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OPTOMETRIE PHYSIOLOGIE DES AUGES
Hornhautsensibilität
Teil 3: Das trockene Auge, Keratokonus, refraktive
Chirurgie, Keratoplastik und systemische Erkrankungen
Daniela S. Nosch
Die vorangegangenen beiden Artikel machten deutlich, welche wichtige Rolle die oberflächlichen Nerven im cornealen
epithelialen sub-basalen Nervenplexus für eine gesunde
Hornhaut spielen und wie sie in ihrer Reaktionsfähigkeit
durch das Tragen von Kontaktlinsen beeinflusst werden können. Dieser dritte Artikel handelt von möglichen Änderungen
der Hornhautsensibilität bei der Entwicklung des trockenen
Auges (und in seinem weiteren Krankheitsverlauf), bei Keratokonus, refraktiver Chirurgie, Keratoplastik sowie infolge
systemischer Erkrankungen, wie beispielsweise der peripheren Neuropathie bei Diabetes.
Hornhautsensibilität beim trockenen Auge
Folgende Definition des trockenen Auges wurde durch den
Unterausschuss für Definition und Klassifikation des International Dry Eye Workshop publiziert (2007) [1]: „Das trockene Auge
ist eine multifaktorielle Erkrankung der Tränen und Augenoberfläche, die zu Beschwerdesymptomen, Sehstörungen, und Träneninstabilität mit möglicher Beschädigung der Augenoberfläche führt. Sie wird von erhöhter Osmolarität des Tränenfilms
und Entzündung der Augenvorderfläche begleitet.“
1998 wurde „Die lakrimale funktionale Einheit“ vorgestellt,
welche die Augenvorderfläche (Hornhaut, Bindehaut und Mei-
Abb. 1: Die lakrimale funktionale Einheit. [1]
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bomdrüsen), die Haupttränendrüse und die akzessorischen
Tränendrüsen, sowie die mit ihnen verbundenen sensorischen
afferenten und die efferenten sympathischen und parasympathischen Nerven (Abbildung 1) umfasst. Ihre Bestandteile sind
durch einen homöostatischen Kreislauf eines komplexen sensorischen, sympathischen und parasympathischen neuronalen
Netzwerks verbunden, welches auch das zentrale Nervensystem
durchläuft. [1, 2] Diese integrierte Einheit regelt die Tränenfilmsekretion und reagiert auf Umwelt-, endokrine und zentrale neuronale Einflüsse, um die Augenvorderfläche zu schützen und
ihre Gesundheit zu gewährleisten. [1, 2]
Es wird davon ausgegangen, dass die an der Augenvorderfläche ausgelösten sensorischen Reflexe eine wichtige Rolle bei
der Basissekretion des Tränenfilms spielen, indem sie mit den
efferenten autonomen Nerven folgenden Reflexbogen bilden [3,
4, 5, 6]: Unter normalen Bedingungen liefern die oberflächlichen
Nerven auf der Augenvorderfläche sensorische Signale (unterhalb des Schwellenwertes für spürbare Reizung), um die Basissekretion des Tränenfilms zu regulieren. Hingegen lösen potentiell schädigende Stimuli eine Reihe von koordinierten Reflexen
wie beispielsweise eine Reizsekretion aus, um das Auge gegen
eine potentielle Gefahr zu schützen. [7]
Widersprüchliche Erkenntnisse konnten über den Einfluss
des trockenen Auges auf die Hornhautsensibilität gewonnen
werden. Anhand einiger klinischer Studien wurde eine Herabsetzung der Hornhautsensibilität unter Verwendung des CochetBonnet-Aesthesiometers [8, 9, 10, 11, 12] und des LuftstoßAesthesiometers [13, 14, 15] in Verbindung mit trockenen Augen
beobachtet. Xu et al. und Adatia et al. haben eine Korrelation
zwischen dem Grad der Stippungen (unter Verwendung von
Fluoreszein und Lissamin Grün) und der Hornhautsensibilität
bei Patienten mit und ohne Sjögren Syndrom festgestellt. [8, 9]
Sie folgerten, dass hierdurch der Schweregrad des trockenen
Auges beurteilt werden könne und sie vermuteten, dass – verursacht durch die Erosionen und die andauernde Irritation der
Augenvorderfläche – ein Adaptationsprozess stattfinden würde,
welche den Schwellenwert für die Wahrnehmung von Schmerzen erhöhen würde. Bourcier et al. und Benitez-del-Castillo et al.
erhielten ebenfalls erhöhte Schwellenwerte für die mechanische, chemische und thermische Reizung bei Patienten mit der
Diagnose des trockenen Auges. [13, 14, 15] Auch Hosal et al.
beobachteten eine Beeinträchtigung der Hornhautsensibilität
bei Patienten mit Sjögren Syndrom sowie verdickte epitheliale
sub-basale Nervenfasern (mit konfokaler Mikroskopie. [10]
Labbé et al. konnten (unter Verwendung des Cochet-BonnetAesthesiometers) reduzierte Hornhautsensibilitätsmessungen
bei Patienten mit der Diagnose des trockenen Auges bestätigen,
bei welchen bereits die Dichte und Anzahl der epithelialen subbasalen Nervenfasern reduziert waren. [11]
Andere Forschungsgruppen berichteten jedoch von erhöhter
Hornhautsensibilität bei trockenen Augen auf kühlende und
mechanische Reizung durch das Belmonte-Aesthesiometer. [16,
17, 18, 19] De Paiva und Kollegen argumentierten, dass die
erhöhte Reizung der Nervenfaserenden darauf zurückzuführen
sei, dass die „Tight Junctions“ zwischen den epithelialen Deckzellen beeinträchtigt seien oder dass diese frühzeitig abgestoßen würden. [17] Sie vermuteten, dass die beim trockenen Auge
entzündlichen Prozesse eine Hypersensibilität der oberflächlichen Hornhautnervenenden erzeugen könnten. Allerdings
konnten sie keine Sensibilitätsänderungen bei chemischer
Reizung feststellen. Tuisku et al. beobachteten ebenfalls eine
corneale Hypersensibilität und das pathologische Sprießen
sowie eine Verdickung von stromalen Hornhautnerven (mit konfokaler Mikroskopie) bei Probanden mit Sjögren Syndrom. [18]
Situ et al. stellten eine inverse Korrelation zwischen den cornealen und conjunctivalen Sensibilitäts-Schwellenwerten und den
Stippungen sowie Symptomen des trockenen Auges her: je mehr
Stippungen und Symptome, desto höher die Empfindlichkeit auf
mechanische und kühlende Reizung. [19] Überraschenderweise
erhielten sie eine stärker ausgeprägte Sensibilisierung der bulbären Bindehaut im Vergleich zur Hornhaut. Sie postulierten,
dass die sensorische Reizverarbeitung der Bindehaut beim trokkenen Auge stärker betroffen sein könnte. [16] Vor kurzem
publizierten Golebiwoski et al. eine klinische Studie, in welcher
sie eine erhöhte Sensibilität des unteren Lidrandes bei Probanden mit hypersomolarem Tränenfilm mit dem Cochet-BonnetAesthesiometer maßen. [20] Sie mutmaßten, dass die Ansammlung von Tränen am unteren Lidrand eine chemische Reizung
des Lidrandgewebes durch den Kontakt mit Entzündungsmediatoren ausgelöst haben könnte.
Diese widersprüchlichen Berichte über die Hornhautsensibilitätsänderungen beim trockenen Auge können nicht ohne
weiteres erklärt werden. Zum heutigen Wissensstand wird aller-
dings vermutet, dass es sich hier um einen fortlaufenden Kompensationsprozess als Reaktion auf das trockene Auge handeln
könnte: im Frühstadium kommt es infolge der Sensibilisierung
der oberflächlichen Nervenenden zu einer erhöhten Empfindlichkeit. Im weiteren Krankheitsverlauf lässt ihre Reaktionsfähigkeit allerdings aufgrund ihrer Schädigung nach, was
schließlich zu einer herabgesetzten Empfindlichkeit führt. [19]
Im Frühstadium des trockenen Auges verursachen der erhöhte Verdunstungsgrad, die Hyperosmolarität und der dadurch
verdünnte Tränenfilm eine Abkühlung der Augenvorderfläche:
die kälteempfindlichen Nervenfaserenden im epithelialen subbasalen Nervenplexus erhöhen sofort ihren Reizzustand. [21]
Elektrophysiologische Studien an der Katzen-Hornhaut haben
ergeben, dass diese Nervenfaserenden kleinste Temperaturschwankungen von ± 0,1 °C oder gar noch weniger erkennen
können [22], was eine Wahrnehmung von Abkühlung hervorruft.
[23, 24] Es konnte gezeigt werden, dass dieselben sensorischen
Rezeptortypen (kälteempfindliche Rezeptoren, Mechanonozizeptoren sowie polymodale Nozizeptoren) auch die bulbäre Bindehaut, die Sklera, die Iris und den Ziliarkörper innervieren.
Auch reagieren die polymodalen Nozizeptoren auf Verletzung
und entzündungsfördernde Mediatoren, welche infolge einer
reduzierten Tränenfilmproduktion und einer veränderten Tränenfilmzusammensetzung ausgeschüttet werden. [21, 25] Im
weiteren Krankheitsverlauf verändert sich die Morphologie des
sub-basalen Nervenkomplexes [14], verstärkt durch altersdegenerative Veränderungen, was schließlich zu einer herabgesetzten Hornhautsensibilität führt. Allerdings ist das gleichzeitige
Empfinden von Schmerzen weiterhin möglich, da ja die verletzten Nervenenden in der Hornhaut oder Bindehaut sporadisch
und unregelmäßig reagieren können. [26] Zusätzlich sind auch
eine sekundäre Hyperalgesie und Allodynie (Schmerzempfindung auf Reizung, welche üblicherweise keinen Schmerz verursacht) möglich, wie sie bei chronischen neurologischen Krankheiten vorkommen können. [26]
Hornhautsensibilität bei Keratokonus
Millodot und Owens beobachteten eine herabgesetzte Sensibilität im zentralen und peripheren Hornhautbereich bei Probanden
mit Keratokonus (mit Cochet-Bonnet-Aesthesiometer), unabhängig davon, ob Kontaktlinsen getragen wurden. [27]
Mannion et al. und Patel et al. verglichen die Morphologie des
epithelialen sub-basalen Nervenplexus (mit konfokaler Mikroskopie) und die Empfindlichkeit der zentralen Hornhaut (mit
dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer [28] und dem LuftstoßAesthesiometer [29]) bei Augen mit Keratokonus und alterskorrelierenden gesunden Augen [29, 29]: beide Forschungsgruppen erhielten keine Sensibilitätsunterschiede, wenn keine
Kontaktlinsen getragen wurden; die Nervenfaserdichte war bei
den Augen mit Keratokonus reduziert, die Anordnung der
Nervenfasern verändert (weniger vertikal und mehr geschlängelt verlaufend) und die stromalen Nervenfasern erschienen verdickt. Letzteres mag auch erklären, warum häufig am Spaltlampenmikroskop prominente Hornhautnerven beobachtet werden.
[30] In einer weiteren Studie untersuchten Patel und McGhee
den epithelialen sub-basalen Nervenplexus und beschrieben vor
allem im Bereich des Apex des Keratokonus einen anormalen
Verlauf der Nervenfasern: ein geschlängeltes (tortuoses) in
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Schlaufen verlaufendes Netzwerk, welches konzentrisch auf die
Apexspitze zuläuft. [31]
Wenn sowohl die gesunden Augen als auch Augen mit Keratokonus formstabile Kontaktlinsen trugen, so beobachteten beide Forschungsgruppen (Mannion et al. und Patel et al.) eine stärker ausgeprägte Herabsetzung der Hornhautsensibilität bei den
Augen mit Keratokonus. Cho et al. erhielten ebenfalls nach einer
zweiwöchigen Kontaktlinsen-Karenz signifikante Unterschiede
(mit dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer). [32]
Letztlich ist eine abschließende Bewertung der Hornhautsensibilität bei Keratokonus nicht einfach, da die betroffenen Personen in aller Regel formstabile Kontaktlinsen tragen, welche
ihrerseits einen Einfluss auf die Hornhautsensibilität ausüben
(siehe vorangegangener Teil 2 über den Einfluss von Kontaktlinsen auf die Hornhautsensibilität).
Welchen Einfluss hat das „Kollagene Crosslinking“
auf die Hornhautsensibilität?
Das „Kollagene Crosslinking“ hat zum Ziel, mit einer Kombination von Riboflavin (Vitamin B2) und UVA-Licht der Wellenlänge
370 nm eine signifikante Erhöhung der Festigkeit der Hornhaut
zu ermöglichen, um somit eine Progression des Keratokonus zu
verhindern. Xia et al. untersuchten die Morphologie der cornealen
Nerven (Histochemisches Verfahren mit Acetylcholinesterase)
und die Hornhautsensibilität (mit dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer) nach Kollagenem Crosslinking an Hasenaugen [33]:
Sieben Tage postoperativ war der sub-basale Nervenplexus
innerhalb der Behandlungszone abwesend und regenerierte
sich wieder in den darauffolgenden Monaten und war sechs
Monate postoperativ wieder normal. Die Hornhautsensibilität
war drei Tage postoperativ deutlich reduziert, erreichte den
tiefsten Wert sieben Tage nach dem Eingriff und hatte sich nach
90 Tagen wieder erholt. Kontadakis et al. beobachteten eine
beeinträchtigte Morphologie des sub-basalen Nervenplexus und
eine eingeschränkte Hornhautsensibilität (mit konfokaler Mikroskopie und dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer) nach Kollagenem Crosslinking an 24 Keratokonus-Patienten. [34] Die Hornhautsensibilität war bereits sechs Monate nach dem Eingriff
wieder normal, die Morphologie des sub-basalen Nervenplexus
erreichte nach zwei Jahren wieder das präoperative Niveau.
Hornhautsensibilität nach refraktiver
Chirurgie
Bei der photorefraktiven Keratektomie (PRK) wird das Epithelium komplett entfernt, wonach der Excimer Laser stromales
Gewebe im zentralen Hornhautbereich abträgt. Folglich werden
alle Nervenfasern des epithelialen sub-basalen Nervenplexus
innerhalb der Behandlungszone zerstört. Für die Laser in situ
Keratomileusis (LASIK) wird mit Hilfe eines Mikrokeratoms oder
eines Femtolasers ein Flap (90-400 μm Dicke) geschnitten und
für den refraktiven Laser weggeklappt, wodurch das Epithel und
die Bowmansche Membran innerhalb des Flap-Durchmessers
erhalten bleiben. Die meisten der radial auf das Zentrum zulaufenden Nervenfasern im sub-basalen Nervenplexus werden
durchtrennt. Die Hornhautsensibilität erholt sich wieder im Verlauf der Regeneration dieser Nerven. [35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,
42, 43] Die genaue Dauer wird in bisher publizierten Studien
unterschiedlich lang angegeben (Tabelle 1), was teilweise mit
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den unterschiedlichen Messverfahren, den Arten des refraktiven
Eingriffs und der Ablationstiefe erklärt werden kann:
Drei Monate nach der PRK erhielten Pérez-Santonja et al.
bereits wieder normale Sensibilitätswerte unter Verwendung
des Cochet-Bonnet-Aesthesiometers [41], während Murphy et
al. nach einem Jahr postoperativ noch immer subnormale Werte
mit dem Luftstoß-Aesthesiometer (NCCA) erhielten.[42] Nach
LASIK befanden einige Forschungsgruppen die Hornhautsensibilität schon bereits nach sechs Monaten – gemessen mit dem
Cochet-Bonnet-Aesthesiometer – als (nahezu) normal, [15, 39,
41, 44] und Darwish et al. bestätigten diese Ergebnisse mit dem
NCCA-Luftstoß-Aesthesiometer [37], wohingegen Li et al. nach
sechs Monaten mit dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer noch
subnormale Werte erhielten. [36] Gallar et al. beobachteten
sogar zwei Jahre postoperativ noch Beeinträchtigungen (Belmonte-Luftstoß-Aesthesiometer). [40] Sie machten auch die
interessante Beobachtung einer Hypersensibilität sieben bis
neun Tage postoperativ.
Pérez-Santonja et al verzeichneten eine schnellere Erholung
der Hornhautsensibilität nach PRK als nach LASIK und postulierten, dass hierfür die geringere Ablationstiefe bei PRK verantwortlich sein könnte. [41] Diese These wird auch von anderen
Forschungsgruppen unterstützt. [45, 46]
Linnat et al. befanden die Morphologie des sub-basalen Nervenplexus schon bereits fünf Monate postoperativ nach LASIK
als wieder normal [43], wohingegen Darwish et al. nach sechs
Monaten noch Veränderungen in der Nervenfaserdichte, -länge
und -breite beobachten konnten. [38]
Hornhautsensibilität bei Keratoplastik
Bei einer penetrierenden Keratoplastik wird Hornhautgewebe
durch geeignetes Spendermaterial ersetzt. Richter et al. konnten
zwölf Monate postoperativ mit dem Cochet-Bonnet-Aesthesiometer keine oder eine sehr geringe Hornhautsensibilität messen
[47], Mathers et al. noch immer nicht nach 18 Monaten [48], und
andere Forschungsgruppen konnten nach drei Jahren noch keine Erholung feststellen. [49, 50] Entsprechend konnten Darwish
et al. nach einem Jahr postoperativ keine sub-basalen Nerven
mit der konfokalen Mikroskopie erkennen [51], und Richter et al.
fanden zwei Jahre postoperativ einzelne Nerven. [47] Al-Aqaba
und Kollegen konnten selbst 14 Jahre nach der Transplantation
noch keine normale Organisation der Nerven feststellen. [52]
Die Empfindlichkeit der Augenvorderfläche bei peripherer Neuropathie
Gemäß einer Vielzahl von Publikationen in jüngster Zeit gilt es
als erwiesen, dass die epithelialen sub-basalen Nervenenden
vom Fortschreiten einer peripheren Neuropathie betroffen sind.
[53, 54, 55, 56, 57] Dies ist insbesondere bei Diabetes von zentraler Bedeutung, da 50 Prozent der an Diabetes Erkrankten eine
irreversible Neuropathie entwickeln und es bislang noch keine
Behandlungsmöglichkeit gibt, um die geschädigten Nervenfasern zu reparieren und somit die diabetische Neuropathie
zu heilen. Es kommt zu Schmerzen und Sensibilitätsverlusten,
welche eine Ulzeration hervorrufen und dadurch in einer Amputation enden kann. Die Früherkennung dieser peripheren
Neuropathie ist noch immer nicht zufriedenstellend, da die
Studie
Autoren (Jahr)
Verfahren der
refraktiven Chirurgie
Methode der
Sensibilitätsmesung
Erholungsdauer der
Hornhautsensibilität
Pérez-Santonja et al. (1999) [2]
PRK
Cochet-Bonnet
3 Monate
Murphy et al (1999) [3]
PRK
Luftstoss (NCCA)
> 12 Monate
Pérez-Santonja et al. (1999) [2]
LASIK
Cochet-Bonnet
6 Monate
Linna et al. (2000) [4]
LASIK
Cochet-Bonnet
6 Monate
Benitez-Del-Castillo et al. (2001) [5]
LASIK
Cochet-Bonnet
6 Monate
Gallar et al. (2004) [6]
LASIK
Luftstoß (Belmonte)
> 24 Monate
Bragheeth und Dua (2005) [7]
LASIK
Cochet-Bonnet
6 Monate
Darwish et al. (2007) [8]
LASIK
Luftstoß (NCCA)
6 Monate
Li et al. (2013) [9]
LASIK
Cochet-Bonnet
> 6 Monate
Tabelle 1: Refraktive Chirurgie und die Erholungsdauer der Hornhautsensibilität.
eine erhöhte Infektionsgefahr aufgrund einer beeinträchtigten
Reaktionsfähigkeit der Nerven. [62, 63, 64]
Schlussfolgerungen
Abb. 2: Corneal konfokale Mikroskopie des epithelialen sub-basalen
Nervenplexus einer gesunden Hornhaut mit normaler Nervenfaserdichte
(A), verglichen mit Abbildungen von diabetischen Patienten mit milder
(B), moderater (C) und stark fortgeschrittener Neuropathie (D). [10]
Amputationsrate gleichbleibend hoch geblieben ist: bei der
BCLA-Tagung in Manchester (2013, Iriving Fatt Memorial
Lecture) gab Mitra Tavakoli zu bedenken, dass weltweit alle
20 Sekunden eine Amputation durchgeführt wird. Progressive
morphologische Veränderungen des epithelialen sub-basalen
Nervenplexus (insbesondere eine Reduktion der Nervenfaserdichte) und eine Herabsetzung der Hornhautsensibilität sind
beobachtet worden (Abb.2). [54, 55, 58, 59, 60] Daher wäre es
sinnvoll, ein Screening mit Hornhautsensibilitätsmessungen
und/oder konfokaler Mikroskopie für eine Früherkennung der
peripheren Neuropathie durchzuführen, statt den momentanen
Goldstandard, die Hautbiopsie anzuwenden. [61] Optometristen
sollten bei der Anpassung von Kontaktlinsen die folgenden möglichen Komplikationen einer diagnostizierten peripheren Neuropathie berücksichtigen: Entwicklung des trockenen Auges und
Die oberflächlichen Hornhautnerven spielen eine wichtige Rolle
bei der Pathogenese und im weiteren Verlauf des trockenen
Auges. Das Bewusstsein über diese Wirkungszusammenhänge liefert einen Erklärungsansatz für den offenbaren Widerspruch zwischen den Befunden und Symptomen dieser Erkrankung, worüber Augenspezialisten sich so häufig wundern.
Momentan werden Medikamente für die Behandlung des trockenen Auges entwickelt, welche eine neuroprotektive und
neurotrophe Wirkung haben werden (z. B. mit Substanz P und
Nervenwachstumsfaktoren).
Interessant ist auch, wie sich die Organisation des sub-basalen Nervenplexus bei Keratokonus verändert und wie sich dies
auf die Nervenfunktion auswirken kann. Unklar ist momentan
noch, wie nachhaltig die oberflächlichen Hornhautnerven nach
refraktiven Eingriffen betroffen sind. Es darf vermutet werden,
dass sie sich mit der Zeit vollständig regenerieren, allerdings
lassen einige Studien vermuten, dass dies länger dauert als
bislang angenommen. Nach einer penetrierenden Keratoplastik
ist die Prognose für eine Erholung der Hornhautsensibilität
leider nicht gut.
Das Bewusstsein einer Korrelation zwischen der peripheren
Neuropathie und der Morphologie des epithelialen sub-basalen
Nervenplexus könnte in Zukunft neue non-invasive Möglichkeiten für die Früherkennung der peripheren Neuropathie bei
Diabetes eröffnen. n
Autorin:
Daniela S. Nosch
MSc. MC Optom DipTP(AS) FBCLA
Institut für Optometrie, Fachhochschule
Nordwestschweiz, CH-Olten
E-Mail: daniela.nosch@fhnw.ch
Die Literatur zum Beitrag ist auf www.doz-verlag.de unter
„Service“ im Downloadbereich zu finden!
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Hornhautsensibilität
Teil 3: Das trockene Auge, Keratokonus, refraktive
Chirurgie, Keratoplastik und systemische Erkrankungen
Daniela S. Nosch
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