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Diabetes mellitus – Neue (und alte) Therapieformen

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Diabetes mellitus – Neue (und alte) Therapieformen
Februar 2015
Michael Bodmer Allgemeine Innere Medizin
Inselspital Bern
1
Übersicht
• Definition Diabetes mellitus
• Epidemiologie
• Stellenwert der intensivierten Therapie
• Übersicht über alte und neue medikamentöse Therapien des Diabetes mellitus Typ 2
• Chirurgische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
2
Diabetes mellitus
Diabetes Mellitus: „honigsüsser Durchfluss“
Antike: Diagnosestellung mittels Geschmacksprobe im Urin (süss!)
Sammelbegriff für eine Vielzahl von Stoffwechselkrankheiten die durch einen gestörten Glukosestoffwechsel mit begleitender Hyperglykämie charakterisiert sind
Diagnose des Diabetes mellitus
Plasmaglucose zu einem beliebigem Zeitpunkt ≥11.1 mmol/l UND typische Symptome des Diabetes mellitus
oder
Plasmaglucose nüchtern ≥7.0 mmol/l
oder
Plasmaglucose ≥11.1 mmol/l 2 h nach oraler Gabe von 75 g Glucose
oder
Glykosyliertes Hämoglobin (A1c) ≥6.5%
Einteilung des Diabetes mellitus
• Diabetes mellitus Typ 1
– Autoimmunität und Zerstörung der Betazellen
• Diabetes mellitus Typ 2
– Insulinresistenz, Betazelldysfunktion, Inflammation
• Spezifische Formen
– Z.B. Steroid induzierter Diabetes, Betazelldefekte, …
• Gestationsdiabetes
5
Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes
6
Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes
http://www.idf.org/diabetesatlas/update‐2014
7
Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes
JAMA. 2009;301(20):2129‐2140
2007
EMME: Mittlerer Osten/östliches Mittelmeer; SACA: Süd‐ und Zentralamerika; SEA: Südostasien
8
Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes
2007
JAMA 2009;301(20):2129‐2140
9
Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes
• Dramatische Zunahme der Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 in Asien in den letzten Dekaden und dies in atemberaubendem Tempo
10
Diabetes mellitus Typ 2
11
Kardiovaskuläre Komplikationen bei DM Typ 2
• Das Risiko für kardiovaskulären Tod ist 1059 Diabetiker und 1378 ohne Diabetes
bei Diabetikern deutlich erhöht! • Patienten ohne DM Typ2 mit St.n. Infarkt haben ähnliches Risiko zu versterben wie Patienten mit DM Typ2 ohne
vorgängigen Infarkt
year
N Engl. J Med 1998;339:229
Assoziierte Risikofaktoren für koronares Ereignis
• Ausmass der Hyperglykämie
– Jeder 1%‐Anstieg von A1c ist mit einem Anstieg von 18% für ein kardiovaskuläres Ereignis assoziiert (CAVE: Rosiglitazon!)
• Arterielle Hypertonie
– Jede Reduktion um 10 mmHg bewirkt eine Risikoreduktion um 12% für eine mi Diabetes mellitus assoziierte Komplikation (tiefstes Risiko um 120 mmHg)
• Dyslipidämie
• Rauchen
– 36% erhöhte Mortalität als Nichtraucher
• Mikroalbuminurie
– Erhöhung des kardiovaskulären Risikos um knapp 70%
BMJ 2000;3321:412; Ann Intern Med 2004;141:421; Ann Intern Med 2003;139:901
13
Komplikationen des Diabetes mellitus
• Mikrovaskuläre Komplikationen
– Diabetische Nephropathie
– Diabetische Retinopathie
– Diabetische Neuropathie
• Makrovaskuläre Komplikationen
– Koronare Herzkrankheit
– Zerebrovaskuläre Verschlusskrankheit (TIA/Stroke)
– Peripher arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
14
Komplikationen des Diabetes mellitus
15
Behandlungskonzept • Ziel aller therapeutischen Interventionen sollte die Reduktion der mikro‐ und makrovaskulären Komplikationen sein
– Erfassen und Behandlung aller Komorbiditäten resp. Risikofaktoren inklusive Lifestyle, Aufklärung/Schulung, Motivation
• Die Glykämie ist nur eine Komponente der Behandlung eines Patienten mit Diabetes mellitus! Der Begriff Antidiabetika ist problematisch (keine kausale Therapie sondern nur der Glykämie)
• Reduktion der mikro‐ und makrovaskulären Komplikationen ist in älteren Studien (UKPDS, ADVANCE, [PROactive]) und für gewisse «Antidiabetika» wie Sulfonylharnstoffe, Insulin, Metformin oder Pioglitazon gezeigt/suggeriert worden
16
Die pharmakologische Behandlung der Glykämie: «Antidiabetika»
Medikamentenklasse
Beispiele
Mechanismus
Glucosidase‐
inhibitoren
Acarbose, Miglitol
Hemmung der Kohlenhydrat Verdauung/Aufnahme
Biguanide
Metformin
Hemmung der Glukoneogenese
Sulfonylharnstoffe
Glibornurid, Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid
Steigerung der Insulinsekretion
Glinide
Nateglinid, Repaglinid
Steigerung der Insulinsekretion
Thiazolidinedione
(TZD, Glitazone)
Pioglitazon
Steigerung der Insulinsensitivität
GLP‐1 Agonisten
Exenatid, Liraglutid, Albiglutid
Steigerung der Insulinsekretion, senkt Glukagonsekretion, Magenentleerung verlangsamt, steigert Sättigungsgefühl
17
Die pharmakologische Behandlung der Glykämie Medikamentenklasse Beispiele
Mechanismus
DDP‐4 Hemmer
Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Linagliptin
Hemmung Inkretinabbau
Natrium‐Glukose‐Ko‐
transporter
Inhibitoren (SGLT2‐I)
Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin
Induziert Glukosurie
Insuline
Kurzwirksame: Lispro, Aspart
Langwirksame: Glargin, Detemir, Degludec
Amylin‐Mimetika
Pramlintid
Verlangsamt Magenentleerung, hemmt Glukagonsekretion, steigert Sättigungsgefühl
18
Intensive oder konventionelle Therapie?
• UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
– Neu diagnostizierter DM Typ 2 (n=4000)
– Intensive Therapie: Sulfonylharnstoff (Chlorpropramid, Glibenclamid, Glipizid) oder Insulin; Addon Metformin wenn Ziel‐Nüchternglucose <6 mmol/l nicht erreicht
– Konventionelle Therapie: Diät oder Medikamente bei Nüchternglucose >15 mmol/l oder Symptome der Hyperglykämie
– Metformin‐Arm: In adipösem Kollektiv (BMI 31 kg/m2) Randomisierung in Metformin (n=332), Chlorpropramid (n= 265), Glibenclamid (n=277) oder Insulin (409) zur intensiven Therapie
Lancet 1998;352(9131):837‐53
19
Intensive oder konventionelle Therapie? Resultate der UKPDS‐Studie
• A1C 7.9% in konventioneller Gruppe, • Kumulativer Endpunkt: Reduktion 7.0% in Gruppe mit intensivierter um 12% (NNT 20 nach 10 Jahren, Therapie nach 10 Jahren p=0.03) Lancet 1998;352(9131):837‐53; Figuren aus UpToDate
20
Intensive oder konventionelle Therapie? Resultate der UKPDS‐Studie: Mikrovaskuläre Komplikationen
• Relative Risikoreduktion 25% (p=0.01) für Mikrovaskuläre Endpunkte (Nierenversagen, Tod durch Nierenversagen, Glaskörperblutung oder Notwendigkeit der retinalen Photokoagulation)
Lancet 1998;352(9131):837‐53; Figur aus UpToDate
21
Intensiv mit Metformin?
UKPDS‐Studie
• Relative Risikoreduktion 42% für Diabetes‐assoziierten Tod unter Metformin im Vergleich zur konventionelle Gruppe
• Relative Risikoreduktion 32% für diabetische Komplikation unter Metformin gegenüber der konventionellen Gruppe Lancet 1998; 352: 854–65, Figuren aus UpToDate
22
Intensive oder konventionelle Therapie? Follow‐Up der UKPDS‐Studie
• Follow‐Up UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) über weitere 5 Jahre in 3277 Patienten
– Keine Intervention, nur Beobachtung und Auswertung gemäss initialer Randomisierung zu konventionelle oder intensivierte Insulintherapier in der UKPDS‐Studie
• Kein Unterschied des Hämoglobin A1c nach weiteren 5 Jahren Follow‐up
• Was ist mit den mikro‐ und makrovaskulären Komplikationen?
N Engl J Med 2008;359:1577‐89
23
N Engl J Med 2008;359:1577‐89
24
Metformin
N Engl J Med 2008;359:1577‐89
25
Intensive oder konventionelle Therapie?
ACCORD
Lancet 2010;376(9739):419‐30
• ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
– Prävalenter DM Typ 2 (n=10’251 Patienten, median 10 Jahre Diabetes)
– Intensive Therapie:
Ziel A1c <6%
– Konventionelle Therapie: Ziel A1c 7‐7.9%
• A1c 6.4% vs 7.5% nach 3.5 Jahren
• HR 0.95 (95% CI 0.85‐1.07) für zusammengesetzten «mikrovaskulären» Endpunkt (Dialyse oder RT oder Serumkreatinin (>291.7 μmol/L) oder retinale Photokoagulation oder Vitrektomie)
• ABER: Vermehrte Todesfälle nach 3.5 Jahren, HR 1.22, 95% CI 1.01‐1.46)
26
Intensive oder konventionelle Therapie?
• Bei neu diagnostiziertem DM Typ 2 ist eine intensivierte Therapie der konventionellen Therapie überlegen (vor allem zur Vermeidung mikrovaskulärer Komplikationen)
– Geprüfte Substanzen: Metformin, Sulfonylharnstoffe (Chlorpropramid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid), Insulin
– Studien: UKPDS, ADVANCE (diab. Nephropathie)
• VORSICHT bei zu ehrgeiziger Therapie der Hyperglykämie (A1c <6.5%, ACCORD) in prävalenten Diabetikern
27
Behandlung der Hyperglykämie bei DM Typ 2
Update Position Statement ADA/EASD
• Behandlung der Hyperglykämie immer im Kontext eines umfassenden Behandlungsprogrammes zu Reduktion des kardiovaskulären Risikos • Die Richtlinien unterstreichen die Wichtigkeit eines Patienten‐
zentrierten Vorgehens (patient‐centered approach) im Rahmen einer umfassenden Aufklärung und Zielvereinbarung (shared decision making)
• Die europäischen und amerikanischen Behandlungsrichtlinien empfehlen KEINEN festen A1c Wert (±7%)
Diabetes care 2015;38:140‐149
28
Behandlung der Hyperglykämie bei DM Typ 2
Update Position Statement ADA/EASD
streng
Diabetes care 2015;38:140‐149
weniger streng
A1c 7%
Risiko für Hypoglykämie
und andere UAW
klein
Erkrankungsdauer
kurz
Lebenserwartung
lang
Nicht modifizierbare
Einflussfaktoren
Komorbiditäten
keine
Vaskuläre Erkrankungen
keine
Motivation, Verständnis,
Kognition
hoch
Ressourcen im Umfeld
viele
Modifizierbare
Einflussfaktoren
29
Beispiel 1
• 67 Jahre alter Patient mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2. Keine Hinweise auf Mikro‐ oder Makroangiopathie. BMI 33 kg/m2, berechnete Kreatininclearance nach CKD‐EPI 62 ml/min, A1c 8.6%
• Patient sehr motiviert, engagiert sich in Ernährungs‐ und Diabetesberatung, wünscht «optimale» Behandlung
• Welche Option wählen Sie?
– Nur Gewichtsreduktion, Ernährungsberatung, körperliches Training
– Metformin, dann ein Sulfonylharnstoff wenn A1c >7% bleibt
– Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka®, neu und gut!)
– Beginn mit Sitaglipitin und Metformin (Janumet®)
30
Beispiel 2
• 82 Jahre alter Patient mit bekannter mittelschwerer Demenz, 2. Lebt im Pflegeheim. Schwere Niereninsuffizienz bei einer Kreatininclearance nach CKD‐EPI 30 ml/min, A1c 9.8%, BMI 21 kg/m2. Herzinsuffizienz NYHA II, Messung beim HA Glucose 17 mmol/l
• Patient grösstenteils pflegebedürftig, Patientenverfügung: keine lebensverlängernden Massnahmen
• Welche Option wählen Sie?
– Kein Metformin wegen der schweren Niereninsuffizienz
– Glibenclamid (Daonil®)mit dem Ziel A1c um 7%
– Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka®) wenn A1c >7.5% bleibt
– Kein A1c‐Ziel, Vermeiden von Hypoglykämien oder hyperglykämen Entgleisungen
31
32
Metformin: Rückgrat der Diabetesbehandlung!
Nature 20142015;510:542‐6
33
Metformin: Neues und Altes
Diabetes Care. 2008 Nov;31(11):2086 ; Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD002967, Diabetes care 2015;38:140‐149
• Mechanismus: Hemmung der hepatischen Glukoneogenese durch nicht kompetitive Hemmung der mitochondrialen Glyzerophosphat‐
Dehydrogenase
• Positiv: Gewichtsneutral, kaum Hypoglykämien, gut verträglich, billig, langzeitig erprobt, Outcome Daten bezüglich harten Endpunkten (vor allem in adipösen Patienten)
• Achtung:
– Gastrointestinale Unverträglichkeit zu Therapiebeginn (langsame Titration)
– Mythos Laktatazidose (Inzidenz 3‐10/100’000 Patienten)
– Kontraindikation bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min)
34
Sulfonylharnstoffe (SU)
• Mechanismus: Verschluss des ATP‐abhängigen Kaliumkanals an der Betazelle führt zu vermehrter Insulinsekretion
• Positiv: Bis auf Hypoglykämierisiko gut verträglich, billig, langzeitig erprobt, Outcome Daten bezüglich harten Endpunkten vorhanden
• Achtung:
– Hypoglykämie!
• RF: Alter, Alkoholabusus, schlechte Ernährungssituation (tiefer BMI), Niereninsuffizienz, Wirkdauer des spezifischen SU, striktes A1c‐Ziel, Insulin
– Leichte bis moderate Gewichtszunahme
– Wirkverlust im Verlauf akzentuiert (Betazelldysfunktion)
35
Sulfonylharnstoffe: Wirkmechanismus
K+
Ca2+
Voltage‐sensitive Ca2+ channel SUR1
Sulfonyl‐
urea
Glucose
Amino
acids
Mitochondrial
metabolism
KATP
K+
[ATP]
[ADP]
Ca2+
[Ca2+]i 

Insulin
excretion 
Insulin
Sulfonylharnstoffe und Hypoglykämie
• Schwere Hypoglykämie uneinheitlich definiert (Intervention durch weitere Person/Institution notwendig)
•
1Hypoglykämie (<3.1 mmol/l) in 10.1%, 95% CI 7.3–13.8%
– Gliclazid 1.4% , 95% CI 0.8–2.4%, Glimepirid 15.5%, 95% CI 12.3–19.2%
– Schwer: 0.8%, 95% CI 0.5–1.3% (Gliclazid 0.1%, 95% CI 0–0.7%; Glipizid 2.1%, 95% CI 0.9–5.1%
• Risikofaktoren gemäss einer neueren Observationsstudie2
– Alter ≥75 vs. 20–59 Jahre – Demenz/kognitive Dysfunktion – Niereninsuffizienz adj. OR 2.3
adj. OR 2.0
adj. OR 1.3
1Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 11–22; Diabetes, 2Obesity and Metabolism 2014; 16: 801–811 37
Sulfonylharnstoffe und Hypoglykämie
Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 11–22
38
Sulfonylharnstoffe in der Schweiz
Substanz
Wirkdauer (h) Metabolismus
Startdosis
(pro Tag)
Gliclazid
12‐24
Hepatisch (2C9 und 2C19)
30 mg
Glibenclamid
(Daonil®/Semi‐Daonil®)
20‐24+
Hepatisch (Hydroxylierung, CYP 2C8/9, 19))
1.25‐2.5 mg
Glibornurid
12‐24
Hepatisch (CYP 2C8/9)
12.5‐25 mg
24+
Hepatisch (2C9), ein kaum relevanter aktiver Metabolit
1‐2 mg
(Diamicron® MR 30/60)
(Glutril®)
Glimepirid
(Amaryl®)
39
Thiazolidinedione: Nur noch Pioglitazon
• Marktrückzug von Rosiglitazon 2010 wegen erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt
• Senkung von A1c zwischen 0.5‐1.4% (Metformin um 1.5%)
• Achtung:
– Gewichtszunahme (3‐5 kg)1, Flüssigkeitsretention (75% der Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz, periphere Ödeme (6 vs. 2%)
– Vermehrt Knochenbrüche2
– Pioglitazon: Assoziation mit erhöhtem Risiko für Harnblasenkarzinom (Daten aus PROactive, präklinischen und Observationsstudien; adj. HR 1.22, 95% CI 1.05‐1.43)
– Makulaödem3
1Diabetes Care 2000:23:1067; Diabetes care 2011; 34: 1369; Diabetologia
168: 820; 3Arch Intern Med 2012;172:1005
2012;55:1953; 2Arch Intern Med 2008; 40
Pioglitazon (Actos®)
Kinetik
• BV >80%, HWZ 3‐4 h, Proteinbindung 99%, VD 0.25 L/kg
• Hepatischer Metabolismus (Hydroxylierung via CYP2A1, 3A4, 2C8 und 2C9 ) Dosierung
• Start mit 1 x 15‐45 mg/d
Unterschied zu Rosiglitazon
• PPAR‐ Aktivierung zusätzlich zu PPAR‐: Verbessertes Lipidprofil (TG , HDL , small dense LDL )
Beachte: Wirkung erst nach 8‐12 Wochen
Neue Hoffnung für Thiazolidinedione?
• Entwicklung dualer PPAR‐Agonisten zur simultanen Therapie der Hyperglykämie und Dyslipidämie
– Muraglitazar1: erhöhtes Risiko für zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt (Tod, MI, TIA/Stroke, HF) RR 2.62, 95% CI 1.36‐5.05
– Aleglitazar2: keine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte (Tod, Stroke, MI) in Patienten mit langjährigem DM Typ 2 und akutem koronaren Ereignis (AleCardio)
• Signifikant mehr GI Blutungen (2.4% vs. 1.7%) und renale Dysfunktion (7.4% vs. 2.7%)
• Substantielle Gewichtszunahme (+5 kg nach 3 Jahren!)
1Diabetes Care 2006; 129: 1016; 2JAMA 2014; 311: 1515 42
Thiazolidinedione: Aleglitazar
JAMA 2014; 311: 1515 43
Thiazolidinedione: Aleglitazar
JAMA 2014; 311: 1515 44
Inkretine: Glucagon‐like peptide 1 agonists
GLP‐1 Agonisten
Beobachtung: Oral zugeführte Glucose setzt mehr Insulin frei als intravenös verabreichte Glucose
J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076-82
• Oral zugeführte Glucose setzt aus GI‐Trakt Inkretine frei (u.a. GLP‐1 aus L‐
Zellen im Dünndarm)
• GLP‐1 führt rezeptorvermittelt akut zum Anstieg von cAMP und bei längerer Stimulation zur Aktivierung von Proteinkinase A  Steigerung der Insulinsynthese und Insulinsekretion
• Inkretine werden durch die bürstensaumständige Dipeptidyl‐Peptidase‐4 (DDP‐4) gastrointestinal schnell wieder abgebaut
Mechanismus GLP‐1
Ca2+
Glucose
GLP‐1
Glucose
Ca2+
cAMP
Glucose
[Ca2+]i
ATP
Proteinkinase A
K+
Mitochondrion
[ATP]
[ADP]
Insulin
secretion 
Insulin
GLP‐1 Wirkungen
Lancet 2006;368:1696–705
Erhältliche GLP‐1 Analoga
Substanz
Dosierung und Kinetik
Kommentar
Exenatid
Subkutan zweimal täglich 5‐10 g Glomeruläre Filtration und Proteolyse (HWZ 2.4 h)
Renale Clearance um >80% reduziert bei ESRD; keine Daten bei Patienten >75 Jahre
(Byetta®)
Exenatid
(Bydureon®)
Liraglutid
(Victoza®)
Liraglutid
(Xultophy®)
Albiglutid
(Eperzan®)
Subkutan einmal wöchentliche Gabe Renale Clearance um >70% reduziert von 2 mg
bei mittelschwerer NI. Nicht empfohlen bei eGFR < 30 ml/min
Subkutan 0.6‐1.8 mg einmal täglich.
Proteolyse, keine renale Exkretion aktiver Substanz (HWZ ca. 13 h)
Keine Daten bei eGFR <30 ml/min aber kaum relevante Akkumulation (<30%)
Einmal tägliche subkutane Applikation. Proteolyse
Kombination aus Insulin Degludec und Liraglutid
Subkutan einmal wöchentlich 30 mg. Vermehrte GI‐Unverträglichkeit bei Proteolyse (Albumin Fusionsprotein)
Patienten mi schwerer NI
48
Eigenschaften der GLP‐1 Analoga
• Senkung des A1c gegenüber Plazebo zwischen 0.47‐1.56% nach 8‐30 Wochen Studiendauer
– Senkung von A1c gegenüber aktiver Vergleichsgruppe (z.B. Insulin Glargin) gering und nicht überzeugend (Methodik!)
– Bydureon whs. effizienter als Byetta
• Keine Daten zu harten kardiovaskulären Endpunkten (Studie LEADER wurde 2013 initiiert)
• Gewichtsreduktion von 1.5‐2.5 kg nach 30 Wochen je nach Vergleichsgruppe (Plazebo oder anderes Antidiabetikum)
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD006423; BMJ 2012;344:d7771
49
Unerwünschte Wirkungen der GLP‐1 Analoga
• 1Übelkeit (8‐40% mehr), Erbrechen oder Diarrhoe (3‐118% mehr) als Komparatorgruppe
• 1Risiko für Hypoglykämien nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin
• Kontroverse: Risiko für 2,3,4akute Pankreatitis (oder Pankreaskarzinom) erhöht?
– 3Absolutes Risiko ist gering (0.1‐0.5%), trotzdem: VORSICHT (= kein Einsatz bei Patienten mit St.n. Pankreatitis, Absetzen und Suchen Pankreatitis bei abdomineller Schmerzproblematik)
1Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD006423; 2JAMA Intern Med 2013;173:534; 3BMJ 2014;348:g2366; 4Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:111
50
Dipeptidylpeptidase 4 (DPP‐4)‐Hemmer
• Hemmung der DPP‐4 führt zu vermindertem Abbau von GLP‐1 und führt so zur Wirkverlängerung von GLP‐1
• Alogliptin ist der selektivste DDP‐4 Inhibitor auf dem Markt (kaum klinische Konsequenz); alle haben sehr ähnliche Effizienz («efficacy»)
– Bei allen DDP‐4 Hemmern werden >70% der DPP‐4 24 h nach Gabe noch gehemmt in der empfohlenen Dosierung
• In der Schweiz erhältliche Substanzen
– Sitagliptin (Januvia®)
– Vildagliptin (Galvus®)
– Linaglitpin (Trajenta®)
– Saxagliptin (Onglyza®)
– Alogliptin (Vipidia®)
Erhältliche DPP‐4 Hemmer
Substanz
Dosierung und Kinetik
Kommentar
Sitagliptin
100 mg einmal täglich. 70% renale Elimination (P‐gp, hOAT3, OATP)
Dosisanpassung ab mittelschwerer Niereninsuffizienz (50 mg/d)
(Januvia®)
Vildagliptin 50 mg ein‐ bis zweimal täglich. 70% Keine Anpassung an Nierenfunktion (Galvus®)
hepatisch metabolisiert (keine Zytochrome), jedoch keine Daten bei ESRD
30% unverändert renal
Linagliptin
(Trajenta®)
Saxagliptin
(Onglyza®)
Alogliptin
(Vipidia®)
5 mg einmal täglich. Hepatisch metabolisiert (CYP3A4 [?]) und zu 80% biliär ausgeschieden
Keine Anpassung an Nierenfunktion. Nicht mit Rifampicin
2.5 ‐5 mg einmal täglich. Hepatisch 2.5 mg täglich bei eGFR <50 ml/min metabolisiert (CYP3A4/5, aktiver Metabolit, ca. empfohlen
50% Potenz), partiell renale Elimination
25 mg einmal täglich. 60‐70%
unverändert renal eliminiert, 30% hepatisch (CYP 2D6, 3A4)
12.5 mg bei eGFR 30‐50 ml/min,
6.25 mg bei eGFR <30 ml/min
52
Eigenschaften der DPP‐4 Hemmer
• Moderate Senkung des A1c von ca. 0.7% gegenüber Plazebo
– Alle Vertreter zeigen ähnliche Wirksamkeit, kaum Vergleichsstudien (5 mg Saxagliptin vs. 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin ähnlich effizient1)
– In der Kombination (SU, TZD, Metformin) ebenfalls Senkung um ca. 0.7%
• Kardiovaskuläre Sicherheit: Keine Langzeitdaten verfügbar (Daten über 18‐24 Monate)
– 1Alogliptin oder Plazebo zu vorbestehender Therapie in Patienten mit ACS: Gleichviele kardiale Ereignisse (cv Tod, MI, Stroke) in beiden Gruppen
– 2Saxagliptin oder Plazebo zu vorbestehender Therapie in Patienten bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder multiplen cvRF: vermehrt Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz (3.5 vs 2.8%, HR 1.27, 95% CI 1.07‐1.51)
1Diabetes Metab Res Rev 2010;26:540; Cochrane Database Syst Rev. 2008;CD006739; JAMA 2007;298:194; NEJM 2013;369:1317; NEJM 2013;369:1327 53
Unerwünschte Wirkungen der DDP‐4 Inhibitoren
• Gewichtsneutral
• Gute Verträglichkeit
• Kopfschmerzen etwas mehr als unter Plazebo • Keine Hypoglykämie (nur bei Komedikation mit Insulin/SU)
• Langzeiteffekte einer Dauerstimulation mit GLP‐1 (und anderen Inkretinen) sind unklar (z.B. immunologische Effekte)
• CAVE: Herzinsuffizienz
• Hautreaktionen inklusive Hypersensitivität und Steven Johnson
• Kontroverse: Risiko für 1,2,3akute Pankreatitis (oder Pankreaskarzinom) erhöht?
1JAMA Intern Med 2013;173:534; 2BMJ 2014;348:g2366; 3Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:111
54
Stellenwert der GLP‐1 Analoga und der DPP‐4 Hemmer
• Inkretin basierte Therapien sind nicht als Monotherapien zugelassen
– Kombinierbar mit Metformin, SU, Insulin, TZD
• DDP‐4 Hemmer sind (kurzfristig) gut verträglich, haben aber nur eine moderate Effektivität
• GLP‐1 Agonisten führen häufig zu unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen haben aber eine gute Wirksamkeit und liegen z.T. als Retardpräparate vor • Es gibt billigere und mit besseren Outcome‐Daten studierte Alternativen! (Alogliptin 6.25 mg monatliche Kosten 62.- , Exenatid 140-148.- [Metformin 500 mg 2/d monatliche
Kosten 6.70.-; Gliclazid 60 mg 28.-]
• CAVE: Pankreatitis und Herzinsuffizienz (DPP‐4 Hemmer)
55
Hemmer des Natrium‐Glukose‐Ko‐Transporters 2
(SGLT2‐Hemmer)
Nat Rev Endocrinol 8 2012;8:495
56
Erhältliche SGLT2‐Inhibitoren in der Schweiz
Substanz
Dosierung und Kinetik
Kommentar
Canagliflozin
100‐300 mg einmal täglich. Glukuronidierung zu inaktiven Metaboliten (UGT1A9, UGT 2B4), HWZ 11‐13 h, Elimination in Stuhl (40%) und Urin (30%)
Dosis limitiert auf 100 mg bei einer eGFR 45‐60 ml/min, kontraindiziert bei eGFR <45 ml/min (limitierte Wirksamkeit)
5‐10 mg einmal täglich. Extensive hepatischer Metabolismus durch Glukuronidierung (UGT1A9) zu inaktiven Metaboliten, HWZ 13 h
Abnehmende Wirkung mit zunehmender Niereninsuffizienz; Medikament ab eGFR <60 ml/min nicht mehr einsetzen
10 mg einmal täglich. Extensive Glukuronidierung durch multiple UGT’s, HWZ 12 h
Abnehmende Wirkung mit zunehmender Niereninsuffizienz; Medikament ab eGFR <45 ml/min nicht mehr einsetzen
(Inovanka®)
Dapagliflozin
(Forxiga®)
Empagliflozin
(Jardiance®)
57
Eigenschaften der SGLT2‐Inhibitoren
• Datenlage für Canagliflozin und Dapagliflozin am umfangreichsten (>15’000 Patienten, 33 Studien)1
– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ausgeschlossen
– Methodologische Probleme: nicht komplette Datensätze trotz Nachfragen!
• Senkung des A1c um 0.7% (95% CI 0.6‐0.7) gegenüber Plazebo, keine
statistisch signifikante Senkung von A1c gegenüber aktiver Vergleichsgruppe (Metformin, Sitagliptin, SU)
• Gewichtsreduktion von 1.8 kg (95% CI 0.1‐3.5) gegenüber über aktiver Vergleichsgruppe
• Reduktion des systolischen Blutdruckes 4.4 mmHg (95% CI 3.2‐5.7)
• Risiko für Hypoglykämie vergleichbar mit Komparator (Plazebo oder 1Ann Intern Med 2013;159:262
Aktivkontrolle)
58
Eigenschaften der SGLT2‐Inhibitoren
• Für Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin zeigten sich bisher keine Hinweise für ein Risikoreduktion kardiovaskulärer Endpunkte
– CANVAS Studie (Canagliflozin in Patienten mit langjährigem Typ 2 DM, Adipositas und anderen cvRF), endgültige Resultate ausstehend
• Interim‐Analyse: Hinweise für erhöhtes Risiko für nicht tödlichen Schlaganfall
Kardiovaskuläres Ereignis
Adj. OR
Ann Intern Med 2013;159:262
59
Unerwünschte Wirkungen der SGLT2‐
Inhibitoren Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 347–356; Ann Intern Med 2013;159:262
• Deutlich mehr genitale Infektionen unter SGLT2‐Inhibitoren als unter Vergleichsgruppe (6‐12% vs 1‐3%; OR 5.1, 95% CI 3.44‐7.45)
• Leicht erhöhtes Risiko für Harnwegsinfektionen (nur in Meta‐Analyse evident; OR 1.42, 95% CI 1.06‐1.90)
• (Orthostatische) Hypotension aufgrund verstärkter osmotischer Diurese
• Leichter LDL‐ und HDL‐Anstieg unter Canagliflozin (und Dapagliflozin)
– LDL 4.5‐8% über Ausgangswert unter Canagliflozin 100 resp. 300 mg täglich
– HDL 6.1‐6.8% über Ausgangswert
World J Diabetes 2014;5(6):854‐859
60
Unerwünschte Wirkungen der SGLT2‐
Inhibitoren
• Leicht erhöhtes Risiko für Harnblasenkarzinom und Mammakarzinom unter Dapagliflozin (?)
– 1Harnblasen‐CA: 9 Fälle/5000 py Dapagliflozin vs 1 Fall/2350 py Vergleichsbehandlung
1U.S. Food and Drug Administration. FDA Briefing Document. NDA 202293. Dapagliflozin Tablets, 5 and 10 mg. Rockville, MD: U.S. Food and Drug Administration; 2011. Accessed at www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/EndocrinologicandMetabolic
DrugsAdvisoryCommittee/ucm262994.pdf on 1 April 2013.
61
Stellenwert der SGLT2‐Inhibitoren
• Zugelassen als Monotherapie oder (meist) in Kombination mit anderen Antidiabetika (Metformin, SU, Insulin)
• Moderate Senkung des A1c
• Positiv ist die Gewichtsreduktion, die Einsetzbarkeit in jedem Stadium des DM sowie die Kombinierbarkeit
• Das gehäufte Risiko genitaler Infektionen wird sich in der Adhärenz niederschlagen
• Auswirkungen der geringen Blutdrucksenkung sowie LDL‐Erhöhung unklar
• Es gibt billigere und mit besseren Outcome‐Daten studierte Alternativen! (Canagliflozin 300 mg/d monatliche Kosten 103.- [Metformin 500 mg 2/d monatliche Kosten 6.70.-;
Gliclazid 60 mg 28.-]
• CAVE: genitale Infektionen, (orthostatische) Hypotonie
62
Zusammenfassung: orale Therapieoptionen I
Substanz
(klasse)
Physiologischer Mechanismus
Vorteile
Nachteile
Kosten
Metformin
Hemmung der Glukoneogenese
Weniger kardiovaskuläre Ereignisse, keine Hypo‐
glykämie, gewichtsneutral
Extensive Erfahrung
Laktatazidose (Rarität!), GI‐
Unverträglichkeit
sehr tief
SU
Steigerung Insulinsekretion
Weniger mikrovaskuläre Ereignisse, extensive Erfahrung
Hypoglykämie, Gewichts‐
anstieg, Wirkverlust
tief
Glinide
Steigerung der Insulinsekretion
Senkung des postprandialen BZ
Hypoglykämie (gering), Gewichtsanstieg, multiple Dosierung
moderat
TZD
(Pioglitazon)
Steigerung der Insulinsensitivität
Keine Hypoglykämie,
anhaltende Wirkung, Reduktion kardiovask. Ereignisse (?, PROactive)
Multiple UAW
(Gewichtsanstieg, Flüssigkeitsretention mit HI, vermehrt Frakturen)
moderat
GLP‐1 Agonisten
Glukoseabhängig Steigerung der Insulinsekretion, senkt Glukagonsekretion
Keine Hypoglykämie, Gewichtsreduktion
GI‐Unverträglichkeit,
Pankreatitis/Pankreas‐CA (?), parenterale Anwendung
Sehr teuer
63
Zusammenfassung: orale Therapieoptionen II
Substanz(klasse)
Physiologischer Mechanismus
Vorteile
Nachteile
Kosten
DPP‐4 Inhibitoren
Glukoseabhängig Steigerung der Insulinsekretion
Gute Verträglichkeit, keine Hypoglykämien
Moderate Effektivität, Pankreatitis/Pankreas‐CA (?), Achtung bei Herzinsuffizienz, Hautreaktionen
hoch
SGLT2‐Inhibitoren
Induziert
Glukosurie
Keine Hypoglykämie, Gewichtsreduktion, Blutdruckreduktion
Genitale Infektionen,
Polyurie/Volumendepletion, LDL‐Erhöhung
hoch
64
Differentielle Therapie
Parameter
Vor‐ und Nachteile bestimmter Antidiabetika
Hohes Alter
•
Glykämie Ziel eher konservativ (<8%) und vermeiden von Hypoglykämien und hyperglykämen Ereignissen; Time to Benefit beachten
•
Achtung: Erhöhtes Risiko für Hypoglykämien (Cave: SU) mit schwerwiegenden Konsequenzen (Stürze!), zusätzliche Risikoerhöhung durch kognitive Dysfunktion
•
Achtung: Oft polymorbid, gestörte Ausscheidungsfunktion
•
Achtung: SU, TZD, Insulin
•
BMI >35 kg/m2 und frustrane konservative Therapie: Bariatrische Chirurgie erwähnen
Koronare •
Metformin, eventuell Pioglitazon (cave: Herzinsuffizienz)
Herzkrankheit
•
Vorsicht SU (?)
Herz‐
•
Achtung: Pioglitazon, DDP‐4 Inhibitoren (Saxagliptin!)
insuffizienz
•
Metformin ist nicht a priori kontraindiziert
Nieren‐
•
Chronische Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min) ist ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor!
insuffizienz
•
Achtung: Metformin stoppen bei eGFR <30 ml/min
•
Achtung: SU, Insuline, gewisse DDP‐4 Hemmer (Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin). Besser:
Übergewicht
Pioglitazon, Linagliptin
•
Wirkverlust SGLT‐2 Inhibitoren
65
66
Insulintherapie bei Diabetes Typ 2
• Üblicherweise Start mit einem Basalinsulin 10 U oder 0.1‐0.2 U/kg/d unter Monitoring der Nüchternglukose, ggf. Titration um 2‐4 U oder 10‐
15% der täglichen Dosis
• Kontrolle der Nüchternglucose nach 2‐3 Monaten sowie A1c. Falls Ziele nicht erreicht:
– Kontrolle präprandialer Blutzuckerwerte und allenfalls Einsatz eines kurzwirksamen Insulins (1‐3 Injektionen je nach Konstellation)
67
Diabetes care 2015;38:140‐149
68
NEU: Ultralangwirksames Insulin ‐ Degludec
• Weniger (nächtliche Hypoglykämien) bei gleicher Wirksamkeit
• Deletion ThrB30
• 16C‐Carbonsäure an LysB29 angehängt
• Sehr langsame, konstante Freisetzung
• Apparente HWZ 25 h
• Wirkdauer >40 h
Insulin Degludec (Tresiba®)
• Gleiche A1c‐Senkung bei weniger Hypoglykämien in T2DM
Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15 (Suppl. 1): 6–10
Chirurgische Therapie des DM Typ 2
Remission dank bariatrischer Chirurgie?
• 60 Patienten mit BMI >35 kg/m2, mind. 5 Jahren Diabetes, A1c ≥7%, randomisiert zu pharmakologischer Therapie alleine oder bariatrischer Chirurgie (Magenbypass oder biliopankreatitische Diversion)
• Primärer Endpunkt: Remission des Diabetes (Nüchternglukose <5.6 mmol/l und A1c <6.5%) nach 2 Jahren
• Resultate: Keine Remission mit Pharmakotherapie alleine, 75% in der Bypassgruppe und 95% mit biliopankreatischer Diversion
N Engl J Med. 2012 Apr 26;366(17):1577‐85
71
Chirurgische Techniken
(RYGB)
(Sleeve)
72
Biliopankreatische Diversion
73
Chirurgische Therapie des DM Typ 2
N Engl J Med. 2012 Apr 26;366(17):1577‐85
Konzept funktioniert (zumindest kurzfristig)
• Remission in der Mehrzahl der Patienten zum Preis einer umfangreichen Nachsorge, lebenslanger diätischen Konsequenzen (Supplementierung mit Vitaminen, Spurenelementen, …) und Komplikationen metabolischer und chirurgischer Art
• Langzeitverlauf nicht geklärt!
Maximaler Follow‐up 24 Mo
74
Chirurgische Therapie des DM Typ 2
• Trotz (kurzfristig) überzeugender Daten aus randomisierten Studien (n=5, <500 Patienten) mit kurzzeitigem Follow‐up (maximal 24 Monate) und verschiedenen Kohorten mit längerem Follow‐up bleiben viele offene Fragen zum Langzeitverlauf
– Erhaltung der Remission
– Prädiktoren für Erfolg
– Kurz‐ und langfristige Komplikationsrate der chirurgischen Intervention
– Komplikationen durch ernährungstechnische Probleme (lebenslange
Begleitung notwendig um Mangelnutrition zu vermeiden!)
– Senkung der kardiovaskulären Mortalität/morbidität (Hinweise aus Registerstudien dazu erhältlich [Schweden, Utah]
JAMA Surg. 2014;149(12):1323‐1329
75
JAMA Surg. 2014;149(12):1323‐1329
76
Bariatrische Chirurgie – nicht einfach Gewichtsabnahme!
• Diabetesremission hängt von der chirurgischen Methode ab (und nicht [nur] von Gewichtsreduktion)
• Ausgeprägte Verbesserung der Glykämie bereits kurze Zeit nach dem Eingriff für gewisse Techniken (RYGB) , nicht für andere (Magenband)
• Vermehrte Sekretion von GLP‐1 nach RGYB oder Teilgastrektomie (Schlauchmagen, sleeve gastrectomy)
• Verbesserung der Betazellfunktion, teilweise erklärt durch vermehrte GLP‐1 Sekretion
• Verbesserung der hepatischen Insulinsensitivität
• Veränderung des intestinalen Mikrobioms assoziiert mit verbesserter Glukose‐Homöostase (?)
77
Ausblick in die Zukunft – Diabetes mellitus Typ 2 als inflammatorische Erkrankung
• Zusammenhang zwischen Adipositas, Inflammation und Diabetes mellitus Typ 2
• Zunehmende Evidenz, dass inflammatorische Prozesse in der Pathogenese des DM Typ 2 eine zentrale Rolle spielen
– Inhibition von TNF verbessert Glykämie
– Inhibition von IL‐1durch Anakinra (Kineret®) verbessert Glykämie und sekretorische Funktion der Betazellen
– Canakinumab (selektiver IL‐1Antagonist, Ilaris®) zeigt moderate Verbesserung der Glykämie in mehreren kleinen Studien
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):465‐76
78
Beispiel 1
• 67 Jahre alter Patient mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2. Keine Hinweise auf Mikro‐ oder Makroangiopathie. BMI 33 kg/m2, berechnete Kreatininclearance nach CKD‐EPI 60 ml/min, A1c 8.6%
• Patient sehr motiviert, engagiert sich in Ernährungs‐ und Diabetesberatung, wünscht «optimale» Behandlung
• Welche Option wählen Sie?
– Nur Gewichtsreduktion, Ernährungsberatung, körperliches Training
– Metformin, dann ein Sulfonylharnstoff wenn A1c <7% bleibt
– Metformin, dann Canagliflozin (neu und gut!)
– Beginn mit Sitaglipitin und Metformin (Janumet®)
79
Beispiel 1: Mögliche Überlegungen
• Ziel: Vermeiden mikro‐ und makrovaskulärer Komplikationen, Ein Ziel A1c von 6.5‐7.0% erscheint angezeigt
– Inital IMMER: Life style Intervention (Ernährungsberatung, körperliches Training, Schulung in der Diabetesberatung)
– Beginn mit Metformin, Kontrolle in 3 Monaten
• Abklärung der knapp mittelschweren Niereninsuffizienz und umfassende Erfassung anderer kardiovaskulären Risikofaktoren (AGLA risk score für die Schweiz)
– Alter, Familienanamnese, Rauchen, Blutdruck, Lipidstatus
– Hinweise auf Endorganschaden oder Dysfunktion (eGFR < 60 ml/min oder Mikroalbuminurie reichen für Einstufung «sehr hohes Risiko» aus)
80
AGLA Risikorechner für die Schweiz
www.agla.ch
67
2.1
×
×
120
1.0
4.0
×
• Bsp: 67 Jahre, 120 mmHg, LDL 2.1 mmol/L, HDL 1.0 mmol/L, TG 4 mmol/L, Nichtraucher, keine Familienanamnese: 10‐Jahresrisiko 11% (intermediär): Gabe von Acetylsalicylsäure und einem Statin empfohlen ×
81
Beispiel 2
• 82 Jahre alter Patient mit bekannter mittelschwerer Demenz, 2. Lebt im Pflegeheim. Schwere Niereninsuffizienz bei einer Kreatininclearance nach CKD‐EPI 30 ml/min, A1c 9.8%, BMI 21 kg/m2. Herzinsuffizienz NYHA II, Messung beim HA Glucose 17 mmol/l
• Patient grösstenteils pflegebedürftig, Patientenverfügung: keine lebensverlängernden Massnahmen
• Welche Option wählen Sie?
– Kein Metformin wegen der schweren Niereninsuffizienz
– Glibenclamid (Daonil®)mit dem Ziel A1c um 7%
– Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka®) wenn A1c >7.5% bleibt
– Kein A1c‐Ziel, Vermeiden von Hypoglykämien oder hyperglykämen Entgleisungen
82
Beispiel 2: Überlegungen
• Therapieziel: Vermeiden von Akutkomplikationen bei deutlich limitierter Lebenserwartung‐ und Qualität: First do no harm
• Generell: keine guten Daten für neuere Medikamente bei hochbetagten Patienten
• Vorsicht bei Medikamenten mit erhöhtem Risiko für Hypoglykämien (Insulin, SU)
• Schwere Niereninsuffizienz spricht gegen Metformin, SU, gewisse DDP‐
4 Hemmer
• DDP‐4 Hemmer und Pioglitazon nicht 1. Wahl bei Herzinsuffizienz
• Vorschlag: BZ‐Tagesprofil (Ziel: keine Hypoglykämie und <15 mmol/L), falls Ziel nicht erreicht: Metformin oder Linagliptin
83
Zusammenfassung
• Nur für eine intensivierte Therapie mit Metformin, SU, Insulin wurde eine Verbesserung für mikro‐ (weniger eindeutig für makro‐)vaskuläre Komplikationen nachgewiesen/suggeriert • Alle neuen Medikamente (GLP‐1 Analoga, DDP‐4 Hemmer, SGLT2‐
Inhibitoren) verbessern nur die Glykämie und haben Vorteile bzgl. Hypoglykämierisiko und Gewichtsverlauf. Eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse wurde bisher nicht gezeigt
• Es bestehen relevante Sicherheitsfragen zu den neuen Medikamenten, die zudem erheblich teurer sind
• Keine der aktuell erhältlichen Medikamente haben disease modifying Eigenschaften
• Die bariatrische Chirurgie funktioniert in streng selektierten Patienten kurzfristig eindrücklich, langfristige Daten notwendig!
84
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