Zitierweise
Vogel A, Wege H, Caca K, Nashan B, Neumann U: The diagnosis and
treatment of cholangiocarcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 748–54.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0748
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover:
Prof. Dr. med. Vogel
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Hamburg: PD Dr. med. Wege
Klinik für Innere Medizin Gastroentologie, Hämato-Onkologie, Diabetologie und Infektiologie,
Klinikum Ludwigsburg: Prof. Dr. med. Caca
Klinik und Poliklinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, UKE Hamburg:
Prof. Dr. med. Nashan, FACS, FRCSC, FEBS
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen: Prof. Dr. med. Neumann
748
as Cholangiokarzinom (CCA) ist eine epitheliale
Neoplasie, die sich in den Gallengängen ausbreitet und histologisch Charakteristika einer für Cholangiozyten typischen Differenzierung aufweist (1). Vom
Robert Koch-Institut wurden in der 9. Ausgabe von
„Krebs in Deutschland“ für 2010 insgesamt 5 300 neu
diagnostizierte bösartige Tumore der Gallenblase und
Gallenwege mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von
18–19 % berichtet (bei einer Gesamtzahl der Krebsneuerkrankungen von 477 300). Es werden eine parenchymatöse (intrahepatisches CCA [iCCA]) von einer perihilären ([pCCA], Klatskin-Tumor) sowie einer distalen
Lokalisation in den Gallengängen unterhalb des Zystikusabgangs ([dCCA]) unterschieden (2, 3). Vom CCA
werden das Gallenblasenkarzinom und Papillentumore
abgegrenzt (Grafik).
Epidemiologische Daten zeigen, dass die Inzidenz
des CCA in den entwickelten Ländern der westlichen
Hemisphäre deutlich ansteigt (4). In Deutschland wird
für die steigende Inzidenz vor allem der demografische
Wandel verantwortlich gemacht. Die meisten CCA treten sporadisch und ohne offensichtlichen Risikofaktor
nach dem 50. Lebensjahr auf. In Südostasien, der Region mit der höchsten Inzidenz für das CCA, ist der bedeutendste Risikofaktor eine Infestation der Gallenwege durch Leberegel, zum Beispiel Opisthorchis viverrini und Clonorchis sinensis. Als Risikoerkrankungen in
der westlichen Welt gelten chronische Entzündungen
der Gallenwege, vor allem eine primär sklerosierende
Cholangitis (PSC). Schätzungsweise 5–10 % der Patienten mit PSC entwickeln im Verlauf der Erkrankung
ein CCA mit einem jährlich Transformationsrisiko von
0,5–1,5 % (5, 6). Als weitere Risikoerkrankungen für
das in der westlichen Welt in der Inzidenz deutlich ansteigende iCCA wurden in einer Fallkontrollstudie eine
chronische Hepatitis C, eine HIV-Infektion, eine Leberzirrhose, ein Diabetes mellitus sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen identifiziert (7). Für das
extrahepatische CCA wurde kürzlich in einer Metaanalyse Rauchen als relevanter Risikofaktor (relatives Risiko 1,23 im Vergleich zu Nichtrauchern) bestätigt (8).
D
Diagnostik
Während das iCCA primär durch lokale Symptome
oder bereits Metastasen klinisch auffällig wird, zeigt
die klinische Erfahrung, dass sich das pCCA und das
dCCA meist durch einen schmerzlosen Ikterus maniDeutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
MEDIZIN
festieren. Eine Cholangitis, welche eine umgehende
Drainage erfordern würde, liegt bei Erstvorstellung
nur bei 10 % der Patienten vor (9). Daher sollte der
Endoskopie zunächst ein Staging mittels Schnittbildgebung vorgeschaltet werden. Zur räumlichen Darstellung der Gallenwege stellt die MagnetresonanzCholangiopankreatikographie (MRCP) derzeit die
beste nichtinvasive Methode dar. Sie ist in Sensitivität und Spezifität der diagnostischen endoskopischen
retrograden Cholangiographie (ERC) und der perkutanen transhepatischen Cholangiographie (PTC)
ebenbürtig (Abbildung 1). Die Magnetresonanztomographie (MRT) mit MRCP ermöglicht eine Beurteilung der lokalen Resektabilität und dient gleichzeitig als „Routenplaner“ für eine endoskopische
Drainage (10). Die Computertomographie (CT)
weist eine gute Sensitivität für eine Tumorinfiltration der Arterien und Venen auf (11). Die zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren müssen insbesondere vor geplanter Resektion des CCA zur
Identifikation der anatomischen Verhältnisse und der
Tumorlast genutzt werden. Beim extrahepatischen
CCA dient dies auch der Stadieneinteilung nach Bismuth-Corlette und damit der Lokalisation des Tumors in Bezug auf die Gallengangsgabel. Insbesondere beim pCCA ermöglichen aber weder diese noch
die gängige TNM-Klassifikation eine ausreichende
prognostische oder therapeutische Einschätzung.
Aufwendiger, aber von deutlich besserem prädiktiven Wert sind die auf Resektabilitätskriterien aufbauenden MSKCC- und die ICG-Klassifikationen
(e1, e2)
Die histologische Sicherung der Tumordiagnose erfolgt beim iCCA primär über eine perkutane Biopsie,
beim pCCA und dCCA im Fall eines potenziell resektablen Tumors ggf. endoskopisch mittels ERC. Eine
histologische Diagnosesicherung mittels ERC sollte
zum Ausschluss benigner Stenosen angestrebt werden.
Allerdings gelingt die Diagnosesicherung nur in bis zu
70 % (Sensitivität) bei fast 100 %iger Spezifität, so dass
bei einer negativen Zytologie und bei begründetem
Verdacht auf ein CCA in der Bildgebung und potenzieller Resektabilität häufig eine chirurgische Exploration
a
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GRAFIK
iCCA
pCCA
Gallenblasen-Ca
dCCA
Ampulläre Karzinome
Einteilung und Wachstumsformen des Cholangiokarzinoms (CCA).
Die CCA-Formen werden in intrahepatische, perihiläre und distale Karzinome eingeteilt. Davon abzugrenzen sind Gallenblasenkarzinome und periampulläre Karzinome.
indiziert ist. Eine Verbesserung der Sensitivität könnten
molekularbiologische Methoden oder auch direkte
Biopsieentnahmen mittels Cholangioskopie erreichen
(12). Diese sind aber weder breit verfügbar, noch abschließend evaluiert.
Die Bestimmung von Carbohydrat-Antigen 19-9
(CA19-9) kann bei einem Teil der Patienten bei der Diagnostik eines CCA helfen. Allerdings werden die Sensitivität und Spezifität mit nur 40–70 % beziehungsweise
50–80 % bei iCCA angegeben. Zudem sind erhöhte
CA19-9 bei gutartigen Erkrankungen wie der Cholangitis
oder Choledocholithiasis mit Cholestase und bei anderen
malignen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt nachweisbar. Werte über 1 000 U/L werden insbesondere bei
metastasierten Patienten gefunden (13). Diese Serumanalysen werden möglicherweise in der Zukunft durch Proteomanalysen aus Gallensaft und/oder Urin ergänzt (14).
b
Abbildung 1:
Diagnostik des
Cholangiokarzinoms (CCA).
a) perihiläres
Cholonangiokarzinom
(pCCA) das sich in
der CT nur als wandverdickter Ductus
hepaticus communis
(DHC) darstellt.
b) Diagnose des
pCCA mittels ERCP
mit Bürsten und
Zangenhistologie
(modifiziert nach [1]).
749
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TABELLE
R0-Resektionrate und 5-Jahres-Überlebensraten nach chirurgischer Resektion
von perihilären Gallengangskarzinomen (pCCA = Klatskin-Tumore)
Hilusresektion allein
Zusätzliche Leberresektion
n (R0)
5-Jahres-Ü.
n (R0)
5-Jahres-Ü.
Miyazaki et al. 1998
(e6)
11 (45 %)
0%
15 (–)
10 %
Lillemoe et al. 2000
(e7)
94 (–)
11%
53 (–)
24 %
Tabata et al. 2000
(e8)
22 (–)
20 %
53 (–)
10 %
Gazzaniga et al. 2000
(e9)
20 (–)
0%
17 (–)
25 %
Lee et al. 2000
(e10)
17 (24 %)
0%
111 (77 %)
24 %
Nimura et al. 2000
(e11)
14 (57 %)
16 %
128 (78 %)
26 %
Lee et al. 2010
(e12)
9 (26%)
17%
205 (77%)
36%
de Jong et al. 2012
(e13)
48 (54%)
14%
149 (66%)
25%
Song et al. 2013
(e14)
– (68 %)
0%
– (76 %)
33 %
Endoskopische Therapie
Die Rolle der präoperativen und palliativen endoskopischen Therapie wurde in einer Reihe prospektiver
Studien sowie retrospektiver Kohortenstudien untersucht. Beim resektablen CCA ist die präoperative
Gallengangsdrainage nicht in allen Fällen notwendig
und teilweise mit einer erhöhten Inzidenz von Cholangitiden vergesellschaftet (15). Die Gallengangsdrainage sollte aber beim Vorliegen einer akuten Cholangitis, einem Bilirubinwert > 10 mg/dL oder einer
ausgedehnten Leberresektion zum postoperativen Erhalt der funktionellen Leberreserve und zur Verbesserung der Leberregeneration mittels Plastikstents erfolgen (16). Die Drainage sollte dann präoperativ erfolgen und vorzugsweise nur die postoperativ verbleibenden Lebersegmente suffizient drainieren.
Bei nichtresezierbaren Patienten ist die Dekompression gestauter Gallenwege eine wichtige palliative Intervention. Die endoskopische Drainage mittels
ERC mit Stentimplantation ist als Standard zu betrachten, da sie gegenüber der perkutanen Stentimplantation oder der biliodigestiven Anastomose vergleichbar effektiv ist, bei deutlich weniger Komplikationen und kürzerer Krankenhausaufenthaltsdauer
(e3, e4). Ob die einseitige oder die beidseitige Drainage besser ist, wird weiterhin kontrovers diskutiert.
In einer prospektiven randomisierten Studie konnte
für das bilaterale Stenting kein signifikanter Vorteil
gezeigt werden, allerdings sollten > 30 % des Lebergewebes und alle kontrastierten Gallenwege drainiert werden (17). Beim dCCA sind Metallstents den
750
Plastikstents aufgrund der längeren Offenheitsrate
überlegen (18). Auch beim pCCA sind Metallstents
den Plastikstents aufgrund des geringeren Okklusionsrisikos und Reinterventionsbedarfs kurzfristig
überlegen (19). Langfristig ergeben sich aufgrund
der fehlenden Entfernbarkeit bei Tumoreinbruch/
-überwuchs zum Teil erhebliche Probleme bei Revision einer dann ineffektiven Drainage. Letztendlich
entscheiden die klinische Situation, die lokale Expertise und die Patientenpräferenz über die Art der
personalisierten Gallengangsdrainage.
Zur Optimierung der Gallenwegsdrainage kann
die photodynamische Therapie (PDT) eingesetzt
werden. Nach Injektion eines Photosensibilisators
und zeitlich versetzter Anregung mittels Laser über
eine per ERC platzierte Lichtfaser kommt es hierbei
zu einer gezielten Tumorzerstörung in den Gallenwegen. Wie erstmalig in einer kleinen deutschen randomisierten Studie gezeigt, konnte auch in einer
kürzlich publizierten Metaanalyse von sechs prospektiven Studien (mit allerdings nur circa 170 pro
Arm, nur zwei der sechs Studien waren randomisiert) eine signifikante Verbesserung des Galleabflusses, der Lebensqualität und auch der Lebenserwartung im Vergleich zum Stenting alleine belegt
werden (20, 21). Eine aktuelle asiatische Studie ergab, dass Patienten, die zusätzlich eine systemische
Chemotherapie erhalten, signifikant länger überleben als Patienten, die nur eine PDT erhalten haben
(17 Monate versus 8 Monate, p = 0,005) (22). Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in der bislang nur als
Abstrakt publizierten Photostent 02 Studie (ESMO
2010; Abstrakt Nr. 8020, e5). Eine weitere Klärung
der Rolle der PDT muss daher im Kontext der nunmehr etablierten Chemotherapie im Rahmen prospektiver, randomisierter Studien erfolgen, wie zum
Beispiel in der derzeit auch in Deutschland durchgeführten randomisierten Phase-3 Pinnacle-PHO1201
Studie. In dieser Studie wird die Rolle der PDT in
Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin untersucht.
Ein weiteres lokal-ablatives Verfahren der Gallenwege mittels transpapillär per ERC eingebrachtem
Radiofrequenz-Ablationskatheters befindet sich ebenfalls in klinischer Testung (23). Andere lokale
Therapieverfahren wie die selektive interne Radiotherapie (SIRT), die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und Afterloading/Brachytherapie
können in Einzelfällen in die Behandlung des CCA
integriert werden. Um die genaue Wertigkeit dieser
Therapien insbesondere in Kombination mit systemischen Therapien zu beurteilen, müssen in Zukunft
prospektive randomisierte klinische Studien durchgeführt werden.
Chirurgische Therapie und Lebertransplantation
Die vollständige chirurgische Resektion ist die einzige potenziell kurative Therapieoption für das CCA.
Randomisierte Studien zu anderen Therapieverfahren liegen aktuell nicht vor. Eine kurative Resektion
sollte immer dann versucht werden, wenn eine vollDeutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
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a
b
c
ständige (R0)-Resektion möglich ist. Fernmetastasen
sind hierfür eine Kontraindikation. Wichtigstes prognostisch relevantes Grundprinzip des chirurgischen
Therapieerfolges ist die R0-Resektion. Die 5-JahresÜberlebensrate nach R0-Resektion liegt zwischen 0
und 40 % (2, 24, 25). Weitere prognostische Faktoren
sind Lymphknotenbefall, eine vaskuläre Invasion
und das Tumorgrading. Da oft im intraoperativen
Schnellschnitt eine Tumorinfiltration der Perineuralscheiden nicht sicher auszuschließen ist, gilt es, einen möglichst großen Sicherheitsabstand zum Tumor
zu gewährleisten. Hierzu ist gerade beim pCCA nicht
selten eine Teilresektion der Pfortader oder auch der
Arteria hepatica in der Nachbarschaft des Tumors erforderlich (26). Im Gegensatz zum iCCA ist hier
stets eine komplette Entfernung des extrahepatischen
Gallengangsystems mit Lymphadenektomie durchzuführen, wobei im Anschluss eine technisch oft
komplexe biliodigestive Anastomose mit mehreren
Ostien im Bereich des intrahepatischen Absetzungsrandes der Gallengänge durchgeführt werden muss
(26). Die Kombination aus Leberresektion und Gallenwegsresektion ist hierbei der alleinigen Gallenwegsresektion im onkologischen Ergebnis überlegen
(Tabelle). Bei Tumoren im Bereich des mittleren
Gallengangs kann eine zusätzliche Pankreaskopfresektion erforderlich werden. Die Kombination von
Pankreaskopfresektion und Hemihepatektomie ist
onkologisch sinnvoll, jedoch aufgrund der hohen perioperativen Mortalität nur für ein selektioniertes Patientenkollektiv einsetzbar (27). Die Teilresektion
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
Abbildung 2: Trisektorektomie links mit Ersatz und
Rekonstruktion der Pfortader und Arterienersatz.
perihiläres Cholangiokarzinom (pCCA) mit atrophierten linkem Leberlappen bei Pfortaderverschluss links mit Aufstau der Gallenwege
(a, gelber Pfeil) und Infiltration der Leberarterie. Systematische Darstellung (b) der Resektionslinie und operativer Situs (c) nach Trisektorektomie links mit Pfortaderresektion (blauer Pfeil) sowie einer
Option zur Wiederherstellung der arteriellen Durchblutung (weißer
Pfeil) der Leber mit der A. hep. com., die am Truncus coeliacus
abgesetzt und umgeschwenkt wurde.
und Rekonstruktion der Hilusgefäße stellt eine der
entscheidenden Herausforderungen der Operation
dar: Neben der Teilresektion der tumornahen Pfortadergabel ist auch die Teilresektion und -rekonstruktion der Arteria hepatica nicht nur technisch machbar, sondern auch mit vergleichbarer Morbidität
(41–47 %) verbunden (28, 29).
Operationstechnisch werden die Patienten durch
atypische Segementresektion oder segmentorientierte Resektionen bis zur Hemihepatektomie (rechts
oder links) beziehungsweise erweiterte Resektionen
(Trisektorektomie) und die vollständige Lymphadenektomie therapiert (Abbildung 2). Bei rechtsseitig
dominanten Tumoren und geplanter erweiterter Hemihepatektomie rechts kann zum Beispiel bei relativ
kleinem linken Leberlappen die präoperative radiologische Embolisation des rechten Pfortaderastes zur
Induktion einer linksseitigen Hypertrophie eingesetzt werden. Ein neues Verfahren ist die In-situSplittechnik mit Pfortaderdurchtrennung und zweizeitigem Vorgehen. Dieses Verfahren gerade für das
iCCA wird in der onkologischen Leberchirurgie auch
„associating liver partition and portal vein ligation
for saged hepatectomy“ (ALPPS) genannt und kann
bei zu kleinem verbleibenden Restlebervolumen zur
Induktion einer Hypertrophie eingesetzt werden
(30). Die schnelle Hypertrophie reduziert möglicherweise das Risiko eines Tumorprogress im Vergleich
zur traditionellen Pfortaderembolisation (30). Vergleichende Studien zu den Verfahren liegen aktuell
nicht vor. Im Weiteren können beim iCCA resezie-
751
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rende Verfahren auch mit interventionellen Verfahren wie der Bestrahlung oder thermischer Destruktion kleinerer Läsionen kombiniert werden.
Insbesondere die Chirurgie des pCCA hat sich in
den vergangenen 15 Jahren deutlich weiterentwickelt
und erreicht in spezialisierten Zentren 5-JahresÜberlebensraten von 40–50 % bei selektionierten Patienten (26). Für den Therapieerfolg ist ein multimodales Konzept von entscheidender Bedeutung: Die
langfristig kurative chirurgische Therapie ist nur
mittels Durchführung einer ausgedehnten Leberteilresektion, oft mit Gefäßersatz, möglich. Lokale Resektionen des Gallengangs ohne Leberteilentfernung
sind nur selten radikal und mit einem signifikant
schlechteren Überleben assoziiert.
Trotz deutlicher Fortschritte der resezierenden
Verfahren bleibt ein gewisser Anteil der Patienten
mit pCCA aus anatomischen oder funktionellen
Gründen nicht resektabel: Für diese Patienten
kommt im Einzelfall bei Lymphknoten-negativen
Tumoren die Option einer Lebertransplantation
(LTX) infrage. Auf dem Boden der eindrucksvollen
Daten aus den USA (31), die ein 5-Jahres-Überleben
von > 50 % nach sorgfältiger Patientenselektion und
neoadjuvanter Radiochemotherapie zeigen, wird diese Indikation in Europa im Rahmen der multizentrischen ProDuct-Studie (Feasability and Efficacy of
Adjuvant Chemotherapy after Liver Transplantation
for Proximal Bile Duct Cancer, EudraCT Nr.
2010–020480–21) im Eurotransplant-Gebiet aktuell
überprüft. Bei dieser Studie handelt es sich um eine
Pilotstudie zur Untersuchung, ob die LTX von
Klatskin-Tumoren mit adjuvanter Chemotherapie mit
Gemcitabin unter einem rigorosen Evaluations- und
Staging-Algorithmus vor Listung zur LTX mit anderen
Indikationen vergleichbare Überlebenswahrscheinlichkeiten ermöglicht.
Neoadjuvante und adjuvante Therapiekonzepte
Nach Resektion eines CCA kommt es innerhalb der ersten drei Jahre bei bis zu 85 % der Patienten zu einem
Rezidiv (32, 33). Adjuvante Therapiekonzepte, bestehend aus einer Radiotherapie, einer Chemotherapie
oder einer kombinierten Therapie, werden deshalb zurzeit intensiv diskutiert. Aktuell gibt es keine Studien
mit hoher Evidenz, die den Erfolg dieses Konzepts belegen. In einer bereits 2002 publizierten randomisierten
und prospektiven multizentrischen Studie wurden 118
Patienten mit CCA nach kompletter Resektion mit Mitomycin C und 5-Fluorouracil vs. alleiniger Resektion
behandelt, ohne signifikante Unterschiede in der 5-Jahres-Überlebensrate und im rezidivfreien Überleben
(32). Auch die Rolle der adjuvanten Bestrahlung oder
kombinierten Radiochemotherapie ist bislang nicht klar
definiert. Eine prospektive Studie zeigte keinen Vorteil
einer postoperativen Bestrahlung bei extrahepatischem
CCA (34). Zu dem gleichen Ergebnis kommt eine retrospektive Studie, in der 1 491 Patienten mit extrahepatischem CCA aus dem Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER)-Programm untersucht wurden, da-
752
von 473 mit adjuvanter Radiatio (35). Eine aktuelle
systematische Übersicht und Metaanalyse zur adjuvanten Therapie des CCA mit insgesamt 6 712 Patienten
(n = 4 915 Resektion, n = 1 797 Resektion und adjuvante Therapie) ergab ebenfalls keinen signifikanten Vorteil für die adjuvante Therapie (36). Bezogen auf die
Therapieverfahren zeigte die Analyse einen Vorteil für
die Chemotherapie im Vergleich zur Radiochemotherapie oder Radiotherapie mit jeweils nichtsignifikanten
Unterschieden im medianen Gesamtüberleben. Eine
weitere Subanalyse ergab einen Überlebensvorteil für
eine adjuvante Therapie bei Patienten mit Nachweis einer lymphogenen Metastasierung und nach R1-Resektion, so dass für Patienten mit hohem Risiko für eine
progrediente Tumorerkrankung (N1, R1 oder beides)
eine adjuvante Therapie vorteilhaft sein könnte und in
einer prospektiven und randomisierten Studie untersucht werden sollte. In Deutschland wird dazu an 20
universitären Zentren die zweiarmige, kontrollierte und
randomisierte ACTICCA-1-Studie (Adjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Cisplatin Compared to
Observation after Curative Intent Resection of Cholangiocarcinoma, EudraCT Nr. 2012–005078–70) als Phase3-Studie mit 140 Patienten je Arm durchgeführt, die
eine alleinige Verlaufsbeobachtung mit einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin/Cisplatin nach makroskopisch kompletter Resektion vergleicht (Kontakt zur
Studienzentrale unter acticca@uke.de).
Für primär nichtresektable Patienten wird in Einzelfällen ein Downstaging durch eine präoperative
systemische Therapie in Fallberichten beschrieben,
wobei für dieses Vorgehen ebenfalls keine belastbaren Studien verfügbar sind.
Palliative Therapiekonzepte
Lange Zeit war die Monotherapie mit Gemcitabin
Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen
CCA, ohne dass je die Wirksamkeit in einer randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen worden wäre.
Die durchschnittliche Überlebenszeit der mit Gemcitabin behandelten Patienten betrug in mehreren kleineren Phase-2-Studien circa 6 Monate (37). Seit dem
Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2009 gilt die Kombination von Cisplatin und Gemcitabin als die Standardtherapie für
Patienten in gutem Allgemeinzustand. In dieser Studie konnte das mediane Überleben durch eine Intensivierung der Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin
im Vergleich mit Gemcitabin als Monotherapie bei
vergleichbaren Toxizitäten signifikant von 8,1 auf
11,7 Monate verlängert werden (38). Eine Metaanalyse dieser Studie zusammen mit einer japanischen
Phase-2-Studie bestätigte die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit CCA
(39). Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter der
Mono bzw. Kombinationstherapie auftraten, waren
neben hämatologischen Nebenwirkungen insbesondere Müdigkeit und Infektionen.
Wie auch bei anderen Tumorentitäten werden für
die Therapie des CCA derzeit eine Reihe von neueDeutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
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ren, sogenannten zielgerichteten Substanzen wie monoklonale Antikörper oder sogenannte „small molecules“ in verschiedenen Studien untersucht. Bisher
ist noch keine Substanz aus dieser Gruppe für die
Therapie des CCA zugelassen.
Für den Einsatz einer Zweitlinientherapie gibt es
aktuell keine eindeutige Evidenzlage und randomisierte Studien liegen nicht vor. Mehrere retrospektive Analysen zeigen ein besseres Überleben im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie mit einem
medianen Überleben von 7,5 Monaten ab Beginn der
Zweitlinientherapie (40). Praktikabel erscheint in
dem Fall ein Wechsel auf zuvor nicht verwendete
und gut verträgliche Substanzen, zum Beispiel nach
Standard-Erstlinientherapie mit Gemcitabin und Cisplatin ein Wechsel auf eine 5-FU-basierte Therapie.
3. Witzigmann H, Wiedmann M, Wittekind C, Mossner J, Hauss J:
Therapeutical concepts and results for Klatskin tumors. Dtsch
Arztebl Int 2008; 105: 156–61.
4. Blechacz B, Gores GJ: Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hepatology 2008; 48:
308–21.
5. Razumilava N, Gores GJ: Classification, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;
11: 13–21 e1; quiz e3–4.
6. Lutz H, Trautwein C, Tischendorf JW: Primary sclerosing cholangitis: diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl int 2013; 110:
867–74.
7. Shaib YH, El-Serag HB, Davila JA, Morgan R, McGlynn KA: Risk
factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States:
a case-control study. Gastroenterology 2005; 128: 620–6.
8. Ye XH, Huai JP, Ding J, Chen YP, Sun XC: Smoking, alcohol consumption, and the risk of extrahepatic cholangiocarcinoma: A
meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19: 8780–8.
9. Blechacz BR, Gores GJ: Cholangiocarcinoma. Clin Liver Dis
2008; 12: 131–50, ix.
KLINISCHE KERNAUSSAGEN
● Das Cholangiokarzinom (CCA) ist bei steigender Inzidenz nach dem hepatozellulärem Karzinom der zweithäufigste primäre Lebertumor in Deutschland.
● Die vollständige chirurgische Resektion ist die einzige
potenziell kurative Therapieoption für das CCA, wobei
trotz radikaler Resektion häufig Rezidive auftreten. Zur
Abklärung chirurgischer Therapioptionen sollten die Patienten in spezialisierten Kliniken vorgestellt werden.
● Der Nutzen einer die Operation begleitenden Chemotherapie ist bislang nicht belegt und wird derzeit in
Deutschland in Rahmen der ACTICCA-1-Studie untersucht.
● Die endoskopische Gallenwegsdrainage mittels ERC ist
fester Bestandteil der Therapie.
● Evidenzbasierter Standard in der palliativen Situation ist
die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin.
Interessenkonflikt
Prof. Vogel bekam Vortragshonorare von Dr. Falk Pharma und Bayer
HealthCare.
PD Dr. Wege bekam Honorare für Vorträgeund Beratertätigkeit von der
Firma Bayer HealthCare.
Prof. Caca erhielt Vortragshonorare von den Firmen Dr. Falk Pharma und
Gore. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen
Gore und Biolitec.
Prof. Nashan und Prof. Neumann erklären, dass kein Interessenkonflikt
besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 4. 2014, revidierte Fassung angenommen: 5. 8. 2014
LITERATUR
1. Rizvi S, Gores GJ: Pathogenesis, diagnosis, and management of
cholangiocarcinoma. Gastroenterology 2013; 145: 1215–29.
2. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al.: Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a
single institution. Ann Surg 2007; 245: 755–62.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
10. Park HS, Lee JM, Choi JY, et al.: Preoperative evaluation of bile
duct cancer: MRI combined with MR cholangiopancreatography
versus MDCT with direct cholangiography. Am J Roentgenol
2008; 190: 396–405.
11. Ruys AT, van Beem BE, Engelbrecht MR, Bipat S, Stoker J, van
Gulik TM: Radiological staging in patients with hilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Br J Radiol
2012; 85: 1255–62.
12. Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, Lindor KD:
Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for
detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.
Hepatology 2008; 48: 1106–17.
13. Patel AH, Harnois DM, Klee GG, LaRusso NF, Gores GJ: The utility of CA 19–9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol
2000; 95: 204–7.
14. Metzger J, Negm AA, Plentz RR, et al.: Urine proteomic analysis
differentiates cholangiocarcinoma from primary sclerosing cholangitis and other benign biliary disorders. Gut 2013; 62:
122–30.
15. Hochwald SN, Burke EC, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH: Association of preoperative biliary stenting with increased postoperative infectious complications in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg 1999; 134: 261–6.
16. Iacono C, Ruzzenente A, Campagnaro T, Bortolasi L, Valdegamberi A, Guglielmi A: Role of preoperative biliary drainage in jaundiced patients who are candidates for pancreatoduodenectomy
or hepatic resection: highlights and drawbacks. Ann Surg 2013;
257: 191–204.
17. de Palma GD, Galloro G, Siciliano S, Iovino P, Catanzano C:
Unilateral versus bilateral endoscopic hepatic duct drainage in
patients with malignant hilar biliary obstruction: results of a
prospective, randomized, and controlled study. Gastrointest
Endosc 2001; 53: 547–53.
18. Soderlund C, Linder S: Covered metal versus plastic stents for
malignant common bile duct stenosis: a prospective, randomized,
controlled trial. Gastrointest Endosc 2006; 63: 986–95.
19. Mukai T, Yasuda I, Nakashima M, et al.: Metallic stents are
more efficacious than plastic stents in unresectable malignant
hilar biliary strictures: a randomized controlled trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci2013; 20: 214–22.
20. Leggett CL, Gorospe EC, Murad MH, Montori VM, Baron TH,
Wang KK: Photodynamic therapy for unresectable cholangiocarcinoma: a comparative effectiveness systematic review and
meta-analyses. Photodiagnosis Photodyn Ther 2012; 9:
189–95.
21. Ortner ME, Caca K, Berr F, et al.: Successful photodynamic
therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized
prospective study. Gastroenterology 2003; 125: 1355–63.
753
MEDIZIN
22. Park DH, Lee SS, Park SE, et al.: Randomised phase II trial of
photodynamic therapy plus oral fluoropyrimidine, S-1, versus
photodynamic therapy alone for unresectable hilar cholangiocarcinoma. Eur J Cancer 2014, 50: 1259–68.
23. Tal AO, Vermehren J, Friedrich-Rust M, et al.: Intraductal
endoscopic radiofrequency ablation for the treatment of hilar
non-resectable malignant bile duct obstruction. World J
Gastrointest Endosc2014; 6: 13–9.
24. Ramacciato G, Nigri G, Bellagamba R, et al.: Univariate and multivariate analysis of prognostic factors in the surgical treatment
of hilar cholangiocarcinoma. American Surg 2010; 76: 1260–8.
25. Nuzzo G, Giuliante F, Ardito F, et al.: Intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic factors after liver resection. Updates Surg
2010; 62: 11–9.
26. Seehofer D, Kamphues C, Neuhaus P: Resektion von KlatskinTumoren. Chirurg 2012; 83: 221–8.
27. Hemming AW, Magliocca JF, Fujita S, et al.: Combined resection
of the liver and pancreas for malignancy. Journal of the American
College of Surgeons 2010; 210: 808–14.
28. Shimizu H, Kimura F, Yoshidome H, et al.: Aggressive surgical
resection for hilar cholangiocarcinoma of the left-side predominance: radicality and safety of left-sided hepatectomy. Ann Surg
2010; 251: 281–6.
29. Nagino M, Nimura Y, Nishio H, et al.: Hepatectomy with
simultaneous resection of the portal vein and hepatic artery for
advanced perihilar cholangiocarcinoma: an audit of 50 consecutive
cases. Ann Surg 2010; 252: 115–23.
30. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, et al.: Right portal
vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left
lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right
hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg 2012;
255: 405–14.
31. Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, et al.: Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for
perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology
2012; 143: 88–98 e3; quiz e14.
32. Takada T, Amano H, Yasuda H, et al.: Is postoperative adjuvant
chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III
multicenter prospective randomized controlled trial in patients
with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95:
1685–95.
33. Tamandl D, Herberger B, Gruenberger B, Puhalla H, Klinger M,
Gruenberger T: Influence of hepatic resection margin on recurrence and survival in intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg
Oncol 2008; 15: 2787–94.
34. Pitt HA, Nakeeb A, Abrams RA, et al.: Perihilar cholangiocarcinoma. Postoperative radiotherapy does not improve survival. Ann
Surg 1995; 221: 788–97; discussion 97–8.
35. Vern-Gross TZ, Shivnani AT, Chen K, et al.: Survival outcomes in
resected extrahepatic cholangiocarcinoma: effect of adjuvant
radiotherapy in a surveillance, epidemiology, and end results
analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 189–98.
754
36. Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ: Adjuvant therapy in
the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and
meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 1934–40.
37. Eckel F, Schmid RM: Chemotherapy in advanced biliary tract
carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer
2007; 96: 896–902.
38. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al.: Cisplatin plus gemcitabine
versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;
362: 1273–81.
39. Valle JW, Furuse J, Jitlal M, et al.: Cisplatin and gemcitabine for
advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised
trials. Ann Oncol 2014; 25: 391–8.
40. Walter T, Horgan AM, McNamara M, et al.: Feasibility and
benefits of second-line chemotherapy in advanced biliary tract
cancer: a large retrospective study. Eur J Cancer 2013; 49:
329–35.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Arndt Vogel
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
vogel.arndt@mh-hannover.de
Zitierweise
Vogel A, Wege H, Caca K, Nashan B, Neumann U: The diagnosis and
treatment of cholangiocarcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 748–54.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0748
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4414 ode über QR-Code
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Berichtigung
In der Diskussion zu dem Beitrag „Basalzellkarzinom – Therapieoptionen für den häufigsten
Hautkrebs“ von Carola Berking et al., die im
Deutschen Ärzteblatt vom 10.10.2014 (Heft 41)
publiziert wurde, ist in dem Kommentar „Mikroskopisch kontrollierte Chirurgie“ von Lutz Tischendorf
(Halle/Saale) leider ein Druckfehler aufgetreten.
Anstelle von „Imoliquid“ muss es richtig lauten:
„Imiquimod“.
MWR
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Diagnostik und Therapie
von Cholangiokarzinomen
Arndt Vogel, Henning Wege, Karel Caca, Björn Nashan, Ulf Neumann
eLITERATUR
e1. Zaydfudim VM, Clark CJ, Kendrick ML, et al.: Correlation of
staging systems to survival in patients with resected hilar cholangiocarcinoma. Am J Surg 2013; 206: 159–65.
e2. Deoliveira ML, Schulick RD, Nimura Y, et al.: New staging system
and a registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology 2011;
53: 1363–71.
e3. Speer AG, Cotton PB, Russell RC, et al.: Randomised trial of endoscopic versus percutaneous stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 1987; 2: 57–62.
e4. Andersen JR, Sorensen SM, Kruse A, Rokkjaer M, Matzen P: Randomised trial of endoscopic endoprosthesis versus operative bypass in malignant obstructive jaundice. Gut 1989; 30: 1132–5.
e5. Pereira S, Hughes SK, Roughton M, et al.: Photostent-02; Porfimer sodium photodynamic therapy plus stenting versus stenting
alone in patients (Pts) with advanced or metastatic cholangiocarcinomas and other biliary tract tumours (Btc): A multicentre,
randomised phase III trial. Ann Oncol 2010; 21: 250.
e6. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K, et al.: Aggressive surgical
approaches to hilar cholangiocarcinoma: hepatic or local resection? Surgery 1998; 123: 131–6.
e7. Lillemoe KD, Cameron JL: Surgery for hilar cholangiocarcinoma:
the Johns Hopkins approach. J Hepatobiliary Pancreat Surg
2000; 7: 115–21.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 44 | 31. Oktober 2014
e8. Tabata M, Kawarada Y, Yokoi H, Higashiguchi T, Isaji S: Surgical
treatment for hilar cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2000; 7: 148–54.
e9. Gazzaniga GM, Filauro M, Bagarolo C, Mori L: Surgery for hilar
cholangiocarcinoma: an Italian experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000; 7: 122–7
e10. Lee SG, Lee YJ, Park KM, Hwang S, Min PC: One hundred and
eleven liver resections for hilar bile duct cancer. J Hepatobiliary
Pancreat Surg 2000; 7: 135–41.
e11. Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, et al.: Aggressive preoperative
management and extended surgery for hilar cholangiocarcinoma:
Nagoya experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000; 7:
155–62.
e12. Lee SG, Song GW, Hwang S, et al.: Surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma in the new era: the Asan experience.
J Hepatobiliary Pancreat Sci 2010; 17: 476–89.
e13. de Jong MC, Marques H, Clary BM, et al.: The impact of portal
vein resection on outcomes for hilar cholangiocarcinoma. Cancer
2012; 118: 4737–47.
e14. Song SC, Choi DW, Kow AW, et al.: Surgical outcomes of 230
resected hilar cholangiocarcinoma in a single centre. ANZ J
Surg2013; 83: 268–74.
8
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