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Immunohistochemische Marker
und ihre Signifikanz beim desmoplastischen
amelanotischen malignen Melanom
G. Tchernev
Der Begriff »desmoplastisches malignes Melanom« wurde zum ersten Mal
von Conley et al. im Jahr 1971 verwendet, um eine Melanomvariante zu beschreiben, die sich histologisch durch
das Vorhandensein von atypischen
spindelartigen Zellen in der Mitte einer
reichen Menge von Bindegewebe kennzeichnet. Acht Jahre später wurde der
Begriff »desmoplastisches neurotropisches Melanom« durch Reed und Leonard bei der Fallbeschreibung eines
Melanoms mit Infiltration von Nervengewebe verwendet.
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Die klinische Diagnostizierung des desmoplastischen malignen Melanoms ist
äußerst schwierig bis unmöglich. Die
Läsionen werden häufig als angehobene indurierte Plaques beschrieben, die
oft amelanotisch sind.
Histologisch kennzeichnend ist das
Vorhandensein von spindelartigen Tumorzellen, umgeben von Bindegewebefasern, die das retikuläre Derma und
das Unterhautfettgewebe infiltrieren.
Fast 100% der Tumorzellen sind gegenüber dem Marker S-100 positiv (1–3).
Variabel ist die immunhistochemische
Positivität der Marker Melan-A, Tyrosinase, MART-1 und HMB-45. Gemäß
verschiedener Literaturangaben ist die
immunohistochemische Positivität des
Markers HMB in vielen Fällen negativ
(4). Aus diesem Grund ist vermutlich
die gleichzeitige Durchführung von
mehreren immunohistochemischen
Untersuchungen für die Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung.
Anamnese
Wir stellen einen 42-jährigen Patienten
mit einer vor zirka 10 Jahren datierten
derm (14) 2008
a
b
Abb. 1a und b: a) Hautläsion im Stirnbereich (20-fache Vergrößerung). b) Als Beschlag aussehende Formation mit weiß/grau bis zu bläulicher Schattierung und unklarer Ausgrenzung
von dem gesunden Gewebe. Im oberen Teil der Läsion sind kleine Teleangiektasien und
leichte Ulzeration bei genauer Betrachtung festzustellen (40-fache Vergrößerung)
Hautläsion vor, die im Stirnbereich
links im Bereich der Haaransatzgrenze
lokalisiert worden war (Abb. 1a u. b).
Nach anamnestischen Angaben entstand die Läsion nach Traumatisierung
vor 10 Jahren und wurde oft von Jucken und Exsudation mit Krustenbildung begleitet. Die ambulant durchgeführte Therapie mit unterschiedlichen
Kortikosteroid- und Antibiotika-haltigen Salben blieb erfolglos. Die Aufnah1
me des Patienten in der Klinik erfolgte
mit dem Ziel, die Dignität der Läsion
durch chirurgische Exzision zu klären.
Aufnahmestatus
Klinisch konnten wir eine graue plaqueförmige Läsion etwa 2,5 cm vom
Bereich der Haaransatzgrenze links
feststellen. Die Größe der Hautläsion
war etwa 10 x 9 mm, mit bläulich/
grauer Schattierung und Teleangiektasien auf der Oberfläche. Die submandibulären, submentalen, präaurikulären
und supraklavikulären Lymphenknoten waren nicht vergrößert oder tastbar.
Labor,
apparative Untersuchungen
Geplant wurde eine wiederholte Computertomografie des Thorax und chirurgische Exzision der pulmonalen
Metastasen, um das Stadium des malignen Melanoms und die Durchführung der Chemotherapie zu präzisieren.
Diskussion
Zum ersten Mal wurde diese Abart des
Hautmelanoms durch Conley, Lattes
und Orr im Jahr 1971 beschrieben.
Desmoplasie bedeutet übersetzt »Verbreitung des Tumorbindegewebes«.
Das desmoplastische maligne Melanom stellt eine seltene Variante des
Hautmelanoms dar, das histologisch
die sogenannten spindelartigen Tumorzellen enthält. Die Manifestation
dieser histologischen und klinischen
Abart des Melanoms betrifft in 60–
70% aller Fälle das männliche Geschlecht und ist vorwiegend im Bereich
des Gesichts, des Halses oder in den
Hautregionen lokalisiert, die einer intensiven Sonnenstrahlung ausgesetzt
worden sind (5, 6, 9, 10).
Breslow während der Erstellung der
Erstdiagnose 2,5 mm betrug (6). Bei
89% der Patienten zeigten die Läsionen
einen Ulzerationsstand (Invasion) IV
oder V nach Clark an (6). Interessant
ist ebenso die Tatsache, dass die Patienten mit dieser Form des malignen
Melanoms (desmoplastische und desmoplastisch-neurotropische) ähnliche
oder analoge Überlebensfähigkeit aufwiesen wie jene, die von einem »normalen« Melanom der Haut betroffen
worden waren (6).
Grundsätzlich zeigt der Tumor klinisch
meist ein endophytisches, zum Teil
auch noduläres Wachstum, wobei
seine Farbe von rot bis zu dunkelviolett, graublau und schwarz variieren
kann. Generell ist die Prognose der
Patienten wegen der Infiltration tiefer
gelegenen Strukturen, der frühen Infiltration der Subkutis und der großen
Tumordicke bei der Erstdiagnosestellung mit durchschnittlich über 4,0 mm
nicht gut (8).
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Erythrozytensedimentation 12/24, S100-Protein 13 (Norm < 15). Die übrigen Laborkennziffern waren ohne pathologische Veränderungen.
Sonografie der Lymphknoten, Computertomografie des Schädels und des
Oberbauchs: ohne pathologischen
Befund.
Computertomografie des Thorax: Drei
intrapulmonale Metastasen mit einer
Größe bis zu 4 mm. Verdacht auf zusätzliche hiläre und mediastinale Metastasen.
Histologie: Desmoplastisches malignes
Hautmelanom (Abb. 2a–c).
Immunohistochemie: S-100 –0,13 (NB
unter 0,15), HMB-45 (–), Melan-A (–),
Tyrosinase (–).
Erkrankungsverlauf
Es folgte eine chirurgische Exzision mit
einem Sicherheitsabstand von 3 cm
unter lokaler Anästhesie sowie eine
Defektdeckung mittels eines vollständigen Hauttransplantats, das von dem
nicht behaarten inneren Teil des rechten Oberschenkels entnommen wurde.
2
Klinisch wird das desmoplastische maligne Melanom schwierig diagnostiziert aufgrund der Tatsache, dass nach
bestimmten Autoren etwa 44% aller
Fälle amelanotisch sind (6). Bei einem
normalen Hautmelanom sind knapp
10% aller Fälle amelanotisch oder –
präzise gesagt – sie enthalten kein Pigment. Das erklärt, warum die speziellen immunohistochemischen Färbungen bei Patienten mit desmoplastischen amelanotischen Melanomen
häufig negativ ausfallen.
Kennzeichnend für die Histologie des
desmoplastischen Melanoms ist das
Vorhandensein von spindelartigen Zellen und kollagenen Fasern, die das retikuläre Derma und die Unterhaut infiltrieren (1, 5, 6). Möglich ist auch das
Vorhandensein von atypischen malignen melanozytären Proliferationen, die
aber nicht verbindlich für de novo entstandenen Läsionen sind (1, 5). Die
spindelartigen Zellinfiltrate sind histologisch betrachtet hypozellulär und
besitzen niedrige Aktivität (5). Diese
Infiltrate sind oft der Grund für die
Festlegung einer falschen Diagnose,
wie zum Beispiel Keloid oder Fibromatose der Haut.
Am häufigsten wird die Diagnose des
amelanotischen Melanoms in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung
festgestellt, in denen die Prognose für
die Patienten bereits sehr schlecht ist
(7). Bestätigt wird das durch die Untersuchungen von Quinn et al. (6) bei 280
Patienten mit desmoplastischem und
desmoplastischem neurotropischen
Melanom der Haut, bei denen die
durchschnittliche Tumordicke nach
Ferner kann das desmoplastische maligne Melanom klinisch und histologisch das seltene Dermatofibrosarcoma protuberans imitieren (4). Die CD34-Positivität ist nach Literaturangaben nicht nur für das seltene Dermatofibrosarcoma protuberans, sondern
auch auch für einige Patienten mit desmoplastischem malignen Melanom
kennzeichnend (4). Aus dieser Tatsache empfiehlt es sich, die CD-34-Posiderm (14) 2008
a
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b
c
derm (14) 2008
Abb. 2a–c: a) Histologie des desmoplastischen amelanotischen malignen Melanoms – Fibroplasie mit multiplen kollagenen Fasern, Infiltration des gesamten
retikulären Derma mit spindelartigen
Tumorzellen (Übersichtsaufnahme,
HE-Färbung, 10-fache Vergrößerung).
b) Melanophagen im oberen rechten Quadranten des Bilds. Massive Anreicherung
von kollagenen Fasern um die Tumorkompexe herum (HE-Färbung, 20-fache
Vergrößerung). c) Spindelartige Tumorzellen mit dunkel-violetter Farbe sind im
oberen linken und im unteren rechten
Teil des Bilds deutlich zu erkennen. Im
rechten Teil des Bilds kollagene Fasern,
einzelne Melanophagen (HE-Färbung,
40-fache Vergrößerung)
3
tivität beim Problempatienten anzuwenden (4).
Interessant ist die Mitteilung, dass immer häufiger die Melanozytenmarker
MART-1 und HMB-45 negativ ausfallen (4). Ebenso können bei Patienten
mit desmoplastischem malignen Melanom oft elektronenmikroskopisch keine Melanosomen detektiert werden
(4). Somit kann klinisch, histologisch
und immunohistochemisch nicht selten die falsche Diagnose eines Dermatofibrosarcoma protuberans gestellt
werden. Aus diesem Grund kann das
desmoplastische amelanotische maligne Melanom als ein klinisches Chamäleon oder »Clinical Chameleon« betrachtet werden. An seltene Differenzialdiagnosen wie Neurothekom, Myxom, atypisches Fibroxanthom, Leiomyosarkom und malignes fibröses Histiozytom muss ebenso gedacht werden.
Inwieweit und ob weitere prognostische Parameter (wie die vor kurzem in
der Literatur beschriebenen pro- und
antiapoptotischen Mitgliedern der
BCL-2 Familie und die Regulatoren des
Zellzyklus p21, p27, p53, Rb) in der
Routine-Immunohistochemie des desmoplastischen amelanotischen malignen Melanoms herangezogen werden,
bleibt unklar (12).
Schlussfolgerung
1. Es handelt sich um einen seltenen
Fall eines Patienten mit desmoplastischem malignen Melanom der Haut
im Stirnbereich links mit Lungenmetastasen, bei dem die Hautläsion von
mehr als 10 Jahren datiert und von
dem behandelnden Arzt unbemerkt
blieb. Die S-100-Färbung bei dem beschriebenen Patienten fiel negativ aus.
nozytenmarkern zu empfehlen. Variabel kann auch die immunohistochemische Aktivität der neurospezifischen
Enolase eingesetzt werden.
4. Bei klinischen Schwierigkeiten und
Verdacht auf atypische amelanotische
und möglicherweise melanozytäre Läsionen muss innerhalb kürzester Zeit
die ganze Läsion vollständig chirurgisch mit kleinem Sicherheitsabstand
exzidiert werden. Gefolgt werden soll
dies von einer histologischen und immunohistochemischen Begutachtung.
Eine aktive Verlaufsbeobachtung ist
nicht zu empfehlen und kann für den
einzelnen Patienten (wie im unseren
Fall) gravierende Folgen haben.
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Literatur
Die Läsionen mit hoher mitotischer
Aktivität und klar ausgewiesenen nukleären Atypien können ebenso histologisch einem hoch differenzierten Sarkom ähneln (5). Für die genaue Feststellung der Diagnose ist es erforderlich, eine vollständige Untersuchung
durchzuführen, wobei die Marker
S-100, Melan-A, HMB-45, Mart-1, CD34 und Tyrosinase die »absolute Regel« sein sollen. Immunohistochemisch sind fast 100% der Patienten mit
desmoplastischem malignen Melanom
der Haut für S-100 positiv (1–3). Die
übrigen oben aufgeführten Marker zeigen eine variable Expression (1–3, 5).
2. Nicht immer ist das klinische Bild
bei der Bestimmung der Dignität der
Hautläsion leitend. Der histologische
Befund des desmoplastischen Melanoms kann ebenso wie die Klinik variieren und ist oft der Grund für die Festlegung einer falschen Diagnose. Deshalb kann das desmoplastische amelanotische Melanom als klinisches Chamäleon bezeichnet werden.
Bei unserem Patienten war der Marker
S-100 aber negativ, was nach Literaturangaben als eine Rarität anzusehen ist.
Die Negativität für HMB-45 ist beim
Patienten mit desmoplastischem Melanom nicht als Rarität anzusehen (4).
3. Bei Vorhandensein von spindelartigen Zellen im histologischen Präparat
ist unweigerlich auch über ein desmoplastisches Melanom der Haut, wie
auch über die Durchführung einer
»Panel-Diagnostik«, die die Marker S100, Melan-A, MART-1, Tyrosinase
und HMG-45 einschließt, nachzudenken. Ferner muss an weitere immunohistochemische Färbungen wie CD-34
gedacht werden, um die Diagnose zu
präzisieren.
Interessant ist eine der letzten Behauptungen in der Literatur, dass am besten
eine Unterscheidung zwischen einer
nukleären und zytoplasmatischen
HMB-45-Färbung möglich ist und dass
diesbezüglich sogar eine prognostische
Aussage in naher Zukunft möglich sein
wird (11).
Die Durchführung einer einzelnen
immunhistochemischen Färbung um
festzustellen, ob es sich um eine Melanozytenläsion (Pigmentläsion) oder
(sekundär) pigmentierte Läsion handelt, scheint fehlerhaft und oft irreführend zu sein. Deswegen sei die Verwendung des ganzen Panels von Mela-
4
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Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Georgi
Konstantinov Tchernev
Zentrum für Allergologie, Dermatologie, Pädiatrie und Pulmologie
Ostseeklinik Kühlungsborn
Waldstraße 51
18225 Kühlungsborn
E-Mail georgi_tchernev@
yahoo.de
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