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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bei pädiatrischen

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MEDIZIN
ORIGINALARBEIT
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
bei pädiatrischen Patienten
Charakterisierung von neuerkrankten Patienten aus dem Register CEDATA-GPGE
Stephan Buderus*, Dietmar Scholz*, Rolf Behrens, Martin Classen,
Jan De Laffolie, Klaus-Michael Keller, Klaus-Peter Zimmer, Sibylle Koletzko
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) treten in jedem Alter
auf, der Erkrankungsgipfel liegt aber im Jugend- und jungen Erwachsenenalter. Eine
Erfassung pädiatrischer Patienten bietet die Möglichkeit, Diagnose und Therapie zu
dokumentieren und so zu optimieren.
Methoden: Zwischen 2004–2014 wurden 3 991 CED-Patienten unter 18 Jahren im Register CEDATA-GPGE erfasst. Patienten mit Registrierung bei Diagnose und dokumentiertem Verlauf > 3 Monate (N = 1 257) wurden bezüglich der Dauer und Art der Symptomatik bis zur Diagnose, der Vollständigkeit der Diagnostik, des Erkrankungsphänotyps
sowie der initialen Therapie getrennt nach Alter unter und über 10 Jahre ausgewertet.
Ergebnisse: Von 958 vollständig dokumentierten Patienten hatten 616 (64,3 %) einen
M. Crohn (MC), 278 (29 %) eine Colitis ulcerosa (CU), 64 (6,7 %) eine unklassifizierte
chronisch-entzündliche Darmerkrankung und 23,2 % waren jünger als 10 Jahre. Die
diagnostische Latenz war bei Morbus Crohn länger als bei Colitis ulcerosa (0,5 versus
0,3 Jahre), unabhängig vom Alter. Einen ileokolonischen Befall hatten 62,5 %, eine Beteiligung im oberen Gastrointestinaltrakt > 50 % der Crohn-Patienten. Eine subtotale
oder Pankolitis betraf 71 % der Patienten mit CU. Die den Leitlinien entsprechende Diagnostik verbesserte sich kontinuierlich. So wurden 2004/2005 etwa 69 % endoskopisch mit Ileokoloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie untersucht, 2013/2014
fast 100 %, auch der Anteil der empfohlen Dünndarmdiagnostik stieg von 41,2 % auf
60,9 %. Bei der initialen Therapie dominierten 5-Aminosalizylate (86,8 % MC, 100 %
CU) und Glukokortikoide (60,6 % MC, 65,6 % CU). Eine enterale Ernährungstherapie erhielten 32 % der Morbus-Crohn-Patienten.
Schlussfolgerung: Die Mehrzahl der pädiatrischen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beider Altersgruppen hat bei Diagnose einen ausgedehnten
Darmbefall. Verbesserungsbedarf besteht bei der diagnostischen Latenz sowie der
Einhaltung diagnostischer und therapeutischer Leitlinien.
►Zitierweise
Buderus S, Scholz D, Behrens R, et al.: Inflammatory bowel disease in pediatric
patients—characteristics of newly diagnosed patients from the CEDATA-GPGE
registry. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 121–7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0121
* Die Autoren teilen sich die Erstautorenschaft.
Abteilung Pädiatrie, St. Marien-Hospital, GFO-Kliniken Bonn: Dr. med. Buderus
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Justus-Liebig-Universität, Abt. Allgemeine Pädiatrie
und Neonatologie sowie: Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik des Kindesund Jugendalters, Universitätsklinikum Leipzig: Dr. med. Scholz
AG CEDATA der GPGE; Erlangen: Prof. Dr. med. Behrens
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum links der Weser, Bremen: Dr. med. Classen
Fachbereich Pädiatrie, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Prof. Dr. med. Keller
Abteilung Allgemeine Pädiatrie & Neonatologie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, UKGM,
Standort Gießen/Justus-Liebig-Universität: Prof. Dr. med. Zimmer, Dr. med. Laffolie
Abteilung für Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum
der Ludwig Maximilians Universität München: Prof. Dr. med. Koletzko
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
hronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED),
mit ihren zwei Hauptformen Morbus Crohn
(MC) und Colitis ulcerosa (CU), werden bei 20 %
der Fälle in den ersten zwei Lebensdekaden diagnostiziert (1, 2). Eine CED gefährdet durch ihren
chronisch-rezidivierenden Verlauf die körperliche, psychosoziale und berufliche Entwicklung der Heranwachsenden. In den vergangenen Jahrzehnten kam es
zu einer allgemeinen Zunahme der Inzidenz und Prävalenz für CED in Industrie- und auch in Schwellenländern (3). Innerhalb der Pädiatrie wurde eine Verschiebung hin zu einem jüngeren Beginn der CEDErkrankungen beobachtet (4). Aktuelle Studien gehen
von Inzidenzraten von circa 5–11/100 000 Kinder und
Jugendliche < 18 Jahre aus (2, 5). Bezogen auf 13,4
Millionen in Deutschland lebende Kinder und Jugendliche (Statistisches Bundesamt, 2011) errechnet sich
eine Neuerkrankungsrate von 800–1 470 pädiatrischen
Patienten pro Jahr.
Jeder Arzt, der Kinder und Jugendliche betreut, sollte die frühen Zeichen einer CED kennen. Aus der Gesundheitsstudie KiGGS des Robert-Koch-Instituts geht
hervor, dass die Jugendvorsorgeuntersuchung J1 nur zu
38 % durch einen Kinder- und Jugendarzt, die übrigen
durch einen Allgemeinarzt oder eine andere Fachdisziplin durchgeführt werden (6). Eine wichtige Aufgabe
von Pädiatern, Allgemeinärzten und Internisten ist es,
betroffene Patienten jeden Alters möglichst früh zu
identifizieren und sie zur weiteren Diagnostik in eine
Kinderklinik mit einer Kindergastroenterologie oder zu
einem pädiatrischen Gastroenterologen zu überweisen.
Die häufigsten Initialsymptome einer CED sind unspezifisch: chronische Bauschmerzen, Durchfall, Gewichtsstillstand (1, 7, 8). Gerade Bauchschmerzen sind
typische Beschwerden im Kindes- und Jugendalter (9).
Die Analyse der KIGGS-Studie zum Thema Schmerzen
ergab, dass 69,3 % der 3- bis 10-jährigen Kinder und
59,6 % der Jugendlichen von 11–17 Jahren mindestens
einmal im vorangegangenen Quartal an Bauchschmerzen litten, und 14,5 % beziehungsweise 18,0 % in beiden Altersklassen wöchentliche Bauchschmerzen hatten (10). Die hohe Prävalenz kann dazu führen, dass abdominale Beschwerden als „funktionell“ eingestuft und
nicht gezielt nach weiteren auf eine CED hinweisende
Alarmzeichen gefragt wird. Anlass für weiterführende
C
121
MEDIZIN
GRAFIK 1
GRAFIK 2
100 %
3 991 insgesamt gemeldete CED-Patienten
90 %
80 %
1 257
prospektiv gemeldete Patienten
mit CED-Erstdiagnose
807 MC (64,2 %)
358 CU (28,5 %)
92 CED-U (7,3 %)
257
133
31
359
145
33
MC
CU
CED-U
70 %
60 %
50 %
40 %
251 (20,0 %) keine Koloskopie
48 (3,8 %) keine Dokumentation
Befallsmuster
Ausschluss
30 %
20 %
10 %
0%
958
Patienten (Koloskopiebefund
und Angabe Befallsmuster)
480 MC
– Paris-Klassifikation
Koloskopie + ÖGD und
adäquate Dünndarmbildgebung
616 MC (64,3 %)
278 CU (29,0 %)
64 CED-U (6,7 %)
Beschreibung der Patienten-Kohorte des Register CEDATA-GPGE. MC, Morbus Crohn;
CED chronisch-entzündliche Darmerkrankungen; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte
chronisch entzündliche Darmerkrankung; ÖGD; Ösophagogastroduodenoskopie
Untersuchungen sollten Appetit- und Gewichtsverlust,
Durchfall, Blut im Stuhl, Müdigkeit, Gelenkbeschwerden, Analfissuren oder Marisken, oder eine positive Familienanamnese für CED sein. Erhärten Anamnese und
körperliche Untersuchung inklusive Analinspektion
den Verdacht auf eine CED, sollte Labordiagnostik inklusive fäkaler Inflammationsmarker (Calprotectin
oder Lactoferrin) erfolgen. Normale fäkale Marker
schließen eine aktive CED weitgehend aus (11).
Um für Deutschland und Österreich Daten zur Epidemiologie, zum Befallsmuster, zur Diagnostik, Therapie
und Versorgungsqualität pädiatrischer CED-Patienten
zu gewinnen, hat die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) im Jahr 2004 das
Register CEDATA-GPGE initiiert. Ergebnisse zur diagnostischen Latenz bei 2 436 pädiatrischen Patienten
mit CED wurden 2011 publiziert (12). Bei später Diagnose lag häufig bereits eine Wachstumsretardierung
vor. Eine frühe Diagnose verbessert Versorgung und
Prognose der Patienten. Die 2011 publizierte Arbeit hatte alle Patienten berücksichtigt. Da bei 42 % der Kinder
mehr als 1 Jahr zwischen Aufnahme in das Register und
Diagnose verstrichen war, kann eine Verzerrung der Ergebnisse hinsichtlich der Symptome bei Manifestation
durch „recall bias“ nicht ausgeschlossen werden (12).
122
■ weiblich
■ männlich
Diagnosen und Geschlechtsverteilung von 958 an chronischentzündlichen Darmerkrankungen neuerkrankten Patienten.
MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte
chronisch-entzündliche Darmerkrankung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die initialen
Symptome und den Phänotyp der Erkrankung in Abhängigkeit vom Alter zu beschreiben, sowie die Einhaltung der 2005 publizierten pädiatrischen Leitlinien zur
Diagnostik einer CED der europäischen Gesellschaft
für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologe und Ernährung (ESPGHAN) zu untersuchen (13). Der Grad
der Leitlinieneinhaltung dient als Qualitätsindikator.
Ausgewertet wurden nur Patienten, die bei und kurz
nach Diagnose in das Register aufgenommen wurden.
Der Krankheitsphänotyp (14), das heißt Lokalisation
und Ausdehnung der Entzündung und Charakteristika
wie Fisteln und Stenosen als Marker der Erkrankungsschwere, wurde getrennt nach Alter, und die initiale
Therapie in Hinblick auf die Leitlinien-Empfehlungen
analysiert.
Patienten und Methoden
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit gesicherter
Diagnose Morbus Crohn (MC), Colitis Ulcerosa (CU)
und unklassifizierter CED (CED-U) wurden nach
schriftlicher Einwilligung der Patienten beziehungsweise ihrer Eltern/Sorgeberechtigten an das Register
CEDATA-GPGE gemeldet. Die Meldungen erfolgten
freiwillig aus 84 Kliniken und Ambulanzen beziehungsweise Praxen aus Deutschland und Österreich.
Insgesamt haben 12 Kliniken über 100 Patienten, 26
Kliniken 31–100 Patienten und 46 Kliniken bis zu 30
Patienten an CEDATA-GPGE gemeldet. Von insgesamt
3 991 Patienten wurden 1 257 innerhalb von 90 Tagen
nach Diagnosestellung in das Register aufgenommen
und in der vorliegenden Arbeit berücksichtigt.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
TABELLE 1
Anamnestische Angaben und Initialsymptomatik bei der Diagnosestellung
Symptome und Anamnese
Colitis ulcerosa (n = 278)
M. Crohn (n = 616)
CED-U (n = 64)
< 10 Jahre
(n = 71)
> 10 Jahre
(n = 207)
< 10 Jahre
(n = 132)
> 10 Jahre
(n = 484)
< 10 Jahre
(n = 19)
> 10 Jahre
(n = 45)
Bauchschmerzen
42 (59,2 %)
164 (79,2 %)
102 (77,3 %)
377 (77,9 %)
11 (57,9 %)
33 (73,3 %)
Durchfall
64 (90,1 %)
179 (86,5 %)
87 (65,9 %)
328 (67,8 %)
14 (73,7 %)
35 (77,8 %)
Blut im Stuhl
63 (88,7 %)
175 (84,5 %)
62 (47,0 %)
161 (33,3 %)
18 (94,7 %)
32 (71,1 %)
Gewichtsstillstand/ Gewichtsverlust
25 (35,2 %)
83 (40,0 %)
61 (46,2 %)
311 (64,3 %)
8 (42,1 %)
23 (51,1 %)
5 (7,0 %)
4 (1,9 %)
14 (10,6 %)
57 (11,8 %)
1 (5,2 %)
1 (2,2 %)
Wachstumsstörung
Fieber
7 (9,9 %)
16 (7,7 %)
30 (22,7 %)
78 (16,1 %)
0
3 (6,7 %)
Anämie
22 (31,0 %)
66 (31,9 %)
32 (24,2 %)
134 (27,7 %)
6 (31,6 %)
10 (22,2 %)
Leistungsknick
13 (18,3 %)
74 (35,7 %)
41 (31,1 %)
216 (44,6 %)
4 (21,1 %)
17 (37,8 %)
Appetitlosigkeit
10 (14,1 %)
30 (14,5 %)
34 (25,8 %)
111 (22,9 %)
1 (5,2 %)
6 (13,3 %)
5 (7,0 %)
41 (19,8 %)
17 (12,9 %)
58 (12,0 %)
2 (10,5 %)
7 (15,6 %)
13 (18,3 %)
32 (15,5 %)
29 (22,0 %)
75 (15,5 %)
2 (10,5 %)
7 (15,6 %)
0,3 (0,8)
0,3 (0,4)
0,5 (0,8)
0,5 (0,7)
0,3 (0,4)
0,4 (0,3)
extraintestinale Manifestation (Auge, Haut, Leber, Gelenke)
CED in der Familie
diagnostische Latenz (in Jahren; Median/Interquartilabstand)
CED, chronisch-entzündliche Darmerkrankung; CED-U, unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung
Struktur der Datenbank und Meldebögen
Die Datenbank wurde im Juli 2004 im Auftrag der
GPGE initiiert und durch sie finanziert. Die Meldung
erfolgte von 2004 bis Juli 2010 postalisch mit zentraler
Dateneingabe. Zwischen 7/2010 und 7/2013 wurden
aus logistischen und finanziellen Gründen keine neuen
Patienten mehr in das Register aufgenommen. Seit
8/2013 erfolgt die Meldung online auf einer internetbasierten Plattform.
Datenbank und Meldeverfahren wurden von den jeweils zuständigen Ethik-Kommissionen und Datenschutz-Beauftragten der drei über den Zeitraum zuständigen registerführenden Institutionen geprüft und genehmigt (Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der TU Dresden, Institut für Epidemiologie im
Helmholtz Zentrum, LMU-München und Abteilung
Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, JLU-Gießen).
Die teilnehmenden Kliniken aus Österreich haben ein
zusätzliches lokales Ethikvotum erwirkt.
Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe zweier Bögen,
dem Erstmeldebogen und dem Verlaufsbogen (eAbbildung 1, eAbbildung 2), die im Jahr 2008 etwas modifiziert wurden. Der Erstmeldebogen wird bei Aufnahme
in das Register ausgefüllt und erfasst die initiale Symptomatik einschließlich extraintestinaler Manifestationen, die Zeit zwischen ersten Symptomen bis zur Diagnose und die Familienanamnese bezüglich chronischentzündlicher Darmerkrankungen. Der Verlaufsbogen
wird bei möglichst jeder Vorstellung ausgefüllt, mindestens aber zweimal pro Jahr. Er beinhaltet klinische
und paraklinische Daten, sowie diagnostische und therapeutische Maßnahmen. Zur Aktivitätsbestimmung
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
können der pädiatrische Morbus-Crohn-Aktivitätsindex PCDAI (15) und der Colitis-ulcerosa-Aktivitätsindex PUCAI (16) berechnet werden.
Durchgeführte Diagnostik und initiale Therapie
Die leitlinienkonforme Diagnostik chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen
umfasst neben Anamnese, klinischer Untersuchung und
Labordiagnostik eine Ileokoloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Stufenbiopsien (13, 17).
Bei Morbus Crohn und CED-U ist eine Dünndarm-Bildgebung obligat, bevorzugt als MRT-Enteroklysma, bei
Colitis ulcerosa fakultativ. Diese im Vergleich zu erwachsenen CED-Patienten ausgeweitete Diagnostik wird empfohlen, weil bei etwa 50 % der pädiatrischen Crohn-Patienten makroskopisch sichtbare Crohn-Läsionen bis hin
zu tiefen Ulzerationen in Speiseröhre, Magen oder Duodenum bei Diagnose nachweisbar sind, was therapeutische Konsequenzen hat (18). Die vollständige Diagnostik
ist Voraussetzung für die Bestimmung des Phänotyps
nach der pädiatrischen Paris-Klassifikation (eAbbildung
3) (14). Diese berücksichtigt das Alter bei Diagnose, die
Ausdehnung der Erkrankung sowie Komplikationen wie
Fisteln, Stenosen oder eine Wachstumsretardierung. Um
eine Qualitätsverbesserung im diagnostischen Vorgehen
zu erfassen, wurde der Anteil leitlinienkonform diagnostizierter Patienten im zeitlichen Verlauf berechnet.
Die Auswertung der initial durchgeführten Therapie
erfolgte aus den Verlaufsbögen der ersten drei Monate
nach Diagnosestellung. Es wurden nur Patienten in der
Auswertung herangezogen, bei denen mindestens ein
dreimonatiger Verlauf im Register dokumentiert war.
123
MEDIZIN
TABELLE 2a
Befallsmuster bei Diagnose des Morbus Crohn
L1
(n=64)
alle
L2
(n = 95)
L3
(n = 300)
L4a
(n = 225)
L4b
(n = 32)
13,3 %
19,8 %
62,5 %
46,9 %
6,7 %
< 10 Jahre 11,8 %
18,3 %
66,7 %
47,3 %
4,3 %
> 10 Jahre 13,7 %
20,2 %
61,5 %
46,8 %
7,2 %
Altersgruppe < 10 Jahre (n = 93, 19,4 %); Altersgruppe ≥10 Jahre (n = 387, 80,6 %)
Paris Klassifikation des Morbus Crohn, L1, distales Drittel des Ileum ± Zökalbefall; L2, Crohn Kolitis; L3,
terminales Ileum und Kolon; L4a, Befall des oberen Gastrointestinaltraktes, oberhalb Treitz; L4b Befall des
oberen Gastrointestinaltraktes, distal Treitz und proximales des terminalen Ileum
TABELLE 2b
Befallsmuster bei Diagnose der Colitis ulcerosa
E1
(n = 15)
alle
E2
(n = 52)
E3
(n = 23)
E4
(n = 178)
5,3 %
18,5 %
8,2 %
63,4 %
< 10 Jahre 1,4 %
17,8 %
9,6 %
67,1 %
> 10 Jahre 6,7 %
18,7 %
7,7 %
62,0 %
Altersgruppe < 10 Jahre (n = 73, 26 %) Altersgruppe ≥ 10 Jahre (n = 208, 74 %)
E1, Proktitis; E2, Links-Seiten-Kolitis; E3 ausgedehnte Kolitis, distal der rechten Flexur;
E4, Pancolitis, proximal der rechten Flexur
TABELLE 3
Therapie in den ersten 3 Monaten nach Diagnose
Medikamente
MC
(n = 658)
CU
(n = 288)
CED-U
(n = 67)
(Methyl)Prednisolon
60,6 %
65,6 %
55,1 %
Budesonid (oral)
20,7 %
1,7 %
4,5 %
Mesalazin oder Sulfasalazin
86,8 %
100 %
100 %
Exklusive enterale Ernährung
32,0 %
6.2 %
10,1 %
Infliximab
1,7 %
0,7 %
3%
Methotrexat
0,5 %
0,3 %
0%
Thiopurine
45,4 %
27,4 %
20,9 %
Probiotika
5,5 %
20,8 %
13,4 %
Antibiotika
18,1 %
9,7 %
19,4 %
MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; CED-U, unklassifizierte chronisch-entzündliche Darmerkrankung
Ergebnisse
Die 1 257 bei Diagnosestellung gemeldeten Patienten (Grafik 1) kamen aus 77 Kliniken oder Praxen
(Median pro Melder: 5 Patienten, Spannbreite
1–110). Für die Bestimmung des Phänotyps mussten
299 (23,8 %) Patienten ausgeschlossen werden, weil
die endoskopischen Untersuchungen oder das Befallsmuster nicht dokumentiert waren. Die verblei-
124
bende Population umfasst 958 Patienten, davon 616
mit Morbus Crohn (64,3 %; Alter 0,3–17,9 Jahre;
Median = 13,0), 278 mit Colitis Ulcerosa (29,0 %;
Alter 0,8–17,7; Median = 12,6) und 64 mit CED-U
(6,7 %; Alter 0,4–17,6; Median = 11,9). Mehr Jungen als Mädchen erkranken an Morbus Crohn (Grafik 2). Das Diagnosealter war bei 7,6 % der Kinder
unter 6 Jahren und bei 23,2 % unter 10 Jahren (entsprechend A1a der Paris-Klassifikation) (14) (eGrafik 1).
Die klinischen Symptome und extraintestinalen
Manifestationen vor oder bei CED-Diagnose, das
Vorhandensein einer positiven Familienanamnese für
chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und diagnostische Latenz sind in Tabelle 1 getrennt nach
Diagnose für die Altersgruppen jünger oder älter als
10 Jahre zusammengefasst. Größere Unterschiede
bestehen bei dem Merkmal „Blut im Stuhl“, das
deutlich häufiger bei Colitis ulcerosa und CED-U
berichtet wird. Kinder unter 10 Jahren hatten häufiger eine positive Familienanamnese für chronischentzündliche Darmerkrankungen.
Erkrankungsphänotyp nach der
Paris-Klassifikation
Für die Phänotypisierung des Morbus Crohn wurden
nur Patienten mit dokumentierter Ileokoloskopie,
Ösophagogastroduodenoskopie und bildgebender
Darstellung des Dünndarms ausgewertet (n = 480)
(14). Bei fast zwei Drittel der Patienten mit Morbus
Crohn waren Ileum und Kolon betroffen (L3), während einen begrenzten Ileozökal-Befall nur 13,3 %
aufwiesen (Tabelle 2, eAbbildung 2). Etwa die Hälfte
hatten aufgrund des Morbus Crohn Läsionen im oberen Gastrointestinaltrakt, 7,2 % auch im Verlauf des
Dünndarms (L4a + b). Eine penetrierende Erkrankung mit Fistelbildung (B3) oder ein stenosierendes
Krankheitsverhalten (B2) fanden sich bei 2,1 %, beziehungsweise 2,8 % der Patienten, die übrigen
95,1 % hatten einen rein luminalen Befall. Perianale
Veränderungen mit tiefen Fissuren, Fisteln oder Abszess waren bei 11,5 % dokumentiert (Merkmal p).
Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa fand sich bei
Diagnose in 75 % der Fälle eine ausgedehnte Kolitis
(E3 oder E4).
Einhaltung der Leitlinien zur Diagnostik
einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung
Eine Ileokoloskopie wurde bei 703 Patienten, eine
Koloskopie ohne Intubation des terminalen Ileums
bei 239 und eine Rektosigmoidoskopie bei 16 Kindern dokumentiert. Eine Ösophagogastroduodenoskopie erhielten 753 Patienten. Die Dünndarmdiagnostik erfolgte in 335 Fällen mittels Magnetresonanztomographie, in 115 Fällen durch Röntgenuntersuchung und in 6 Fällen durch eine Computertomographie kombiniert mit einer Sonographie. Die vergleichende Auswertung nach Registerjahr zeigt, dass der
Anteil der Patienten mit den empfohlenen Untersuchungen von 2004/2005 zum Jahr 2014 kontinuierDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
GRAFIK 3
100 %
40 %
72 %
76,4 %
85,3 %
69,3 %
99,9 %
73,4 %
73,4 %
68,6 %
69,7 %
50 %
67,3 %
60 %
76,9 %
70 %
100,0 %
87,7 %
80 %
89,9 %
90 %
Anstieg der Ileokoloskopie- und der
Ösophagogastroduodenoskopie-Rate bei Neudiagnose
im zeitlichen Verlauf
des Registers von
2004–2014 (mit
Konfidenzintervall)
30 %
20 %
10 %
0%
2004/2005
n = 165
2005/2006
n = 169
2006/2007
n = 169
2007/2008
n = 150
2008/2009
n = 144
2009/2010
n = 138
2013/2014
n = 23
■ Patienten mit Ileokoloskopie (■ 95-%-Konfidenzintervall)
■ Patienten mit Ösophagogastroduodenoskopie (■ 95-%-Konfidenzintervall)
lich anstieg (Grafik 3). Dieser Anstieg betrifft alle
drei Formen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Bei der Dünndarmdiagnostik ist seit
dem Jahr 2004 eine Zunahme an Magnetresonanztomographie-Untersuchungen von 19,4 % (95-%-Konfidenzintervall: 13,7 %; 26,3 %) auf 56,5 % (34,5 %;
76,8 %) zu verzeichnen, während Röntgenuntersuchungen stark abnahmen. Insgesamt steigt der Anteil
von Patienten mit leitlinienkonformer Dünndarmbildgebung im Beobachtungszeitraum von 41,2 %
(33,6 %; 49,1 %) auf 60,9 % (38,5 %; 80,3 %) (eGrafik 2) an.
Medikamentöse Initialtherapie
Für die medikamentöse Initialtherapie wurden die
Dokumentationsbögen der ersten drei Monate ausgewertet (Tabelle 3). Für die Auswertung lagen von
524 Kindern ein Bogen, von 342 zwei, von 196 drei,
von 77 vier, und von 46 fünf bis neun Bögen vor.
Die Tabelle 3 zeigt die Therapieformen für 1 013
Patienten mit Dokumentation in den ersten drei Monaten getrennt nach Diagnosen. Eine enterale Ernährungstherapie zur Remissionsinduktion, das heißt die
ausschließliche Ernährung mit einer Trink- oder
Sondennahrung, erhielten 32,2 % der Crohn-Patienten (19). Diese Therapieform wurde erst seit dem
Jahr 2008 systematisch erfasst, ihr Anteil ist auf die
seit diesem Zeitpunkt neu erkrankten Patienten bezogen.
Eine remissionerhaltende Therapie mit Thiopurinen (Azathioprin oder Mercaptopurin) wurde bei
21 % der CED-U-, 27 % der CU- und 45 % der MCPatienten begonnen. Nur wenige Patienten erhielten
innerhalb der ersten drei Monate Infliximab.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
Diskussion
Die Analyse der prospektiv im Register CEDATA-GPGE
erfassten pädiatrischen CED-Patienten zeigt die Besonderheiten der Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter auf. Fast jeder vierte Patient war bei Diagnose
jünger als 10 Jahre. Ein Morbus Crohn trat etwa doppelt
so häufig auf wie eine Colitis ulcerosa. Das Überwiegen
von Morbus Crohn bei pädiatrischen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist in Übereinstimmung mit Daten aus dem europäischen pädiatrischen
Register EUROKIDS (18). Im Erwachsenenalter ist das
Verhältnis beider Erkrankungen eher ausgeglichen (20,
21). Die analysierten Registerdaten zeigen, dass Kinder
und Jugendliche bereits bei Erstmanifestation einen ausgedehnten Befall aufweisen. Bei 62,5 % der Crohn-Fälle
waren Dünn- und Dickdarm und in 59 % Ösophagus,
Magen oder der obere Dünndarm betroffen. Der im Erwachsenenalter typische isolierte Ileozökalbefall (21) war
mit 13,3 % im Kindes- und Jugendalter seltener. Bei Diagnose einer Colitis ulcerosa ist bei 75 % der Kinder und
Jugendlichen in der Studie der Autoren und der EUROKIDS-Kohorte (18), aber nur bei 27–47,6 % der Erwachsenen (20–22) eine ausgedehnte Kolitis dokumentiert. Eine „Linksseitenkolitis“ oder Proktitis wurde bei 6,7 % der
über 10-jährigen und nur bei 1,4 % der jüngeren Patienten
diagnostiziert, während diese begrenzte Entzündung bei
etwa einem Drittel der Erwachsenen mit Colitis ulcerosa
vorliegt.
Überraschend waren die geringen Unterschiede bei der
Häufigkeit der Symptome, die zur Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung führten, sowohl
zwischen den Diagnose- als auch den Altersgruppen.
Große Unterschiede gab es beim Auftreten von Blut im
Stuhl, das von etwa 9 von 10 Kindern unter 10 Jahren bei
125
MEDIZIN
der Diagnose Colitis ulcerosa oder CED-U, aber nur von
etwa jedem 2. altersentsprechenden Patienten mit MC berichtet wurde. Dieses Alarmsymptom trägt dazu bei, dass
die diagnostische Latenz bei Colitis ulcerosa kürzer ist als
bei Morbus Crohn. Eine Kolitis oder Crohn-like-Erkrankung mit Beginn im Säuglings- oder jungen Kindesalter
kann Manifestation einer primären Immundefekterkrankung mit gastrointestinaler Beteiligung sein (23). Aus den
Registerdaten kann nicht bestimmt werden, wie häufig eine solche Grundkrankheit diagnostiziert wurde.
Erfreulich ist die verbesserte Diagnostik entsprechend
den Leitlinien seit Bestehen des Registers. Den Meldern
wird eine Matrix vorgegeben, die „zu erfüllen“ ist. Sie
erhalten Rückmeldung bezüglich der Vollständigkeit ihrer Angaben, auch im Vergleich zu anderen Meldern. So
wurde die für die Primärdiagnostik als unzureichend eingestufte Sigmoidoskopie nach 2007 nicht mehr dokumentiert. Auch in anderen pädiatrischen Registern konnte eine Verbesserung der Diagnostik gezeigt werden (24,
25). Die Relevanz der vollständigen endoskopischen
Aufarbeitung ist inzwischen gut belegt: Die Intubation
des terminalen Ileums erhöht die diagnostische Ausbeute
um 13 %, und die Ösophagogastroduodenoskopie sichert bei 7,5 % der Patienten mit Morbus Crohn die Diagnose (25).
Die Daten zur medikamentösen Initialtherapie belegen den Schweregrad der Erkrankung. So wurde die
Mehrzahl der Patienten mit Morbus Crohn und Colitis
ulcerosa mit systemischen Kortikosteroiden (Prednisolon) behandelt. Während Kortikosteroide bei mittelschwerer oder schwerer Colitis ulcerosa (eKasten 1)
(26) unverzichtbar sind, präferieren die 2014 publizierten pädiatrischen Leitlinien zur Therapie des Morbus Crohn deutlich die exklusive Ernährungstherapie
(EET) zur Remissionsinduktion (eKasten 2) (27). Das
Nutzen-Risikoprofil ist gegenüber Steroiden sehr viel
günstiger (28). Bei der EET decken die Patienten ihre
Energiezufuhr über einen Zeitraum von 6–8 Wochen
ausschließlich durch eine Formelnahrung. Diese wird
zumeist getrunken, kann aber gegebenenfalls sondiert
werden. Der Verzicht auf „normales Essen“ ist das größte Problem hinsichtlich der Akzeptanz. Die Patienten
müssen dazu motiviert und während der EET engmaschig begleitet werden. Im CEDATA-GPGE-Register
wurde die EET erst ab dem Jahr 2008 systematisch erfasst und seitdem bei fast einem Drittel der Patienten mit
Morbus Crohn angewandt. Mesalazin oder Sulfasalazin
werden häufig beim Morbus Crohn verordnet. Ihr Einsatz wird in der neuen Leitlinie kontrovers diskutiert und
nur noch bei leichtem Erkrankungsgrad empfohlen (27).
Die Auswertung der Daten zeigt die Stärken, aber auch
die Limitationen des Registers. CEDATA-GPGE ist im
internationalen Vergleich eines der größten pädiatrischen
Register für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.
Die Patienten werden aus 84 Kinderkliniken gemeldet,
aber nicht alle Kinderkliniken beteiligen sich. Kinder und
Jugendliche, die von internistischen Gastroenterologen
diagnostiziert und weiterbetreut werden, sind nicht im
Register repräsentiert. Dadurch erklärt sich der scheinbare Abfall der Häufigkeit nach dem 14. Lebensjahr. Damit
126
besteht ein Selektionsbias zugunsten jüngerer Patienten.
Weitere Schwächen des Registers sind unvollständig ausgefüllte Bögen, was zum Ausschluss von 251 Patienten
bei der Phänotypisierung führte. Die neue Online-basierte
Form mit Pflichtfeldern reduziert das Risiko einer unvollständigen Dokumentation. Auch die dreijährige Lücke in
der Meldung von neu diagnostizierten Patienten stellt eine Schwachstelle dar. Weitere Limitationen sind die variable Frequenz der ausgefüllten Dokumentationsbögen.
Diese methodischen Probleme beruhen zum Teil auf der
Freiwilligkeit der Meldungen und der Unterfinanzierung
bei Registerpflege und Auswertung.
Zusammenfassend zeigen die Daten der Autoren, dass
Kinder und Jugendliche aller Altersklassen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Deutschland
und Österreich noch zu spät diagnostiziert werden. Bei
Erstmanifestation weist die überwiegende Mehrzahl bereits einen ausgedehnten Befall auf. Die Registerdaten
zeigen trotz einiger Limitationen deutliche Abweichungen zu den empfohlenen Leitlinien bei Diagnostik und
Initialtherapie. Die verbesserte Umsetzung der diagnostischen Leitlinien im Zeitverlauf belegt eindrücklich das Potenzial des Registers zur Qualität der Versorgung beizutragen.
KERNAUSSAGEN
● Die Zeit vom Symptombeginn bis zur Diagnose der
chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
ist bei Kindern und Jugendlichen mit im Mittel 4 bis 6
Monaten zu lang.
● Bei Diagnose hat die Mehrzahl der pädiatrischen Patienten mit CED bereits einen ausgedehnten Befall.
● Blut im Stuhl ist ein wesentliches Leitsymptom der
Colitis ulcerosa. Ansonsten sind die klinischen
Symptome bei M. Crohn und Colitis ulcerosa sehr
ähnlich und altersunabhängig.
● Die Vollständigkeit der Diagnostik ist wesentliche
Voraussetzung zur Erfassung von Lokalisation und
Schwere der Erkrankung und hat sich deutlich verbessert.
● Die initiale Therapie muss sich noch mehr an den
gültigen Leitlinien orientieren.
Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei den weiteren Mitgliedern der Arbeitsgruppe
CEDATA-GPGE für die intensive Kooperation bei der Arbeit am und mit dem
Register: Renate Abt (Nürnberg), Antje Ballauff (Krefeld), Almuthe Hauer (Graz,
Österreich), Martin Laass (Dresden), Thomas Lang (Regensburg), Burkhard Rodeck (Osnabrück).
Die Autoren bedanken sich außerdem herzlich bei C. Wendt (Gießen), T. Weidenhausen (Gießen) und A. Brückner (München) für die intensive und engagierte Mitarbeit bei der Datenbankauswertung, ohne die die Publikation nicht
möglich gewesen wäre.
Die Autoren bedanken sich bei allen Teilnehmern am Register CEDATA-GPGE,
die mit ihrer Meldung diese Arbeit ermöglicht haben.
Das Register CEDATA-GPGE wurde finanziell unterstützt von der Stiftung „Ein
Herz für Kinder“ sowie von der „Falk Foundation“.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
Interessenkonflikt
Dr. Buderus erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er von AbbVie, MSD und Nestlé honoriert. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt er von der Falk-Foundation.
Dr. Scholz erhielt für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen Honorare von MSD, Sharp & Dohme GmbH.
Prof. Keller wurde für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen honoriert von Abbott, MSD, SHS und der Falk-Foundation.
Prof. Koletzko erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD, AbbVie, Nestlé
Nutrition, Merck, Vifor und Jannssen. Für Vorträge wurde sie honoriert von
MSD, Nestlé, Danone, Merck und AbbVie. Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten und Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt sie von MSD und
Nestlé. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt sie Gelder
auf ein Drittmittelkonto von MSD und Janssen. Für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben erhielt sie Gelder von Nestlé.
Dr. Classen erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er von Abbvie, MSD und der Falk-Foundation honoriert. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse und Reisekosten erhielt er von MSD und AbbVie.
Prof. Behrens, Prof. Zimmer und Dr. Laffolie erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 11. 2013, revidierte Fassung angenommen: 25. 11. 2014
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Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Stephan Buderus
GFO Kliniken Bonn, Betriebsstätte St. Marien
Robert-Koch-Straße 1, 53115 Bonn Venusberg
paediatrie@marien-hospital-bonn.de
Zitierweise
Buderus S, Scholz D, Behrens R, et al.: Inflammatory bowel disease in
pediatric patients—characteristics of newly diagnosed patients from the
CEDATA-GPGE registry. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 121–7.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0121
@
eGrafiken, eAbbildungen und eKästen:
www.aerzteblatt.de/15m0121 oder über QR-Code
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
127
MEDIZIN
eAbbildung 1: Erstmeldebogen CEDATA-GPGE
8
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
eAbbildung 2: Dokumentationsbogen CEDTA-GPGE
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
9
MEDIZIN
eKASTEN 1
Paris-Klassifikation
der Colitis ulcerosa
Kernaussagen zur Therapie
der Colitis ulcerosa
(ECCO-ESPGHAN-Leitlinie 2012 [26])
Remissionsinduktion
● Mesalazin bei leichter bis mittlerer Aktivität, Kombina-
E3 = ausgedehnte
Kolitis, distal der
rechten Flexur
tion aus oraler + rektaler Applikation empfohlen
E2 =
Links-Seiten-Kolitis
E4 = Pancolitis,
proximal der
rechten Flexur
● Prednisolon p.o. bei mittelgradiger Aktivität,
i.v. Gabe bei hoher Aktivität.
Erhaltungstherapie
● Mesalazin p.o.
● Thiopurine (Azathioprin):
Zusatz:
S0: nie schwer
S1: irgendwann
schwer
schwer =
PUCAI ≥ 65
E1 = Proktitis
●
●
nach akuter schwerer Colitis (mit Steroidtherapie)
oder bei häufigen, d. h. 2–3 Rezidiven/Jahr oder
Steroidabhängigkeit oder Mesalazin-Intoleranz
Antibiotika: keine Empfehlung für eine regelhafte
Verwendung
Probiotika (E. coli Nissle, VSL#3): keine generelle
Empfehlung, in Einzelfällen, z. B. bei Mesalazin-Unverträglichkeit
Paris-Klassifikation
des Morbus Crohn
eKASTEN 2
L4a = Befall des
oberen GIT
oberhalb Treitz
L3 = terminales
Ileum und Kolon
L1 = distales Drittel
Ileum ± Zökalbefall
Zusätze:
A1a: 0 ≤ 10 Jahre
A1b: 10 ≤ 17 Jahre
A2: 17 ≤ 40 Jahre
A3: > 40 Jahre
L4b = Befall; oberer
Gastrointestinaltrakt
distal Treitz und proximal terminales Ileum
Kernaussagen zur Therapie des
Morbus Crohn
(ECCO-ESPGHAN-Leitlinie 2014 [27])
Remissionsinduktion
● Exklusive enterale Ernährungstherapie (EET)
L2 =
Crohn-Kolitis
Zusätze:
B1: Keine Striktur, keine
Fistelbildung
B2: strikturierend
B3: fistelbildend
B2B3: strikturierend und
fistelbildend,
gleichzeitig oder
mehrzeitig
p: perianale Erkrankung
G0: ohne Wachstumsverzögerung
G1: mit Wachstumsverzögerung
eAbbildung 3: Grafische Darstellung der Paris-Klassifikation des Erkrankungsphänotyps,
Zuordnung aufgrund der Lokalisation der betroffenen Darmabschnitte. GIT, Gastrointestinaltrakt
●
●
●
●
●
Erhaltungstherapie
● Empfohlen bei allen Patienten außer bei mildem Ver●
10
über 6–8 Wochen:
1. Wahl bei luminaler Erkrankung unabhängig vom
Schweregrad
Budesonid p.o. bei leichtem bis mittelschwerem
ileozökalem Befall
Prednisolon p.o bei mittelschwerer bis schwerer
Aktivitiät, i.v.-Gabe bei fehlendem Ansprechen auf orale
Gabe
Mesalazin p.o. bei leichter Aktivität
Antibiotika: bei fistelnder oder perianaler Erkrankung,
bei leichter bis mittelschwerer luminaler Erkrankung
Anti-TNF-α-Therapie: bei Refraktärität oder Intoleranz
von Steroiden und EET oder bei fistelbildender Erkrankung
lauf: Azathioprin, MTX, anti-TNFα-Therapie, ggf. additiv
partielle enterale Ernährungstherapie
Option nur bei mildem Verlauf und bei vollständiger
Remission: Mesalazin oder partielle enterale Ernährungstherapie
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
Altersverteilung bei
Diagnose von neuerkrankten Patienten mit chronischentzündlichen
Darmerkrankungen
(CED) getrennt nach
Diagnose
eGRAFIK 1
n Patienten
140
■ Colitis ulcerosa
■ CED-U
■ Morbus Crohn
120
100
80
60
40
20
0
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Alter (Jahre)
eGRAFIK 2
100 %
80 %
70 %
■ Morbus Crohn n = 616
■ Colitis ulcerosa n = 278
■ unklassifizierte CED n = 64
543
90 %
483
44
176
60 %
44
166
42
142
50 %
392
368
288
40 %
19
30 %
13
20 %
104
40
34
Zusammenfassende
Übersicht der kumulativen Erfüllung der
Leitlinien-entsprechenden diagnostischen Modalitäten
(Bezug: alle 958 Patienten)
CED; chronisch-entzündliche Darmerkrankung;
ÖGD, Ösophagogastroduodenoskopie;
MRT, Magnetresonanztomographie
6
10 %
6
0%
Ileokoloskopie
ÖGD
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Histologie
MRT
Nur Sellink
MRT/Sellink
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