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Alte und neue Betalaktame

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Alte und neue Betalaktame
Günter Weiss
Medizinische Universität Innsbruck
Univ.-Klinik für Innere Medizin VI
Infektiologie, Immunologie,
Rheumatologie, Pneumologie
c G. Weiss 2010
guenter.weiss@i-med.ac.at
1
Beta‐Laktam‐Antibitoika
Substanzgruppen: Penicilline und Aminopenicilline+/‐
BLI
Cephalosporine
Monobactame
Carbapeneme
Wirkmechanismus: inhibieren bakterielle Zellwandsynthese (Peptidglykansynthese) über Penicillin bindende Proteine (PBP),
bakterizid auf wachsende Bakterien
Resistenzen: über Bildung von Betalaktamasen/mutierte PBP/Efflux
Betalaktam‐Antibiotika
Penicilline
Cephalosporine
Monobactame
Carbapeneme
β-lactams inhibit
transpeptidation by binding
to penicillin-binding
proteins (PBPs) on maturing
peptidoglycan strands. The
decrease in peptidoglycan
synthesis and increase in
autolysins leads to lysis and
cell death.
c G. Weiss 2010
4
Häufige Erreger bei ambulant erworbener Pneumonie
Streptococcus pneumoniae (30-70%)
Hämophilus influenzae
Staph. aureus
Mykoplasmen
Chlamydia pneumoniae
Legionellen
Viren (RS, Adeno, Parainfl.)
!
BETALAKTAME
Substanzen
gram-pos
Penicillin
+/++
Aminopenicillin
Amoxicillin/
Clavulansäure
gram-neg
++
+
++/+++
++
atyp.
Erreger
6
Keimspektrum anhand der Cephalosporine
Klasse
Substanzen
I
Cefazolin
+++
II
Cefomandol
Cefuroxime
Cefotiam
Ceftriaxon
Cefotaxim
+++ ++
III
IIIb
Ceftazidim
IV
Cefepim
Cefpirom
grampos
gram.neg
Pseudo- Anaerob.
monas
+
ENTEROKOKKENLÜCKE
++ +++
+
+++ +++
+/++ +++ +++
c G. Weiss 2011
7
Antibiotika -Weitere Betalaktame
Substanzen
grampos
gramneg
Piperacillin/Tazobactam
++
++
++
+
Carbapeneme
(Imipenem/Meropenem)
++ +++ ++
+
Monobactame
(Aztreonam)
+++
Pseudo Anaerobier
-monas
+
8
PK/PD Parameters
Serum
Concentration
varying with time
• Peak
• Through
• Area under the curve
concentration
peak
MIC
area under
the curve
through
time
Wispelwey CID 41:2005
10
Pharmakokinetische Eigenschaften
Kleines Verteilungsvolumen: 0,1 – 0,5 L/kg
Kurze Verweildauer: t1/2 = 30 min
Unbeständige Spiegel
Gewebspenetration: Galle, Synovia, CSF
Graninger, Beta-Lactam Update 2009
PK/PD Parameters‐Betalaktame
Serum
Concentration
varying with time
• Peak
• Through
• Area under the curve
concentration
peak
MIC
area under
the curve
time
ZIEL: Konzentrationen am ORT DER INFEKTION möglichst
lange überc G.WEISS 2011
MIC—ideal 24h!!
Concentration-versus-time profiles of piperacillin simulated for plasma (squares) and subcutis
(circles) in the in vivo PK/in vitro PD model
Zeitlinger, M. A. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2005 56:703-708;
In vitro time‐kill curves of S. aureus (left‐hand panels) and P. aeruginosa (right‐hand panels) with MICs of 4 mg/L (squares, upper panels), 8 mg/L (circles, middle panels) and 16 mg/L (triangles, bottom panels) after exposure of bacteria to the concentration‐versus‐time profiles of piperacillin derived for plasma (filled symbols) and subcutaneous adipose tissue (open symbols)
Zeitlinger, M. A. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2005 56:703-708;
PK/PD
• Wirkung von Betalaktamen/GP/Oxazolidinen abh. von der Dauer der Serumkonzentration über MIC von Bakterien
– Evt. Kontinuierliche Infusion z.B. bei Betalaktamen
– Ceftazidim: 3g kont. über 24 h versus 3x2 g i.v. (jeweils plus Tobramcyin)
• Gleicher Outcome (Nichols Int J AAC2001;17:497)
• verbesserte Penetration in die Lunge‐ELF (Cefepim, Crit Care Med 2003; 31; 2102)
Infusionsdauer und Wirkspiegel (Doripenem)
Bhavnani et al. AAC 2005
Änderungen der Pharmakokinetik
von Antibiotika im Alter
Physiological changes
Possible pharmakokinetical effect
Absorption
↑ gastric pH ↑
↓ small intestine surface and blood flow
↓ gastric emptying and bowel motility
↓ absorption pH-dependent antibiotics
↑ absorption acid-labile antibiotics
↓ absorption
↓ or delayed absorption
Distribution
↑ adipose tissue, ↓ muscle mass
↓ body fluid
↓ plasma-albumin
↑ plasma α1-acidic glycoprotein
↑ T1/2 lipophilic antibiotika
↑ concentration hydrophilic substances
↑ free concentration of acidic antibiotics (e.g. penicillin,
ceftriaxon, clindamycine)
↓ free concentration of alkaline antibiotics (e.g.
makrolids)
Metabolism
↓ hepatic blood flow
↓ first-pass-metabolism
Elimination
↓ renal blood flow, ↓ glomerular filtration rate
↑ half life of renal eliminated substances
Bellmann-Weiler & Weiss, Gerontology 2009
Überlegungen zur oralen antibiotischen Therapie!
ausreichend hohe Konzentrationen?
Wie ist die Resorption?
Dosisvergleich: i.v. versus p.o.!!
Dosisintervalle (alle 8 Stunden oder 3x in 12 Stunden und
dann nichts mehr?
Vergleichsstudien bei Cephalosporinen bei ambulanter Pneumonie
Cefpodoxim p.o. versus Ceftriaxon i.v. (JAC, 1990; 26:71-77) Besserer
Outcome (weniger Komplikationen) bei ambulanter Therapie,
Therapieversagen <5%
alternativ: Amox+/-Clav, Cefuroxim-Anxetil, Makrolide
(DOSIS!!!!), Ketolide, Fluoro-Chinolone, Doxyzyklin
---Bioverfügbarkeit unterschiedlich gut!
Penicillinasefeste Penicilline
IND: MITTEL der 1. Wahl bei
Staphylokokken INFEKTIONEN (MSSA)
Betalaktam (Penicillin) Allergie
Penicilline können alle Arten von
Hypersensitivitäsreaktionen (Typ I- IV) verursachen
Kreuzallergie Penicilline‐ Cephalosporine
• From large surveys, it appears that 93–97% of patients with a history of penicillin allergy do not react to cephalosporins (Dash, 1975; Boguniewicz and Leung, 1995). • Therefore, the risk seems small, and cephalosporins may be used in some patients with a history of penicillin hypersensitivity. • It is best to avoid their use in patients with a history of anaphylaxis or other immediate‐type penicillin hypersensitivity reactions (Petz, 1978). Grayson, M. Lindsay. Kucers' The Use of Antibiotics, 6th Edition, 261 Kreuzreaktivität zwischen Pen und CEPH ca. 1%
Campagna et al . J. Emerg. Med 2012
Clin Infect Dis 2014
Peneme‐ in Österreich dzt. verfügbare Substanzen
Imipenem - Cilastin (Zienam)
Meropenem (Optinem)
Ertapenem (Invanz)
Doripenem (Doribax)
Pharmakokinetik
Ertapenem
Imipenem
Meropenem
schlechte orale Bioverfügbarkeit (kaum Resorption)
Max. Serumspiegel (500mg i.v.) 70 mg/L
20-60 mg/L
25-50ml/L
Halbwertszeit
250 min
60 min
60 min
Proteinbindung
95%
25%
2%
Liquorgängigkeit
??
renale Exkretion:
ca. 80%
gering (1-2mg/L)
besser
70% (mit Cilastin)
70%
Keine Hydrolyse durch Betalaktamasen, Penicillasen, Cephalosporinasen
Postantibiotischer Effekt: V.a. bei GN Erregern (Pseudomonas)
In Österreich zugelassene Indikationen für Carbapeneme laut Fachinformation
Doripenem
Ertapenem
Imipenem
Meropenem
Intraabdominelle Infektionen
x
x
x
x
Harnwegsinfektionen/Pyelonephritis
x
x
x
Haut- und Weichteilgewebsinfektionen
x
x
x
Knocheninfektionen
neutropenisches FUO
x
Meningitis
x
x
Prophylaxe post-OP Bauchinfektionen
Pneumonie
Gynäkologische Infektionen
NAP/VAP
CAP
x
x
x
x
x
Sepsis
x
Zystische Fibrose
x
Endokarditis
x
Neue Betalaktame
Luzhetskyy et al. Curr Opin Invest Drugs 2007
Ceftaroline‐fosamil (Zinforo)
In vitro Aktivität gegen Staphylokokken inkl. MRSA und
Streptokokken inkl. Pen- res. SP sowie
Gram-negative Erreger wie E. coli, Klebsiella spp.--- nicht
ESBL, Pseudomonas
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