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IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen

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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen
Unterschiedliche Manifestationen erschweren Diagnostik und Therapie
Alexander Kleger, Thomas Seufferlein, Martin Wagner, Andrea Tannapfel,
Thomas K. Hoffmann, Julia Mayerle
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen sind systemisch verlaufende Multiorganerkrankungen. Die Prävalenzrate für die autoimmune Pankreatitis beträgt beispielsweise 2,2 : 100 000 Menschen. Aufgrund der variablen klinischen Präsentation wurden diese Multiorganerkrankungen viele Jahre
lang nur einzelnen Organsystemen zugeschrieben. Damit wird deutlich, wie
wichtig grundlegende Kenntnisse dieser Erkrankungsgruppe im medizinischen
Alltag sind.
Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter Berücksichtigung der Ergebnisse internationaler Konsensuskonferenzen.
Ergebnisse: Bisherige Erkenntnisse über diese Erkrankung basieren größtenteils auf Fallberichten und kleinen Fallserien. Randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) liegen nicht vor. Jedes Organsystem kann betroffen sein, beispielsweise die Gallengänge, Speicheldrüsen, Nieren, Lymphknoten, Schilddrüse und
Gefäße. Makroskopisch fallen eine diffuse Organschwellung beziehungsweise
die Ausbildung pseudotumoröser Raumforderungen auf. Das histopathologische Korrelat ist ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4-positiven Plasmazellen, das immunvermittelt zu den histologischen Charakteristika storiforme (bastmattenartige) Fibrose und obliterierende (gefäßverschließende) Phlebitis führt. Die Pathogenese scheint auf einer gemischten Th1- und Th2-Immunantwort zu beruhen, wobei vor allem die Rolle der per se nicht pathogenen
IgG4-Antikörper unklar bleibt. Glukokortikoide führen in 98 % der Fälle zu einer
Remission und werden auch zur meist 12-monatigen Erhaltungstherapie eingesetzt. Bei der Mehrzahl der Patienten tritt auch ohne Therapie eine Remission
ein. Steroid-refraktäre Verlaufsformen sprechen auf eine immunmodulatorische
Therapie an.
Schlussfolgerung: IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen zeigen eine zunehmende Inzidenz, die allerdings nur im asiatischen Raum ausreichend systematisch erfasst ist. Diagnostik und Therapie verlangen ein interdisziplinär abgestimmtes Vorgehen. Dezidierte Algorithmen und RCTs müssen in Zukunft die
organspezifische Therapie definieren.
►Zitierweise
Kleger A, Seufferlein T, Wagner M, Tannapfel A, Hoffmann TK, Mayerle J:
IgG4-associated autoimmune diseases—polymorphous presentation
complicates diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 128–35.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0128
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm: PD Dr. rer. med. Kleger, Prof. Dr. med Seufferlein,
Prof. Dr. med. Wagner
Medizinische Fakultät, Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel
Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Ulm: Prof. Dr. med. Hoffmann
Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald:
Prof. Dr. med. Mayerle
128
ie wahrscheinlich erste Beschreibung einer
IgG4-assoziierten Erkrankung in der Speicheldrüse stammt von Mikulicz-Radecki (e1). Spätere Arbeiten identifizierten das mononukleäre Infiltrat beim
sogenannten Mikulicz-Syndrom als IgG4-positive
Plasmazellen (e2). Eine autoimmune Ursache der chronisch-sklerosierenden Pankreatitis wurde bereits im
Jahr 1961 vermutet (e3).
2001 wurde erstmals eine Assoziation von erhöhten
Serum-IgG4-Spiegeln und dem Auftreten einer Steroid-sensitiven, sklerosierenden Pankreatitis nachgewiesen (e4). Bei der autoimmunen Pankreatitis (AIP)
werden zwei Formen unterschieden: AIP Typ 1 und
Typ 2, wobei nur der Typ 1 zu den IgG4-assoziierten
Erkrankungen gezählt wird. Bei Patienten mit AIP
Typ 1 wurden früh auch extrapankreatische Manifestationen beschrieben (1).
2003 wurde ein Zusammenhang zwischen verschiedenen, scheinbar eigenständigen Erkrankungen und
dem Auftreten erhöhter IgG4-Spiegel sowie einem pathognomonischen histologischen Bild beschrieben (1,
2, e4–e6). Jedes Organsystem – zum Beispiel die Gallengänge, Speicheldrüsen, Nieren, Lymphknoten,
Schilddrüse und Gefäße – kann davon betroffen sein
(Tabelle 1). 2010 wurde für diese Krankheitsgruppe im
Rahmen einer japanischen Konsensuskonferenz der
Begriff IgG4-assoziierte Erkrankung geprägt (3, e7).
D
Epidemiologie
Es gibt nur wenige epidemiologische Studien zu
IgG4-assoziierten Erkrankungen. Japanische Arbeiten
zeigen eine Prävalenz von etwa 100 Erkrankungsfällen
auf 1 Million Einwohner mit einer jährlichen Inzidenz
von circa 1 : 100 000 Menschen (3, 4). Eine Studie aus
der Mayo Clinic in Minnesota, USA berichtete bei
11 % von 245 Patienten, die aufgrund einer benignen
Erkrankung pankreatektomiert wurden, eine autoimmune Pankreatitis (e8). Eine aktuelle Arbeit aus dem
deutschsprachigen Raum untersuchte 72 AIP-Patienten,
davon 40 mit AIP Typ 1 und 32 mit AIP Typ 2. Bei 15
der AIP-Typ-1-Patienten wurde die Diagnose operativ
gestellt. Die 32 AIP-Typ-2-Patienten wurden alle operiert (5). Inzidenz und Prävalenz der IgG4-assoziierten
Erkrankungen werden insgesamt wahrscheinlich unterschätzt. Mit der zunehmenden Wahrnehmung IgG4assoziierter Erkrankungen in den letzten zehn Jahren
nimmt jedoch die Diagnosehäufigkeit zu (Tabelle 1)
(3, 6).
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
MEDIZIN
TABELLE 1
IgG4-assoziierte Erkrankungen: spezifische Bezeichnung, Symptome, Häufigkeit
Organsystem
spezifische Bezeichnung
Symptome
Angaben zur Häufigkeit
Referenz
Pankreas
AIP Typ 1 und 2
epigastrischer Schmerz,
Gewichtsverlust, Cholestase
Prävalenzrate 2,2 : 100 000 in einer
nationalen Erhebung an
2 japanischen Universitätskliniken
(4, 7, e11)
Leber
IgG4-assoziierte Hepatitis
Ikterus, Leberraumforderung
nur kleine Fallserien
(e11, e40)
Gallenwege
IgG4-assoziierte Cholangiopathie
Cholestase, Pruritus
80 % der AIP-Patienten leiden an
einer Beteiligung der Gallengänge
(19, 22, e11)
Speichel- und
Tränendrüse
Mikulicz-Syndrom, Küttners´ Tumor
meist bilaterale Schwellung,
CAVE: Unterscheidung vom SjögrenSyndrom, welches im Regelfall
Submandibularis ausspart
ca. 2 % in einer retrospektiven
Studie mit 129 Fällen obstruktiver
Sialadenitis
(e11, e32)
ophthalmologische
Manifestation
chronisch sklerosierende
Dakryoadenitis,
eosinophile angiozentrische Fibrose,
orbitaler Pseudotumor,
idiopathische orbitale Entzündung
Schwellung der Tränendrüse mit
sekundärer Proptosis
bei 23 % von 113 Patienten mit
IgG4-assoziierter Erkrankung war eine
ophthalmologische Manifestation in einer retrospektiven Datenbank
verzeichnet
(e11, e41)
Schilddrüse
Riedel-Struma = IgG4-positive,
fibrosierende Hashimoto-Thyreoditis
Hypothyreose, Halsschmerzen,
Dyspnoe, Dysphagie, Dysphonie
12 von 53 Hashimoto-Patienten waren
IgG4-positiv in einer retrospektiven
Analyse
(33, e11)
Niere
tubulointerstitielle Nephritis
Proteinurie, Hämaturie, Kreatininanstieg bis hin zum akuten oder
chronischen Nierenversagen, Komplementerniedrigung
13 von 114 Patienten mit
IgG4-assoziierter Erkrankung hatten
eine retroperitoneale Beteiligung,
einschließlich M. Ormond
(34, 35, e11)
Gefäße
IgG4-assozierte Aortitis, Periaortitis
oder IgG4-assoziertes abdominales
Aortenaneurysma
Angina pectoris, Brustschmerz,
Dyspnoe
13 Fälle mit IgG4-assoziiertem
Aortenaneurysma in einer Serie von
252 operierten Fällen
(e11, e42)
Retroperitonealraum
retroperitoneale Fibrose = M.
Ormond
Flankenschmerz, Beinödeme,
Hydronephrose
geschätzte Häufigkeit der
idiopathischen retroperitonealen
Fibrose liegt bei 1 : 200 000 (keine
Angaben zum IgG4-positiven Anteil)
(35, 36, e11)
Mesenterien
sklerosierende Mesenteritis
im Frühstadium unspezifischer
Bauchschmerz, Meteorismus
in 0,6 % von 7 000 abdominalen
CT-Untersuchungen fanden sich die
entsprechenden radiologischen
Kriterien
(e11, e43)
intrakranielle
Manifestation
IgG4-assoziierte Hypophysitis,
IgG4-assoziierte Pachymeningitis
Kopfschmerzen, entsprechend der
jeweils betroffenen Hormonachse,
Spinalkompression, Radikulopathien
bei 4 % von 170 an Hypopituitarismus
und/oder Diabetes insipidus
leidenden Patienten fand sich eine
IgG4-assoziierte Erkrankung
(e11, e44)
Genitalien
IgG4-assoziierte Prostatitis,
IgG4-assoziierte Orchitis
Schmerzen,
Pollakisurie, BPH-typisch, Besserung
nach Steroidgabe
9 Fälle mit IgG4-assoziierter
Prostatitis in einer Kohorte mit 117
Männern mit diagnostizierter AIP oder
IgG4-assoziierter Cholangiopathie
(e11, e45)
Lunge
IgG4-assoziierter inflammatorischer
Pseudotumor, interstitielle Pneumonie
oder Pleuritis
Dyspnoe, Husten, Hämoptysen,
Pleuraerguss
nur kleine Fallserien
(37, e11)
Haut
7 verschiedene Subtypen
siehe weiterführende Literatur
nur kleine Fallserien
(38, e11)
CT: Computertomographie; M.: Morbus; AIP: autoimmune Pankreatitis; BPH: benigne Prostata-Hyperplasie
IgG4-assoziierte Erkrankungen treten vorwiegend
bei Männern auf (zum Beispiel 3,5-mal häufiger bei
Männern als bei Frauen im Falle der AIP). Es besteht
aber eine gewisse Variabilität in Abhängigkeit vom betroffenen Organ(system): IgG4-assoziierte Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich sind zum Beispiel bei Männern und Frauen nahezu gleich häufig (Tabelle 1) (6, 7).
Die Angaben zur genetischen Prädisposition
IgG4-assoziierter Erkrankungen stammen größtenteils
aus japanischen AIP-Kollektiven und bedürfen der Validierung im nichtasiatischen Raum (e9).
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
Pathophysiologie
Verglichen mit anderen IgG-Subklassen liegen
IgG4-Antikörper mit 0,35 bis 0,51 mg/mL in der geringsten Konzentration im peripheren Blut vor (e9). Ihre Bildung erfolgt als Antwort auf Nahrungs- und Umweltantigene, allerdings nur bei Langzeitexposition.
IgG4-Antikörper induzieren nur in geringem Maße
Phagozytose, Antikörper-vermittelte Zytotoxizität oder
Komplementaktivierung (6, e10). Die genaue Pathophysiologie ist nur unzureichend verstanden. Möglicherweise spielt eine molekulare Mimikry eine Rolle,
129
MEDIZIN
1. Klinik
GRAFIK 1
Organmanifestation
2. Serologie
4. Diagnosewahrscheinlichkeit
3. Histologie
Diagnosealgorithmus –
entsprechend
der japanischen
Studiengruppe
für IgG4-assoziierte
Erkrankungen.
(modifiziert nach
Okazaki et al. [10])
IgG4+: IgG4-positiv;
HPF: „high power
field“
Serum-IgG4-Spiegel > 135 mg/dL
Biopsie: nein
ja
nein
Biopsie: ja
Biopsie: ja
Plasmazellverhältnis IgG4+/IgG+ > 40 %
IgG4+-Plasmazellen > 10/HPF
nein
„möglich“
ja
ja
nein
„definitiv“
„wahrscheinlich“
„ausgeschlossen“
Organ-spezifische Richtlinien:
– Mikulicz-Syndrom
– autoimmune Pankreatitis
– IgG4-assoziierte Cholangiopathie
– IgG4-assoziierte Nephropathie
das heißt eine Kreuzreaktivität von bakteriellen Peptidsequenzen (zum Beispiel Ubiquitinligase von Helicobacter pylori [e11]) mit körpereigenen Proteinen, was
die Bildung von Autoantikörpern triggert (e12, e13).
Diese Befunde führten zum Vorschlag eines zweiphasigen Modells mit einer initialen molekularen Mimikry
und Induktion einer Th1-Antwort. Die Persistenz der
auslösenden Pathogene könnte dann zu einer Th2- und
Treg-vermittelten Immunantwort und zur IgG4-assoziierten Erkrankung führen (8). Die dabei freigesetzten
Zytokine (zum Beispiel IL-4, TGF-β1) bedingen wahrscheinlich die für IgG4-assoziierte Erkrankungen typische Organfibrose (e14).
Diagnostik
Bis jetzt wurden verschiedene organspezifische Diagnosesysteme entwickelt, die größtenteils ähnliche Parameter verwenden (9). Die japanische Studiengruppe
zur Diagnostik IgG4-assoziierter Erkrankungen schlägt
drei diagnostische Hauptkriterien vor (10):
● charakteristische Organschwellung oder Raumforderung in der klinischen Untersuchung beziehungsweise in der entsprechenden Schnittbildgebung
● erhöhte IgG4-Serumspiegel
● charakteristische Histologie.
Die Organschwellung kann diffus oder fokal begrenzt auftreten. Im Fall von paarig angelegten Organen – wie zum Beispiel den Speicheldrüsen – erhöht
130
Biopsie: nein
die symmetrische Schwellung die Diagnosewahrscheinlichkeit (3). Für die Beschreibung der Organschwellung in den verschiedenen bildgebenden Verfahren verweisen die Autoren auf entsprechende Übersichtsarbeiten (e15). Der Goldstandard zur Diagnostik
bleibt letztlich die histopathologische Sicherung (10)
(Grafik 1, eAbbildung 1).
Es findet sich typischerweise eine Trias histologischer Befunde (eAbbildung 1a und b) (e6):
● dichtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat, bestehend unter anderem aus IgG4-positiven Plasmazellen
● eine deutliche Fibrose mit storiformer, das heißt
bastmattenartiger Ausbreitung
● eine gefäßassoziierte Entzündung im Sinne einer
obliterativen, lumenverlegenden Phlebitis.
Zumeist zeigt sich eine Vermehrung eosinophiler
Granulozyten (e16). Untypisch sind Epitheloidzellgranulome und prominente neutrophile Infiltrate (Ausnahme AIP Typ 2) (Tabelle 2) (e11). Eine geringe Zahl
IgG4-positiver Zellen wird auch physiologisch und bei
anderen Erkrankungen in unterschiedlichen Geweben
gefunden. In der Literatur wird daher empfohlen, den
Quotienten aus IgG4/IgG-positiven Zellen zu bestimmen. Bei mehr als 40 % IgG4-positiven Plasmazellen
kann die Diagnose einer IgG4-assoziierten (Auto-)Immunerkrankung als sicher gelten. In (kleinen) Biopsien
sollten > 10 IgG4-positive Plasmazellen pro Gesichtsfeld („high power field“, HPF) sichtbar sein, wobei
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TABELLE 2
Vergleich der AIP Typ 1 und Typ 2
histopathologisches Merkmal
gemeinsame
Kriterien
Diagnose
Typ 1
Diagnose
Typ 2
Typ 1 – sklerosierend
(„lymphoplasmacytic
sclerosing pancreatitis“, LPSP)
Typ 2 – florid-duktzentrisch
(„idiopathic duct
centric pancreatitis“,
IDCP)
periduktales
lymphoplasmazelluläres
Infiltrat
vorhanden
vorhanden
entzündliches
zellreiches Stroma
vorhanden
vorhanden
storiforme Fibrose
sehr prominent
selten
obliterierende Phlebitis
vorhanden
selten
prominente Lymphfollikel
vorhanden
selten
IgG4-positive Plasmazellen
vermehrt (> 10 pro Gesichtsfeld)
weniger auffällig
„granulocytic epithelial
lesions“ (GELs)
abwesend
vorhanden
neutrophiles
periazinäres Infiltrat
abwesend
sehr häufig
Abszesse
abwesend
vorhanden
Azinus/Lobus
normal
atroph
intakt
entzündet/regenerativ
chronisch-sklerosierende Sialadenenitis (14–39 %)
IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) (12–47 %)
IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis und renale Parenchymläsionen (35 %)
Schwellung der hilären Lymphknoten der Lunge (8–13 %)
retroperitoneale Fibrose (k. A.)
chronische Thyreoiditis (k. A.)
Prostatitis (k. A.)
chronisch-entzündliche Darmerkrankung (0,1–6 %)
chronischentzündliche
Darmerkrankungen
(16 %)
Gangepithel
extraintestinale Manifestationen
AIP, autoimmune Pankreatitis; k. A., keine Angaben
hierfür sehr unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur beschrieben werden. Die Diagnosesicherung durch
die bloße Gewinnung einer zytologischen Probe gelingt
meist nicht. Wird eine AIP vermutet, kann eine Magenund/oder Papillenbiopsie helfen, Hinweise auf die Diagnose zu erhalten, da bei AIP in einigen Fällen eine
Mitbeteiligung des Magens beziehungsweise des Duodenums beschrieben wurde (e11). Auch im intratumorösen Entzündungsinfiltrat maligner Tumoren können
IgG4-positive Zellen vorkommen (e17). Diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung der klassischen
Histologiekriterien zur Diagnose der IgG4-assoziierten
Erkrankungen. Details zur serologischen Diagnostik
sind separat dargestellt (Kasten) (3, 10–12, e11, e18,
e19).
Die japanische Studiengruppe schlägt vor, nur bei
Vorliegen aller drei Kriterien (Klinik, Histologie,
IgG4-Erhöhung im Serum) die definitive Diagnose einer IgG4-assoziierten Erkrankung zu stellen. Liegen
nur ein klinisches Bild und ein passendes histologisches Ergebnis vor, ist die Diagnose „wahrscheinlich“.
Wenn nur das typische klinische Bild und IgG4-Serumspiegel über dem Grenzwert vorliegen, ist die Diagnose „möglich“ (10). Die Sensitivität der drei genannten
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
Kriterien ist für eine „definitive“ oder „wahrscheinliche“ Diagnose beim Mikulicz-Syndrom und bei
IgG4-assoziierten Nierenerkrankungen zufriedenstellend, nur die AIP wird dadurch unzureichend abgebildet (e20). Ein möglicher diagnostischer Algorithmus
für IgG4-assoziierte Erkrankungen findet sich in Grafik 1.
Klinische Manifestationen
Autoimmunpankreatitis Typ 1
Die AIP Typ 1 entspricht der pankreatischen Manifestation einer systemisch-sklerosierenden IgG4-assoziierten Erkrankung (Tabelle 1 und 2). Die Diagnose kann
nur bei circa 70 % der Patienten durch eine Kombination der oben genannten Kriterien (Grafik 1) gestellt
werden (e21). Daher wurden spezifische Kriterien für
die AIP Typ 1 festgelegt (13). Neben den histologischen Befunden werden die folgenden Kriterien berücksichtigt:
● Ergebnis der Bildgebung von Parenchym und
Gangsystem
● Ergebnis der Serologie
● extrapankreatische Manifestationen
● Ansprechen auf Steroide.
131
MEDIZIN
KASTEN
Serologie
● Als Grenzwert zur Diagnose wurden im Serum IgG4-Spiegel > 135 mg/dL definiert.
● Für das Verhältnis IgG4 : IgG im Serum wurde ein Wert > 8 % als diagnostischer Grenzwert festgelegt.
● Neueste Arbeiten empfehlen eine IgG4/IgG1-Ratio von > 0,24 als möglichen
Parameter zur serologischen Differenzierung von primär sklerosierender Cholangitis (PCS) und IgG4-assoziierter Cholangiopathie (IAC).
● Etwa 70–80 % der AIP-Typ-1-Patienten hatten erhöhte IgG4-Spiegel. In Studien
zur autoimmunen Pankreatitis (AIP) zeigte sich auch bei klinischer Remission
teilweise keine Normalisierung der IgG4-Spiegel.
● Die prognostische Bedeutung der IgG4-Erhöhung bleibt unklar.
● Es gibt Fälle mit typischer Histologie und normalen IgG4-Spiegeln.
● Polyklonale Gammaglobulinämie, IgE-Vermehrung oder Komplementverbrauch können bei IgG4-assoziierten Erkrankungen vorkommen, besitzen
aber nur geringe Sensitivität.
● Für die AIP Typ 1, das Mikulicz-Syndrom und IgG4-abhängige Nierenerkrankungen wurden eigene Richtlinien festgelegt.
Ein weiteres mögliches Diagnosesystem ist der
HISORt-Score, der mit anderer Gewichtung letztlich die
gleichen Kriterien verwendet (9). Sensitivität und Spezifität liegen bei 92 beziehungsweise 97 % (e22). Trotzdem
findet sich eine AIP bei circa 2,6 % der Patienten, die unter
Karzinomverdacht operiert werden (14). Einer kleinen,
prospektiven Studie zufolge ist es möglich, durch den Versuch einer zweiwöchigen Steroidtherapie zuverlässig zwischen Karzinom und AIP zu unterscheiden (15). Allerdings ist zu beachten, dass damit das Risiko einer Diagnoseverschleierung bei malignen Lymphomen besteht (10).
In der Akutphase ist das Pankreas im transabdominalen
Ultraschall beziehungsweise in der Endosonographie
(EUS) bei 40 % der Patienten diffus, wurstförmig vergrößert (MRT in Abbildung a, dasselbe im CT) mit verringerter Echogenität und sehr schlankem Pankreasgang. In
60 % zeigt sich ein Herdbefund (bis 50 mm) (16, e21).
Hier kann die Abgrenzung zum Pankreaskarzinom
schwierig sein (13, e23). Der Pankreasgang kann auch
langstreckig oder segmental stenosiert sein. Prästenotische
Dilatationen fehlen typischerweise (Abbildung b). Bei
Verdacht auf AIP kann man die endoskopisch retrograde
Pankreatikographie (ERP) zur Primärdiagnostik einsetzen
(e24). Vier Kernkriterien in der ERP wurden für die Diagnose einer autoimmunen Pankreatitis erarbeitet (17):
● Striktur beziehungsweise Verengung des Pankreasgangs über mehr als ein Drittel seines Verlaufes
● keine Gangdilatation > 5 mm proximal der Struktur
● multiple Strikturen/Engstellen
● vom stenosierten Hauptgang rechtwinklig abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung.
Die höchste Genauigkeit wird bei Kombination der
Kriterien von „einer Gangdilatation > 5 mm proximal der
132
Struktur“ und „multiple Strikturen/Engstellen“ erreicht
(Sensitivität 89 %, Spezifität 91 %) (17). Die ERP/ERCP
(endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie,
ERCP) kann eine maligne Erkrankung nicht ausschließen,
da zum Beispiel ein klassisches „double duct“-Zeichen –
also Zeichen einer umschriebene Stenose sowohl im
Ductus choledochus als auch im Ductus Wirsungianus –
bei bis zu 67 % der AIP-Patienten vorliegt (15, e25). Vergrößerte Lymphknoten werden bei etwa 50 % der Patienten gesehen, Pankreassteine und Pseudozysten nur im
fortgeschrittenen Krankheitsstadium (e26). Eine histologische Sicherung erfolgt meist endosonographisch. Ein erhöhter IgG4-Wert im Serum findet sich bei 63 % der Patienten mit einer AIP Typ 1 mit einer klassischen Histologie und nur bei 23 % der Patienten mit AIP Typ 2, wobei
starke regionale Schwankungen bestehen (16). Die AIP
Typ 2 ist eine eigene Entität mit einer anderen Pathophysiologie, geringeren Rezidivraten und enger Assoziation
zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Beide
Erkrankungen sprechen exzellent auf Steroide an (18).
Eine ausführlichere Diskussion der AIP Typ 2 findet sich
in Beyer et al. (e27) und eine Gegenüberstellung mit der
AIP Typ 1 in Tabelle 2.
IgG4-assoziierte Cholangiopathie
Differenzialdiagnostisch müssen bei der IgG4-assoziierten
Cholangiopathie alle primären und sekundären Formen einer sklerosierenden Cholangitis (PSC) sowie pankreatobiliäre Tumoren in Betracht gezogen werden. In circa
50–80 % der Fälle besteht eine Assoziation mit einer AIP
Typ 1 (19). Patienten mit IgG4-assoziierter Cholangiopathie (IAC) und AIP sind meist über 60 Jahre alt und häufig
männlichen Geschlechtes (achtmal häufiger Männer als
Frauen) (20, e28). Passend zu dieser Geschlechterverteilung fand sich in mehreren unabhängigen IAC-Kohorten
ein überproportional hoher Anteil an Arbeitern mit hoher
Exposition gegenüber Lösungsmitteln, Industriestaub/-ölen und Pestiziden (21) sowie ein signifikant erhöhter Anteil an IgG4-positiven B-Zellrezeptorklonen (e29).
Cholangiographisch lassen sich vier Typen unterscheiden (eAbbildung 2a):
● Typ 1: isolierte distale Ductus-hepaticus-communis(DHC-)Stenose
● Typ 2: diffuse Stenosen
● Typ 3: hiläre und distale DHC-Stenose
● Typ 4: isoliert hiläre DHC-Stenose.
In der Bildgebung findet sich eine symmetrische, zirkuläre Wandverdickung (EUS-Darstellung in eAbbildung
2b), die auch nichtstenosierte Gallengangsareale betreffen
kann (22). Kriterien für IAC sind ein pathologisches
Cholangiogramm (Typ 1–4), erhöhte Serum-IgG4-Spiegel, Koexistenz mit AIP, Sialadenitis oder retroperitonealer Fibrose sowie ein typischer histologischer Befund
(e30). Sensitivitäten um 50 % mit Spezifitäten > 90 %
fanden sich für die endoskopische Biopsie der Papille sowie des distalen Gallengangs (23). Falschpositive histologische Ergebnisse für IgG4-positive Zellen zeigten sich allerdings bei 12 % der Fälle, was die Abgrenzung von einer
PSC oder zum Cholangiokarzinom erschwert. Eine Diagnose gelingt dann häufig nur durch Beurteilung des HeilDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
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a
b
Abbildung: Bildgebung bei autoimmuner Pankreatitis (AIP): a) Die MRT-Darstellung zeigt ein wurstförmig aufgetriebenes Pankreas mit
Hauptbefund im Bereich von Korpus und Kauda. b) MRCP-Darstellung mit AIP-typischen Kaliberschwankungen im Pankreasgang ohne prästenotische
Dilatation sowie ein klassisches „double duct“-Zeichen, also einer umschriebenen Stenose sowohl im Ductus choledochus als auch im Ductus
Wirsungianus. MRT: Magnetresonanztomographie; DHC: Ductus hepaticus communis; MRCP: Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie
GRAFIK 2
Prednisolon mg/Tag
Prednisolon 30–40 mg/Tag (0,6 mg/kg KG)
40
30
20
15
10
5
Prednisolon 2,5–5 mg/Tag
0
Aufnahme
Induktionstherapie Remission
Remissionserhaltungstherapie
3 Monate
6–12 Monate
Follow-up
Therapieschema
IgG4-assoziierter
Erkrankungen
gemäß der japanischen Richtlinien:
Die Empfehlungen
beziehen sich
größtenteils
auf die autoimmune
Pankreatitis, können
aber vermutlich auf
andere IgG4-assoziierte Syndrome
übertragen werden.
KG, Körpergewicht
Stent-Therapie
bei Ikterus
erfolgs im Rahmen des Versuchs einer Steroidtherapie
(15, 19, 23). Die Diagnose erfolgt meist gemäß der
HISORt-Kriterien (19).
Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich
IgG4-assoziierte Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich
sind (24, e31):
● eine chronisch-sklerosierende Sialadenitis
● eine Riedel-Struma
● eine chronisch-sklerosierende Dakryoadenitis
● manche orbitale Pseudotumore
● eine eosinophile angiozentrische und zervikale Fibrose.
Die chronisch-sklerosierende Sialadenitis der Glandula
submandibularis (Küttner-Tumor) ist eine typische Manifestation, obgleich die relative Häufigkeit gemessen an allen – insbesondere an obstruktiv ausgelösten SialadenitiDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 8 | 20. Februar 2015
den – gering ist (circa 2 % in einer retrospektiven Studie
mit 129 Fällen [e32]). Klinisch imponiert eine kaudal des
Unterkiefers gelegene, ausgesprochen derbe, verschiebbare und indolente Raumforderung, gelegentlich auch bilateral (25, e31).
Die seltene Riedel-Struma ist als invasiv-sklerosierende Schilddrüsenentzündung eine Sonderform der
IgG4-assoziierten Erkrankung. Die „eisenharte“, typischerweise nicht schluckverschiebbare Struma kann durch
ihren invasiven Charakter zur Einengung der Luftröhre bis
zur Rekurrensparese führen und damit ein Malignom vortäuschen. Auch die fibrosierende Unterform der Hashimoto-Thyreoiditis wird mittlerweile der IgG4-assoziierten
Erkrankung zugeordnet (24, e33). Eine orbitale Affektion
kann durch Befall der Tränendrüsen und des periorbitalen
Gewebes zu Lidschwellungen, einer Proptosis, Doppelbildern und Visusalterationen führen.
133
MEDIZIN
KERNAUSSAGEN
● Der Ausdruck „IgG4-assoziierte Erkrankungen“ hat sich in den letzten Jahren als
übergeordneter Begriff einer Gruppe von Erkrankungen in zahlreichen
Organsystemen etabliert, die bisher nicht miteinander in Verbindung gebracht wurden. Es handelt sich um eine fibrotisch-inflammatorische Manifestation, die nahezu
jedes Organ betreffen kann. Durch die häufig pseudotumoröse Manifestation sind
Malignome eine wesentliche Differenzialdiagnose.
● Das bisher nur unzureichende Verständnis IgG4-assoziierter Erkrankungen führte
zum Vorschlag eines zweiphasigen Modells mit einer initialen molekularen Mimikry
und Induktion einer Th1-Immunantwort. Die Persistenz der auslösenden Pathogene könnte dann zu einer Th2- und Treg-vermittelten Immunantwort und damit zur
IgG4-assoziierten Erkrankung führen.
● Die drei diagnostischen Hauptkriterien sind: charakteristische Organschwellung
oder Raumforderung in der klinischen Untersuchung beziehungsweise der entsprechenden Bildgebung, erhöhte IgG4-Serumspiegel und die charakteristische
Histologie.
● Die Histologie stützt sich auf ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4-positiven
Plasmazellen, das immunvermittelt letztlich zu den histologischen Charakteristika
storiforme (bastmattenartige) Fibrose und obliterierende (Gefäß-verschließende)
Phlebitis führt. Eine Eosinophilie kann mit IgG4-assoziierten Erkrankungen einhergehen.
● Therapeutisch steht die Steroidtherapie mit sehr guter Remissionsinduktion bei allen IgG4-assoziierten Erkrankungen im Vordergrund. Eine Erhaltungstherapie mit
Steroiden kann die Rezidivrate senken. Gute Erfolge sind bei Steroid-refraktären
Verlaufsformen für den CD20-Antikörper Rituximab beschrieben.
Ebenfalls die Orbita betrifft die sogenannte eosinophile
angiozentrische Fibrose, aber in gleicher Weise auch den
Sinunasaltrakt mit Ähnlichkeit zum Morbus Wegener. Neben Symptomen einer chronischen Rhinosinusitis werden
Epistaxisepisoden beschrieben (e16, e34).
Im Halsbereich wird neben der zervikalen Fibrose mit
diffus infiltrativen Weichteilprozessen auch eine asymptomatische Lymphadenopathie (5 histologische Subtypen)
beschrieben, die von syn- sowie metachronen, extranodalen Läsionen begleitet werden kann (25, e31, e33). Für die
histologische Sicherung und differenzialdiagnostische Abklärung der beschriebenen Läsionen ist in der Regel eine
(offene) Biopsie beziehungsweise die Tumor-Exhairese
(Küttner-Tumor) notwendig (24, e1, e6).
IgG4-assoziierte Nierenerkrankungen
Die häufigste renale Manifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung ist die sogenannte tubulointerstitielle
Nephritis, die entweder mit einer chronischen Niereninsuffizienz oder auch mit akutem Nierenversagen einhergeht (e11). Es zeigen sich typischerweise eine nichtnephrotische Proteinurie, Hämaturie und Komplementerniedrigung (e35). Zudem finden sich renale Raumforderungen, die häufig bilateral und multipel nachweisbar sind
(26). Das Nierenbiopsat zeigt neben den typischen
IgG4-positiven Plasmazellen eine ausgeprägte interstitielle Fibrose sowie eine Ablagerung von Immunkomplexen
entlang der tubulären Basalmembran (26). Eine glomeru-
134
läre Beteiligung im Sinne einer membranösen Glomerulonephritis (MGN) ist möglich (e36). Die MGN-Form ist im
Gegensatz zur klassischen Form in der Immunohistochemie negativ für den Phospholipase-A2-Rezeptor (e36).
Trotz des typischerweise guten Ansprechens auf Steroide
kann eine durch die verzögerte Diagnosestellung eintretende renale Fibrose beziehungsweise Atrophie zur chronischen Niereninsuffizienz führen (e11, e35).
Therapie
Die Empfehlungen zur Therapie IgG4-assoziierter Erkrankungen beschränken sich auf retrospektive Analysen
beziehungsweise auf kleine prospektive, einarmige Studien. Daten aus RCTs existieren derzeit nicht. Alle IgG4-positiven Syndrome sprechen sehr gut auf Steroide an (6), es
kommt in 98 % der Fälle zu einer Remission. Die größte
therapeutische Erfahrung gibt es bei der autoimmunen
Pankreatitis (18, 27): Eine AIP Typ 1 erfordert nicht immer eine Therapie. Bei 74 % der Patienten tritt auch ohne
Behandlung eine Remission ein (28). Internationale Leitlinien empfehlen die Steroidtherapie einer AIP bei Symptomen wie einer klinisch relevanten Cholestase, pankreatogenen Schmerzen sowie Gewichtsverlust (29). Ähnliches
gilt für alle anderen IgG4-positiven Erkrankungen (6).
Rezidive treten ohne vorhergehende Steroidtherapie in
42 %, nach vorangegangener Steroidtherapie nur in 24 %
der Fälle auf (28). Im asiatischen Raum wird daher eine
zwölfmonatige Erhaltungstherapie favorisiert (Grafik 2).
Abzuwägen sind mögliche negative Effekte einer langdauernden Steroidtherapie gegen die Rezidivrate (5,1 % mit
Erhaltungstherapie versus 22,7 % ohne Erhaltungstherapie) (30). Wiederkehrende Schübe einer IgG4-positiven
Erkrankung führen zur irreversiblen Schädigung des betroffenen Organs, bei AIP mit ähnlichem Verlauf wie bei
chronischer Pankreatitis mit Kalzifikationen in bis zu
54 % der Fälle (31, e37). In einer Kohorte der Mayo-Klinik traten nach Steroidtherapie einer AIP Typ 1 bei 43 %
der Fälle Rezidive auf (32). Die Rezidivrate war mit 67 %
am höchsten in der Gruppe, in der die Steroidtherapie abrupt beendet wurde, wohingegen das langsame und schrittweise Ausschleichen der Steroide beziehungsweise eine
Steroiderhaltungstherapie mit geringeren Raten assoziiert
waren (je 18 % Rezidivrate) (32). Diese Daten sprechen
für eine zwölfmonatige Erhaltungstherapie (Grafik 2).
Unabhängige Faktoren, die ein Rezidiv begünstigen,
sind (31, e38): männliches Geschlecht, junges Alter bei
Krankheitsbeginn und niedrige IgG4-Spiegel bei Erkrankungen, die sich in der Bildgebung als fortgeschritten erweisen. Ebenso scheint eine niedrige Steroiddosis zur
Therapie des ersten Schubes einer IgG4-vermittelten Erkrankung mit einer erhöhten Rate an Rezidiven einherzugehen (e38). Eine Kombinationstherapie aus einem alternativen Immunsuppressivum und einem Steroid bedingt
keine geringere Rezidivrate (18). Allerdings ist die steroidfreie Therapie mit einem alternativen Immunsuppressivum (zum Beispiel Azathioprin) zur Remissionserhaltung im Rezidiv nicht weniger effektiv als eine erneute
Steroidtherapie (18). Zur Wirksamkeit nichtsteroidbasierter Therapien zur Remissionsinduktion gibt es nur unkontrollierte Fallberichte. Beschrieben ist der erfolgreiche
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Einsatz des CD20-Antikörpers Rituximab bei AIP, allerdings an sehr kleinen Kollektiven (18, e39). Ähnliche Daten liegen für die IgG4-positive Cholangio- und Hepatopathie und das Mikulicz-Syndrom vor (e39).
Danksagung
Die Autoren danken der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
des Uniklinikums Ulm für die Bereitstellung der Kernspintomographieaufnahmen.
Interessenkonflikt
Alle Autoren erhalten Honorare zum Beispiel für Vorträge/Reisekostenerstattung von den Firmen Amgen, Roche, Pfizer, Sanofi-Aventis, Falk und Merck.
Darüber hinaus bekommen sie von diesen Firmen Beratungshonorare. Die Firmen Roche, Sanofi-Aventis und Celgene finanzieren Studien der Autoren.
Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 7. 2014, revidierte Fassung angenommen: 11. 11. 2014
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein
Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I
Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm
thomas.seufferlein@uniklinik-ulm.de
Zitierweise
Kleger A, Seufferlein T, Wagner M, Tannapfel A, Hoffmann TK, Mayerle J:
IgG4-associated autoimmune diseases—polymorphous presentation
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DOI: 10.3238/arztebl.2015.0128
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0815 oder über QR-Code
eAbbildungen:
www.aerzteblatt.de/15m0128 oder über QR-Code
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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
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Alexander Kleger, Thomas Seufferlein, Martin Wagner, Andrea Tannapfel,
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