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DER WEG ZUM REINEN WASSER - Pharma+Food

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Quelle Fachzeitschrift
BETRIEBSTECHNIK
Pharma
✔ ✔ ✔
Planer
✔ ✔
www.pharma-food.de
Food
Kosmetik Chemie
✔
✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Betreiber Einkäufer Manager
✔ ✔ ✔
DER WEG ZUM REINEN WASSER
Herstellung von Pharma-Reinwasser in der Praxis Wasser ist ein wichtiger Ausgangs- und Hilfsstoff bei
der Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe. Zudem dient es als Spülmittel für die Reinigung
produktberührender Oberflächen. Wassersysteme gehören deshalb zu den Schlüsselkomponenten in der
pharmazeutischen Produktion. Qualitätsprobleme können zu einer geringeren Produktausbeute oder „NonCompliance“-Situationen führen mit daraus resultierenden Verlusten im Verkauf und bei den Marktanteilen.
D
ie Qualität von Reinwasser ist in
den Arzneibüchern geregelt; darüber hinaus legen diese auch ein
Herstellverfahren fest. Allerdings unterscheiden sich die Monografien von USP
Autor
Peter Wirz,
Senior Prozess and Project Engineer,
Christ Pharma & Life Science
(United States Pharmacopeia) und EP
(Europäische Pharmakopöe) diesbezüglich noch erheblich. Im Unterschied zur
46
Pharma+Food · Special Hygieneprozesstechnik 2008
USP, die mit zwei Wasserqualitäten auskommt – Water for Injection (WFI) und
Purified Water (PW) – nennt die EP eine
mehr: Highly Purified Water (HPW). Eines haben jedoch beide gemeinsam: Als
Ausgangsmedium für die Aufbereitung
der verschiedenen Pharmawasserqualitäten ist Trinkwasser vorgeschrieben.
Die erste Stufe gereinigten Wassers ist
PW. Es kann durch Destillation, unter
Verwendung von Ionenaustauschern
oder anderen geeigneten Verfahren hergestellt werden und muss den aktuell
gültigen Prüfparametern und Grenzwerten entsprechen. PW dient meistens als
Ausgangswasser für die Erzeugung weiterer Pharmawasserqualitäten sowie von
Reindampf. Wasser für Injektionszwecke
wird unterteilt in WFI als Bulk und WFI
sterilisiert im Endbehältnis. Der mikrobiologische Grenzwert wird momentan
in Fachkreisen in Frage gestellt; eine Herabsetzung auf 1 KBE/100 ml wird angestrebt. In Europa ist im Gegensatz zu den
USA oder Japan für diese Wasserqualität
die Destillation als einziges Herstellverfahren zwingend vorgeschrieben. Die
Wasserqualität HPW wurde zum 1. Januar 2002 eingeführt, um zum Beispiel die
großen benötigten Spülwassermengen in
ENTSCHEIDER-FACTS
Für Anwender
࡯ In Europa gibt es drei Pharmawasser-Qualitäten: Purified Water (PW), Water for Injection (WFI) und Highly
Purified Water (HPW).
࡯ PW kann mit verschiedenen Verfahren hergestellt werden, für WFI schreibt die Europäische Pharmakopöe die
Destillation als einzigen zulässigen Produktionsweg vor.
࡯ HPW muss ähnliche Vorgaben wie WFI erfüllen, kann
aber auch per Umkehrosmose oder Ultrafiltration gewonnen werden. Es darf nur für bestimmte Zwecke verwendet werden.
࡯ Unter den zahlreichen Aufbereitungsmethoden nimmt
vor allem die Bedeutung der Membranverfahren immer
mehr zu. Ein relativ neues Verfahren ist die Elektrodeionisation zur Abtrennung geladener Wasserinhaltsstoffe.
࡯ Wichtig ist, das Wasser bis zur Verteilung keimfrei zu
halten. Dafür ist Ozon ein wirksames Oxidationsmittel,
das Mikroorganismen abtötet und eine Depotwirkung
besitzt.
Schema des EDI-Prozesses: Die Ionen wandern im elektrischen Feld
Bild links: Die Kompaktanlage Osmotron kombiniert die Verfahrensschritte Enthärtung, Umkehrosmose und Elektrodeionisation (EDI)
WFI-Qualität kostengünstig herzustellen. Dazu sind neben der Destillation alternative Verfahren wie Umkehrosmose
oder Ultrafiltration zugelassen. Der Einsatz dieser Wasserqualität ist genau definiert (siehe EMEA/CVMP March 1st
2001: Note for Guidance on Quality of
Water for Pharmaceutical Use).
Viele (Aufbereitungs-) Schritte
führen zum Ziel
Zur Auslegung geeigneter Aufbereitungsverfahren sind Trinkwasseranalysen, die Spezifikation der Reinwasserqualität und Angaben über Betriebs- und
Wartungskriterien notwendig. Je genauer die Vorgaben sind, desto besser kann
die Wasseraufbereitungsanlage den Bedürfnissen angepasst werden. Moderne
Aufbereitungsanlagen bestehen hauptsächlich aus Vorbehandlungsstufe, Zusatzaufbereitung, Endaufbereitung und
Lagerung mit Verteilung.
Die Vorreinigung ist der wichtigste
Schritt in der Aufbereitungskette. Fällt
sie aus oder liefert nicht die gewünschte
Qualität, sind Probleme mit den folgenden Verfahrensschritten vorbestimmt.
Ziel der Vorreinigungsstufe ist es, Scaling,
also die Ablagerung von Salzen durch
Überschreiten des Löslichkeitsprodukts,
und Fouling, Ablagerungen durch kolloidale oder biologische Wasserinhaltsstoffe, zu reduzieren.
Alle
Wasseraufbereitungsanlagen
starten mit einer Filtrationsstufe: Mehrschichtfilter, Kerzenfilter (mit Tiefenwirkung) oder neuerdings Ultrafiltrationsund Mikrofiltrationssysteme werden bei
partikulärer Belastung oder Trübung eingesetzt. Nach dieser ersten Reinigungsstufe steht eine Reihe weiterer Verfahren
zur Verfügung, mit denen bestimmte
Wasserinhaltsstoffe entfernt werden
können. Mit Hilfe von Aktivkohlefiltern
können zum Beispiel Oxidationsmittel
reduziert oder niedermolekulare organische Verunreinigungen adsorbiert und
damit aus dem Wasser entfernt werden.
In einer Enthärtungsanlage werden
Calcium (Ca2+) und Magnesium (Mg2+)
oder auch Metalle, wie das zweiwertige
Eisen (Fe2+), durch Natriumionen (Na+)
ersetzt. Die Enthärtung ist mit der großen
inneren Oberfläche des Harzbettes das
mikrobiologisch kritischste Element der
gesamten Aufbereitungskette. Eine chemische Desinfektion während der Regeneration hält die Keimzahlen auf tolerierbarem Niveau. Heute werden zunehmend Heißwasser sanitisierbare Anlagen
vorgezogen. In modernen Wasseraufbereitungsanlagen ist die Umkehrosmose
Vorreinigung ist das wichtigste
Glied in der Aufbereitungskette;
ohne sie gibt es Probleme bei den
folgenden Verfahrensschritten
das Verfahren der Wahl für die Entsalzung. Dies lässt sich auf die zahlreichen
Vorteile gegenüber Ionenaustauschern
zurückführen.
Die Umkehrosmose, ein Membranprozess, ist sowohl ein mechanischer als
auch ein chemischer Filtrationsprozess.
Dabei wird das Speisewasser mit einem
Pharma+Food · Special Hygieneprozesstechnik 2008
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BETRIEBSTECHNIK
ßende Wasser, welches die Anforderungen bezüglich Leitfähigkeit und TOCWert erfüllt, zu apyrogenem und keimfreiem Wasser aufbereitet. Damit steht im
Vergleich zur Destillation ein zuverlässiges und weit kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von Wasser mit WFIQualität (HPW) zur Verfügung.
Für die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke durch Destillation können zwei Verfahren angewendet werden:
die Thermokompression und die Druckkolonnenverdampfung. Beide Verfahren
zeichnen sich durch eine hohe Akzeptanz aus und liefern keim- und pyrogenfreies Wasser.
Geschickte Nutzung der Wärme
sorgt für hohe Energieeffizienz
Ozon tötet Mikroorganismen ab und schützt
so die Verteilersysteme von der Lagerung bis
zum Verbrauch vor Verkeimung
Mehrkolonnen-Destillationsanlage
höheren als dem osmotischen Druck
durch die semipermeable Membran gepresst und dabei in einen Konzentratstrom, der die abgeschiedenen Salze und
andere Verunreinigungen enthält, und
einen Permeatstrom (Reinwasser mit einem sehr geringen Salzanteil) aufgeteilt.
Die Membranen der Umkehrosmose sind
empfindlich gegenüber Fouling, Scaling
und Oxidationsmitteln. Mit der Umkehrosmose lassen sich hervorragende Abscheideraten für Salze, Partikel, Mikroorganismen, Pyrogene und andere Inhaltsstoffe erreichen.
< 0.1 μS/cm und TOC-Werte < 50 ppb zu
erreichen. Werte, die weit unter den geforderten Limits der Monografien liegen
und die die notwendige Systemsicherheit
garantieren. EDI-Systeme zeichnen sich
dadurch aus, dass sie unempfindlich gegen Schwankungen in der Zusammensetzung des Speisewassers sind und neben dem Salzgehalt auch CO2, SiO2 und
TOC um über 90 % reduzieren. Sie sind
ebenfalls empfindlich gegen Scaling,
Fouling und Oxidationsmittel. Deshalb
hat sich Permeat aus der Umkehrosmose
(1 Stufe, Leitfähigkeit 20 μS/cm) als optimales Speisewasser bewährt. EDI-Systeme sind mit Plattenmodulen wie auch
Wickelmodulen erhältlich. Neue Systeme werden immer häufiger Heißwasser
sanitisierbar gebaut, eine elegante Lösung, um die mikrobiologische Qualität
zuverlässig einzuhalten.
Elektrische Felder –
Ionen wandern durch das Wasser
Um die geforderte Leitfähigkeit des Reinwassers zu erreichen, wird entweder eine
zweite Stufe oder eine Elektrodeionisationsanlage (EDI) nachgeschaltet, welche
tiefere Restsalzgehalte und damit mehr
Sicherheitsmarge zu den Grenzwerten
liefern.
Die Elektrodeionisation ist ein relativ
neues Verfahren. Die treibende Kraft
beim EDI-Verfahren ist ein konstantes
elektrisches Feld, das die geladenen Wasserinhaltsstoffe zum Wandern bringt. Die
Ionen werden kontinuierlich in die Konzentratkammern transportiert und dort
abgeführt. Das Anlegen des elektrischen
Feldes bewirkt zusätzlich die Spaltung
des Wassers in Wasserstoff- und
Hydroxidionen, die das Ionenaustauscherharz kontinuierlich regenerieren.
Dadurch ist es möglich, mit EDI-Systemen durchgängige Leitfähigkeiten von
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Pharma+Food · Special Hygieneprozesstechnik 2008
Ultrafiltration und Destillation –
zwei Wege zum WFI
Ein Einsatzgebiet der Ultrafiltration (UF)
ist die Vorbehandlung. Hier werden über
UF-Membranen mit einer Trenngrenze
von ca. 0,1 μm unerwünschte Wasserinhaltsstoffe wie Kolloide und Bakterien
entfernt. Der Hauptanwendungsbereich
ist jedoch die Herstellung von Reinwasser. Hier werden Polysulfon-Hohlfasermembranen mit einer Trenngrenze von
6000 Dalton verwendet. Diese Trenngrenze liegt weit unter der Größe der zu
entfernenden Verunreinigungen wie
Bakterien, Viren und Pyrogene. In der
Ultrafiltrationsanlage wird das einflie-
Beim
Thermokompressionsverfahren
verdampft das Speisewasser im unteren
Teil der Kolonne und kondensiert im
oberen. Dabei gibt es die Wärme an das
Kühlmedium (Sekundärkreislauf) ab,
welches dabei verdampft. Dieser Dampf
wird mit einem Kompressor auf ein höheres Druckniveau gebracht und kondensiert dabei. Dadurch erhält das Kühlmedium eine hohe Temperatur, die er-
Mit Hilfe der Ultrafiltration lässt
sich Water for Injection (HPW)
weitaus günstiger herstellen als
über die Destillation
neut zum Verdampfen des Speisewassers
eingesetzt wird. Nach der Übertragung
der Wärme wird der Druck abgebaut und
das Medium wieder als Kühlmittel eingesetzt. Das Reindampfkondensat (Destillat) wird außerdem zum Vorwärmen des
Speisewassers genutzt. Die Auslegung
des Wärmetauschers regelt die Destillattemperatur. Diese Geräte arbeiten energetisch sehr wirtschaftlich und sind zum
Beispiel auch zur Produktion von kaltem
Destillat geeignet. Verschleiß und Wartungsaufwand sind jedoch höher als bei
Druckkolonnen-Anlagen. Hier wird gereinigtes Wasser mit bereits produziertem
Reindampf aus der letzten Kolonne vorgewärmt, gelangt unter Druck in die erste Kolonne und wird verdampft. Es verlässt die Kolonne als Reindampf, welcher
als Heizdampf der nächsten Kolonne
dient. Nach der letzten Kolonne wird der
Reindampf kondensiert und steht als
Destillat zur Verfügung. Die Anlagen eignen sich insbesondere zur Aufbereitung
von heißem Destillat sowie bei größeren
Mengen.
Qualitätsparameter für Purified Water
Qualitätsparameter für Water for Injection
Parameter
Einheit
EP (bulk)
USP (bulk)
Parameter
Einheit
EP (bulk)
USP 25 (bulk)
TOC
ppb C
8 500
8 500
TOC
ppb C
8 500
8 500
Leitfähigkeit
μS/cm bei 20°C
8 4.3
––
Leitfähigkeit
μS/cm bei 20°C
8 1.1
––
Leitfähigkeit
μS/cm bei 25°C
––
8 1.3
Leitfähigkeit
μS/cm bei 25°C
––
8 1.3
Nitrat (NO3)
ppm
8 0.2
––
Nitrat (NO3)
ppm
8 0.2
––
Schwermetalle
ppm als Pb
8 0.1
––
Schwermetalle
ppm als Pb
8 0.1
––
Aerobe Keime
KBE/ml
8 100
8 100
Aerobe Keime
KBE/100 ml
8 10
8 10
Endotoxine
EU/ml
––
––
Endotoxine
EU/ml
8 0.25
8 0.25
Mit Ozon und UV-Strahlung
gegen Mikroorganismen
Um Mikroorganismen abzutöten, kommen Oxidationsmittel oder UV-Strahlung
in Frage. Das gasförmige Ozon (O3) ist ein
sehr starkes Oxidationsmittel, das die
Oberfläche der Mikroorganismen angreift und zerstört. Die entstehenden organischen Bestandteile können bis zu
CO2 und Wasser weiter oxidiert werden.
Ozon wird unter anderem durch stille
elektrische Entladung (Siemens-Verfahren) oder durch katalytische Elektrolyse
von Wasser, beispielsweise des gereinigten Wassers, hergestellt.
Das Haupteinsatzgebiet von Ozon in
der pharma- und biopharmazeutischen
Industrie ist der Schutz des gereinigten
Wassers vor Wiederverkeimung im Lagertank. Hier gelangt vorzugsweise die
elektrolytische Ozonerzeugung zum Einsatz, weil dabei das Ozon direkt aus dem
gereinigten Wasser hergestellt und im
Wasser gelöst wird. Da keine Fremdstoffe
von außen in das System gelangen, kann
das aufbereitete Wasser nicht mehr
kontaminiert werden. Bereits geringe
Konzentrationen, typischerweise etwa
0,02 mg/l (ppm) sind ausreichend, um
das Wasser vor Wiederverkeimung zu
schützen.
Die keimtötende Behandlung von
Pharmawasser mit UV-Strahlen ist seit
Jahren Praxis. Dem Vorteil der Chemikalienfreiheit steht allerdings der Nachteil
gegenüber, dass mit dieser Technologie
keine Depotwirkung im Wasser erreicht
werden kann. Deshalb werden im System sesshafte Mikroorganismen nicht erreicht. Auch ist niemals eine 100 %-ige
Abtötung möglich. Heute werden UVAnlagen hauptsächlich zur Zerstörung
des Ozonmoleküls am Eintritt in das Verteilsystem eingesetzt.
Lagerung und Verteilung sind die kritischsten Bereiche des Wassersystems. Es
gilt, das Wasser möglichst ohne Qualitätseinbußen zum Verbraucher zu bringen.
Damit Planung und Auslegung ein optimales Resultat ergeben, muss man die
Bedürfnisse der einzelnen Verbraucher
genau kennen. Dazu gehören beispielsweise Druck, Bezugsmenge, Dauer des
Bezugs sowie Häufigkeit des Bezugs über
den Tagesverlauf.
Das Wasser muss frisch und keimfrei
zum Verbraucher gelangen
Zur kalten Lagerung und Verteilung wird
das aufbereitete Wasser in einem Reinwassertank gelagert. Die Größe des Tanks
richtet sich nach den örtlichen Gegebenheiten, der Produktionsmenge der Aufbereitungsanlage und dem Spitzenverbrauch. Der Tank muss mit einem hydrophoben Sterilluftfilter für die Be- und
Lagerung und Verteilung sind
wegen der möglichen Wiederverkeimung die kritischsten
Stationen eines Wassersystems
Entlüftung ausgestattet sein. Ein
CO2-Absorber oder eine Stickstoffüberlagerung verhindern eine Verschlechterung der Leitfähigkeit durch CO2 aus der
Umgebungsluft. Um der Verkeimung des
Wassers im Reinwassertank und im Verteilnetz vorzubeugen, wird dem Rücklauf
elektrolytisch erzeugtes Ozon beigemischt. Der Tank ist immer mit ozonhaltigem Wasser gefüllt und deshalb optimal geschützt. Mit einer UV-Anlage im
Vorlauf des Verteilsystems wird während
der Betriebszeiten das im Wasser gelöste
Ozon abgebaut. Während der Nichtbetriebszeiten lässt sich das Verteilnetz
durch Speisung mit ozonhaltigem Wasser
sanitisieren. Dieses Verfahren hat sich bewährt, ist automatisch, kostengünstig
und benötigt kürzere Betriebsunterbrechungen – maximal drei Stunden für die
Routine-Sanitisierung – im Vergleich zur
thermischen Sanitisierung. Der Einsatz
von Ozon macht es auch möglich, HPPVDF als Material für die Verteilsysteme
einzusetzen, was den Dokumentationsund Qualifizierungsaufwand beträchtlich
vermindert. Deshalb lässt sich ein Trend
zum Einsatz von PVDF für kalte Verteilsysteme feststellen.
Soll das gereinigte Wasser heiß gelagert werden, sollten die Temperaturen
über 70 °C, für WFI bei mindestens 80 °C
liegen. Auch hier ist der Tank mit einem
Belüftungsfilter ausgestattet. Wegen der
geringen Löslichkeit von CO2 bei hohen
Temperaturen sind keine weiteren Maßnahmen (CO2-Absorber) erforderlich.
Ein im Rücklauf angeordneter Wärmetauscher sorgt dafür, dass die erforderliche Temperatur des Rücklaufwassers
und somit die Temperatur im Lagertank
eingehalten wird.
Fazit: Zur Herstellung von Reinwasser sind verschiedene Aufbereitungsstufen notwendig. Die Palette reicht hier
von Filtration und Adsorption, über Oxidation und UV-Strahlung bis hin zur Destillation. Vor allem Membranverfahren
haben in den letzten Jahren in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen
Industrie immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dieser Trend dürfte sich weiter
fortsetzen. In Zukunft wird durch immer
modernere Steuerungssysteme auch der
Automatisierungsgrad der Wasseraufbereitungssysteme weiter zunehmen.
Pharma+Food · Special Hygieneprozesstechnik 2008
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