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50 Jahre hormonelle Kontrazeption- was ist neu? - Heinrich-Heine

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4. Jahrgang, 6. Ausgabe 2010, 145-161
- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -
50 Jahre hormonelle
Kontrazeptionwas ist neu?
Wirkungsmechanismus
Risiken und Nebenwirkungen
Hormonelle Kontrazeptiva
Anwendungshinweise
Notfallkontrazeption
Patientensonderfälle
50 Jahre Kontrazeption
- 146 -
50 Jahre hormonelle Kontrazeptionwas ist neu?
Aylin Miriam Keskin, Susanna Köffers*
Fachbereich Pharmazie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
*Korrespondenzadresse
Susanna Köffers
Fachbereich Pharmazie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
susanna.koeffers@gmx.net
Lektorat:
Barbara Hofmann
Fachapothekerin für Offizinpharmazie
Hopfen-Apotheke, Attenkirchen
Prof. Dr. med. Hans Peter Zahradnik
Klinik für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Universitäts-Frauenklinik, Freiburg
N.N.
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
50 Jahre Kontrazeption
- 147 -
Abstract
During the last 50 years the hormonal
contraception passed through considerable changes. Likewise, the view on
families and women has changed and
the “Pill” is definitely one of the most
important developments of the 20th
century. Today, many preparations
containing varied dosages and compositions are market and there are new
application forms as well, which appear
to be a good alternative to the classic
“Pill”. Furthermore, the opportunity of a
hormonal emergency contraception has
emerged, although this is in no case an
alternative to the preparations, that are
available on the market, i.e. they must
not be used for regular contraception.
Despite all benefits that hormonal contraception’s will offer, the risk of the
hormonal therapy usage must be kept in
mind. There is a series of interactions
and contraindications leading to unsufficient contraception. In addition, specific
attention has to be paid to special
groups of patients, e.g. diabetics, smokers, migraine patients, overweight and
older women, since they require special
needs and cannot not use every form of
contraception.
Abstrakt
In den letzten 50 Jahren hat sich die
hormonelle Verhütung stark gewandelt.
Auch das Bild der Familie und der Frau
hat sich verändert. Die „Pille“ gilt als
eine der wichtigsten Entwicklungen des
20. Jahrhunderts. Heutzutage befinden
sich Präparate in verschiedensten Dosierungen und Zusammensetzungen auf
dem Markt, auch stehen neue Applikationsformen zur Verfügung, die eine gute
Alternative zur „Pille“ darstellen. Zudem
besteht die Möglichkeit einer hormonellen Notfallkontrazeption, die aber keinesfalls eine Alternative zu den anderen auf
dem Markt erhältlichen Präparaten ist,
d.h. sie dürfen die reguläre Kontrazeption nicht ersetzten. Trotz aller Vorteile,
die hormonelle Kontrazeptiva bieten,
müssen auch die Risiken einer hormonellen Therapie berücksichtigt werden. Es
gibt eine Reihe von Kontraindikationen
und Interaktionen, bei denen der Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet
ist. Außerdem müssen auch Besonderheiten bei speziellen Patientengruppen,
wie
Diabetikerinnen,
Raucherinnen,
Migränepatientinnen sowie bei übergewichtigen und ältere Frauen beachtet
werden, da diese nicht jede Form der
Kontrazeption nutzen können.
Einleitung
Es ist der 09.Mai 1960 als die erste Pille
auf dem U.S. amerikanischen Markt
zugelassen wird. Alice Schwarzer nennt
dieses Ereignis „Meilenstein der Emanzipation“, aber es gibt auch andere Ansichten über die kleine Pille, mit dem
Namen Enovid® (a.H.). So wurde vom
Vatikan die „Humanae Vita“ 1968 veröffentlicht, welche sich gegen die Verhütung aussprach. In Deutschland kam
1961 die erste Pille Anovlar® (a.H.)
durch Schering auf den Markt. Diese
bekamen Ehefrauen, welche keine Kinder
mehr wollten oder Frauen, die unter
starken
Menstruationsbeschwerden
litten. Die Pillen der ersten Generation
waren sehr hoch dosiert (50-150µg) und
hatten schwere Nebenwirkungen. Die
(0,15mg
Dosierungen
der
Enovid®
Mestranol und 9,85mg Norethynodrel,
a.H.) war deutlich höher im Vergleich zu
den heutigen Präperaten (Weblink 1).
Heutzutage ist dies undenkbar und die
Dosierung ist in den niedrigen µg Bereich
abgefallen. Die Pille machte es den
Frauen möglich, selber zu bestimmen,
wie sie ihre Familienplanung leben
wollten und verstieß deswegen für viele
gegen die moralischen Vorstellungen der
Zeit.
Die sexuelle Revolution in den 70er
Jahren verhalf der Pille zu ihrem Durchbruch und es kam zu dem „PillenknickMythos“. Die Pille wurde für den starken
Rückgang der Geburtenzahlen verantwortlich gemacht. Dies stellte sich jedoch
als Mythos heraus. Dennoch galt es bei
vielen als unmoralisch die Pille zu nehmen, da damit eine sexuelle Freizügigkeit verbunden wurde. Die Pille selber
hatte sich auch verändert, es gab nun
schon die Minipille sowie niedrig dosierte
Präparate. Dessen ungeachtet führten
die zahlreichen Nebenwirkungen der Pille
wie Kopfschmerzen und Übelkeit bei
vielen Frauen Ende der 70er zum Pillenüberdruss - sie setzten die Pille ab. Ein
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
50 Jahre Kontrazeption
- 148 -
weiterer Nachteil der Minipille war, dass
sie jeden Tag auf die Stunde genau
eingenommen werden musste, welches
einer großen Selbstdisziplin bedurfte.
Aber die Entwicklung der Pille ging
weiter. Es wurden immer mehr Gestagenderviate synthetisiert und die Dosierung konnte schließlich stark verringert
werden. Die Entwicklung von neuen
Gestagenkomponenten
machte
die
Kontrazeption noch sicherer und die
Nebenwirkungen
konnten
gemindert
werden.
Heute sind die unterschiedlichsten Arten
und Dosierungen der oralen Kontrazeptiva auf dem Markt. Es gibt dem Zyklus
(Abb. 1) angepasste, sehr niedrig
dosierte Pillen und neue Applikationsformen z.B. ein Pflaster, welches nur noch
einmal in der Woche gewechselt werden
muss. Auch die stundengenaue Einnah-
me bestimmter Pillen ist heute nicht
mehr erforderlich, allein dies ist eine
große Erleichterung. Eine der neueren
Entwicklungen ist die „Pille danach“. Sie
verhindert bis zu 120 Std. nach einem
ungeschützten Geschlechtsverkehr eine
ungewollte Schwangerschaft und wird
heute als gute Alternative zur Spirale,
welche früher zur Notfallkontrazeption
eingesetzt wurde, angewendet. Der
Einsatz der Spirale ist mit erheblich mehr
Unannehmlichkeiten für die Frauen
verbunden. Vieles hat sich in den 50
Jahren verändert, vor allem für die Frau.
Nur eins hat sich nicht verändert: Bei der
Östrogenkomponente handelte es sich
bis vor kurzem praktisch immer um
Ethinylestradiol. Ob sich der neue Wirkstoff Estradiolvalerat durchsetzen kann,
wird sich sicher in den nächsten 50
Jahren zeigen.
Abb. 1: Der weibliche Zyklus dauert in der Regel 28 Tage und lässt sich in die Follikelphase und die Lutealphase unterteilen, die Ovulation findet zwischen den beiden Phasen
statt. Aus dem Hypothalamus wird pulsatil GnRH freigesetzt, dass zur Freisetzung von LH
und FSH aus der Adenohypophyse verantwortlich ist. Der Östrogenanstieg im Verlauf des
Zyklus bewirkt den Anstieg von GnRH und damit auch von LH und FSH zur Zyklusmitte
hin. Der LH-Gipfel löst den Eisprung aus. Nach der Ovulation sinkt der Östrogenspiegel
und der Follikel wird zum Gelbkörper umgewandelt, dieser sorgt für die Progesteronproduktion und –abgabe und eine Östrogenfreisetzung. Der LH und FSH-Spiegel sinkt wieder
ab. Der Abfall des Progesteronspiegels am Zyklusende bedingt die Abstoßung der Uterusschleimhaut (1) (Weblink 2).
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50 Jahre Kontrazeption
- 149 -
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus (Abb. 2) der
oralen Kontrazeptiva beruht hauptsächlich auf drei Mechanismen:
• Hemmung der Ovulation
• Erschwerung/Hemmung der
Nidation
• Erhöhung der Viskosität des
Cervixschleims
Für die Hemmung der Ovulation ist der
hauptsächlich die Östrogenkomponente
(Ethinylestradiol)
verantwortlich.
Im
normalen Zyklus ist Östrogen verantwortlich für die Ausschüttung des GnRH
(Gonatropin- Releasing-Hormon)aus dem
Hypothalamus. Dies bewirkt die Freisetzung von LH (luteinisierendes Hormon)
und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) aus der Hypophyse. FSH und LH
bewirken die Reifung des Eis bzw. den
Eisprung. Durch negative Rückkopplung
der synthetischen Gestagene wird dieser
Mechanismus verhindert und es erfolgt
kein Eisprung (1, 2, 3).Neben der Verhinderung des Eisprungs haben die
Gestagenkomponenten
noch
weitere
Einflüsse auf den weiblichen Zyklus. Sie
verhindern die östrogeninduzierte Proliferation des Endometriums und führen
zu
einer
verfrühten
sekretorischen
Transformation der Gebärmutterschleimhaut. Bei den modernen Minipillen
bewirken die Gestagene zusätzlich eine
Erhöhung der Viskosität des Cervixschleims. Der Effekt vermindert die
Penetrationsfähigkeit
der
Spermien,
welche deswegen nicht bis in die Eileiter
eindringen können.
Die alleinige Gabe von synthetischen
Östrogenen ist nicht möglich, da eine
vollständige Ovulationshemmung nicht
immer gelingt (2,3). Auf Grund der
verschiedenen
Wirkungsmechanismen
des Gestagens, ist die alleinige Gabe von
Gestagenen jedoch möglich.
Abb. 2: Angriffsorte und Wirkmechanismus der hormonellen Kontrazeptiva. Beschrieben
sind die verschiedenen Mechanismen der Komponenten, welche bei einer hormonellen
Verhütung wichtig sind.
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50 Jahre Kontrazeption
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Hormonelle Kontrazeptiva
Zu den in Deutschland am häufigsten
angewendeten hormonellen Kontrazeptiva zählen die oralen Kontrazeptiva,
insbesondere die Kombinationspräparate. Ca. 38% aller Frauen im gebärfähigen Alter nutzen diese Art von Verhütung (Weblink 3).
Die Kombinationspräparate sind aus
einer Östrogen- und Gestagenkomponenten zusammengesetzt. Übersichten
zu den Zusammensetzungen und Strukturen sind in Tab. 1 und Abb. 3 zu
finden. Eine weitere Form ist die Minipille. Sie ist ein reines Gestagenpräparat
und enthält Levonorgestrel oder Desogestrel bzw. Etonogestrel in niedriger
Konzentration
(Pearl-Index:0,4-4,3).
Abgesehen von den oralen Kontrazeptiva
stehen noch eine Reihe anderer Applikationsformen zur hormonellen Kontrazeption zur Verfügung (Tab. 2). Die nichthormonellen
Kontrazeptiva
sind
in
Tab. 3 aufgelistet (4) (Weblink 4).
Zurzeit befinden sich sehr viele verschiedene Präparate auf dem Markt. Diese
unterscheiden sich oft hinsichtlich der
Konzentrationen des Gestagens. In
diesem Zusammenhang wurden auch die
phasenabhängigen ORALE KONTRAZEPTIVAs entwickelt. Die Phasenpräparate
sind durch ihre unterschiedliche Zusammensetzung dem Zyklus näher angepasst und dienen einer besseren Verträglichkeit. Frauen, welche in den ersten
Tagen der Einnahmen unter den Nebenwirkungen leiden, sind diese Phasenpräparate zu empfehlen. Die Konzentration
des Gestagens, welches oft für die
Nebenwirkung verantwortlich ist, ist in
den ersten Tagen erniedrigt. Phasenpräparate sollten nicht zur Langzeittherapie
angewendet werden.
Notfallkontrazeption
Zu den Indikationsgebieten der Notfallkontrazeptiva zählen das Versagen einer
präventiven Kontrazeptionsmethode und
der ungeschützte Geschlechtsverkehr,
wenn eine ungewollte Schwangerschaft
verhindert werden soll.
Name
Östrogen
Gestagen
Zusammensetzung
Einphasenpräparat
Ethinylestradiol
Drospirenon
Levonorgestrel
Chlormadinonacetat
Norgistemat
Desogestrel
Gestoden
21 Tage mit derselben
Zusammensetzung
Desogestrel
Chlomadinonacetat
Phase 1:
Gestagendosis ↓
Zweiphasenpräparat
Ethinylestradiol
danach 7 Tage Pause
Phase 2:
Gestagendosis ↑
Dreiphasenpräparat
Ethinylestradiol
Levonorgestrel
Desogestrel
Norgistemat
Norethisteron
Phase 1:
Östrogen/Gestagen ↓
Phase 2:
Östrogen/Gestagen ↑
Phase 3:
Östrogen ↓
Vierphasenpräparat
Estradiolvalerat
Dienogest
Gestagen wird über die
komplette Einnahme
erhöht und Östrogen
gesenkt
Tab. 1: Zusammensetzungsmöglichkeiten verschiedener Arten von Kombipräparater für
die hormonelle orale Kontrazeption.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
50 Jahre Kontrazeption
- 151 -
Verhütungsmittel
Arzneistoffe
Anwenderinnen
(%)
PearlIndex
Vaginalring
Etonogestrel/
Ethinylestradiol
0,8
0,4-0,65
Hormonpflaster
Norelgestromin/
Ethinylestradiol
-
0,72-0,9
Etonogestrel
0,9
0,08
Levonorgestrel
6
0,02
Medroxyprogesteronacetat/
Norethisteronacetat
1
0,3-0,9
Implantat
IUP (Intrauterinpessar) mit Hormonen
Dreimonatsspritze
Tab. 2: Zusammensetzung anderer hormoneller Applikationsformen. Zusätzlich ist der
Pearl-Index und die Häufigkeit der Anwendung in Bezug auf alle Frauen, welche sich im
reproduktiven Alter befinden, vermerkt.
Verhütungsmethode
Anwenderinnen
(%)
PearlIndex
Kupferspirale
6
0,9-3
Kupferkette
n.a.
0,3-0,8
Kondom
28
2-12
Diaphragma
n.a.
1-20
Spermizide
n.a.
3-21
Sterilisation
2-8
0,1-0,3
Temperaturmethode
n.a.
0,8-3
Kalendermethode
n.a.
9
Tab. 3: Nichthormonelle Kontrazeptiva
mit Pearl-Index und Häufigkeit der
Anwendung in Bezug auf alle Frauen,
welche sich im reproduktiven Alter
befinden. (Kupferkette: gleiches Wirkprinzip wie Kupferspirale nur anderer
Aufbau)
Zur Notfallkontrazeption stehen momentan in Deutschland zwei Wirkstoffe zur
Verfügung, Levonorgestrel (Unofem®
17,40 €) und Ulipristalacetat (ellaOne®
34,40 €), diese werden, Levonorgestrel
in hoher Dosierung mit 1,5 mg und
Ulipristalacetat mit der Dosierung von 30
mg, möglichst rechtzeitig nach dem
Geschlechtsverkehr
verabreicht.
Ulipristalacetat wirkt als Progesteronrezeptormodulator über eine Hemmung und
Verzögerung der Ovulation. Der Wirkme-
chanismus von Levonorgestrel ist noch
nicht vollständig aufgeklärt, jedoch liegt
auch hier der Schwerpunkt der Wirkung
in der Hemmung der Ovulation und der
Fertilisation in der präovulatorischen
Phase. Sollte es jedoch schon zu einer
Ovulation gekommen sein, sind beide
Arzneistoffe nicht mehr wirksam.
Ulipristalacetat ist erst seit Mai 2009 als
Notfallkontrazeptivum zugelassen und
bietet den Vorteil gegenüber Levonorgestrel noch bis zu 120 Stunden nach
dem ungeschützen Geschlechtsverkehr
indiziert zu sein. Zum Vergleich: Levonorgestrel ist nur bis zu 72 Stunden nach
ungeschütztem
Geschlechtsverkehr
zugelassen. Beide Arzneistoffe zeigen in
zwei verschiedenen klinischen Studien
bei einer Anwendung innerhalb von 72 h
keinen signifikanten Unterschied in ihrer
Wirksamkeit. Werden die Daten beider
klinischer Studien in einer Metanalyse
zusammengeführt, ergibt sich für Ulipristalacetat eine knapp signifikant
geringere Schwangerschaftsrate, d.h.
bessere Wirksamkeit. Bei Anwendung in
einem Zeitraum von 72-120h nach dem
ungeschützten Geschlechtsverkehr zeigt
Ulipristalacetat eine deutlich bessere
Effektivität als Levonorgestrel (Tab. 4)
(5). Studien belegen auch, dass die
höchste Wirksamkeit bis 24 Stunden
nach dem Geschlechtsverkehr vorhanden
ist und über den weiteren Zeitverlauf
abnimmt (Weblink 5). Die Effektivität
der Verhinderung einer Ovulation im
Menstruationszyklus liegt bei nur 50%
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Abb 3: Strukturformeln der Östrogen- und Gestagenkomponenten der oralen Kontrazeptiva sowie der Notfallkontrazeptiva Levonorgestrel und Ulipristalacetat.
und steht auch im Zusammenhang mit
der zeitlichen Gabe im Verlauf des
Zyklus. Bei einer Gabe zu einem frühen
Zeitpunkt im Zyklus ist die Verhinderung
der Ovulation eher gegeben, als zu
einem späteren Zeitpunkt kurz vor der
eigentlichen Ovulation (5).
Hormonelle Notfallkontrazeptiva sollten
auch nicht an stillende Frauen verabreicht werden, da die Wirkstoffe in die
Muttermilch übergehen können und ein
Risiko für das Kind nicht auszuschließen
ist. Das Stillen sollte für mindestens 36 h
unterbrochen werden.
Die doch eingeschränkt Effektivität zeigt,
dass die Einnahme von Notfallkontrazeptiva als Verhütungsmethode 1. Wahl
nicht sinnvoll ist, sondern eine präventive Kontrazeption durch z.B. orale
Kontrazeptiva mit einem Pearl-Index <1
vorzuziehen ist. Die Wirksamkeit der
Notfallkontrazeptiva kann bei mehrmaliger Einnahme innerhalb eines Zyklus
nicht ausreichend gewährleistet werden,
da es über „regelmäßige“ häufigere
Anwendung
der
Notfallkontrazeptiva
keine Daten gibt.
Als häufigste Nebenwirkungen treten
Übelkeit,
Kopfschmerzen,
Müdigkeit,
Spannungen im Brustbereich, Erbrechen
und abdominelle Schmerzen auf. Desweiteren kam es bei der Mehrzahl der
Patientinnen
zu
einer
verfrühten/verspäteten(± 7 Tage) Menstruationsblutung, bei einigen Patientinnen
konnten auch Zwischenblutungen vermerkt werden (Weblink 5)(5,6).
Eine
vermutete
bzw.
bestehende
Schwangerschaft stellt eine Kontraindikation für die Gabe von hormonellen
Notfallkontrazeptiva da. Es konnte zwar
kein Abort durch die Gabe von Notfallkontrazeptiva nachgewiesen werden,
jedoch ist die Studienlage zu gering um
jede mögliche teratogene Wirkung auf
den Fötus ausschließen zu können.
Risiken und Nebenwirkungen der
hormonellen Verhütung
Nebenwirkungen haben eine sehr hohe
Bedeutung und werden im nächsten
Abschnitt dargestellt. Die Frage, ob z.B.
ein erhöhtes Krebsrisiko besteht oder
welche Nebenwirkungen es gibt, finden
sich immer wieder in den Medien und
sind sicherlich ein sehr wichtiges Thema
für Frauen, die sich für eine hormonelle
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50 Jahre Kontrazeption
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Ulipristalacetat
Levonorgestrel
Odds
ratio
pvalue
7/773 (0,9%)
13/773 (1,7%)
0,5
0,135
15/941 (1,6%)
25/958 (2,6%)
0,57
0,091
Metaanalyse (0-24h)
5/548 (0,9%)
15/600 (2,5%)
0,35
0,035
Metaanalyse (0-72h)
22/1617 (1,4%)
35/1625 (2,2%)
0,58
0,046
Metaanalyse (0-120h)
22/1714 (1,3%)
38/1731 (2,2%)
0,55
0,025
Studie
Creinin et al (0-72h)
Current study(0-120h)
Tab. 4: Schwangerschaftsraten nach Einnahme von Levonorgestrel oder Ulipristalacetat
in Einzelstudien und Metaanalyse (aus (5)). Dargestellt sind die Fälle pro Patientenzahl
und der sich daraus ergebende Prozentsatz. Eine signifikante Überlegenheit von Ulipristalacetat ergibt sich nur nach der Metaanalyse aus beiden Studien, wobei die relative
Reduktion der Schwangerschaftsrate (0-72) in der Metaanalyse mit 34 % numerisch
geringer ausfällt als in der Einzelstudie (47 %).
Verhütung entscheiden. Auf Grund dieser
Präsenz ist diese Thematik in vielen
Studien untersucht worden. Es wurden
nicht nur Studien zum Krebsrisiko durchgeführt, sondern auch zur erhöhten
Thrombosegefahr sowie zum erhöhten
Risiko eine kardiovaskuläre Krankheit zu
erleiden (Weblink 6). Die synthetischen
Östrogene und Gestagene haben einen
großen Einfluss auf zahlreiche physiologische Parameter und Stoffwechselvorgänge. Bei entsprechender Disposition
kann dies dosis- und substanzabhängig
zu Nebenwirkungen führen. In Tab. 5
sind einige aufgelistet und dem Wirkstoff
zugeordnet (7).
Thromboserisiko Bei Kombinationspräparaten ist das Risiko an einer venösen
Thromboembolie zu erkranken nach der
Auswertung vieler Studien um das 2-6fache erhöht. Gerade bei Erstanwenderinnen ist ab dem vierten Monat der
Einnahme eine Risikoerhöhung festgestellt worden (Weblink 6) (8). Diese
Studien beziehen sich auf die kombinierten oralen Verhütungsmittel, die aus
einer Östrogen- und Gestagenkomponente bestehen.
Studien haben gezeigt, dass die Gestagenkomponente in Kombinationspräparaten einen Einfluss auf die Höhe des
Thromboserisikos
hat
Beispielsweise
steigt das (sehr niedrige) Thrombosorisiko ohne Behandlung durch Desogestrel
um das 7,3-fache (Odds Ratio 7,3, 95%
Confidence Intervall 5,3-10,0), während
bei Levonorgestrel ein geringerer Anstieg
nur auf das 3,6-fache zu beobachten ist
(95% CI 2,9-4,6) (9).
Dagegen zeigen reine Gestagenpräparate
kein
erhöhtes
Thromboserisiko.
In
Studien wurde gezeigt, dass andere
Applikationsformen, welche nur Gestagene enthalten, ebenfalls kein erhöhtes
Thromboserisiko haben. Dies ist wichtig
für die Behandlung von Frauen, bei
denen ein erhöhtes Thromboserisiko
besteht (Weblink 6,7). Es empfiehlt
sich eine genaue Anamnese mit Familienanamnese
bei
Erstanwenderinnen
durchzuführen. In den meisten Fällen ist
dadurch eine Gefährdung auf Grund
familiärer Vorerkrankungen erkennbar
(Weblink 8).
Kardiovaskuläre Erkrankungen Die
Gefahr eines Schlaganfalls ist bei Anwendung hormonaler Kontrazeptiva 2-3
Mal höher als bei Nichtanwendung. Auch
hier kommt es bei höher dosierten
Östrogenpräparaten
(≥50µg
Ethinylestradiol.) zu einem höheren Risiko im
Vergleich zu niedrig dosierten Präparaten. Ebenfalls um den gleichen Faktor
erhöht ist das Risiko eines Myokardinfarkts. Bei bestimmten Patientengruppen
und Zusatzfaktoren wird dieses Risiko
nochmals erhöht. Auf diese Patientengruppen wird bei den Patientensonderfällen nochmals hingewiesen (Weblink 9).
Krebserkrankungen Die Krebserkrankungen sind ein sehr wichtiges Thema in
der Hormontherapie gerade bei jungen
Patientinnen. In einer Studie zur Langzeitsubstitutionstherapie mit Östrogenen
in der Menopause ist eindeutig festgestellt worden, dass es zu einem stark
erhöhten Mammakarzinomrisiko kommt.
Diese Studie führte zu einer Diskussion
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
50 Jahre Kontrazeption
- 154 -
Östrogenbedingt
Gestagenbedingt
>
Übelkeit und Erbrechen
>
Appetitssteigerung
>
Ödeme, Gewichtszunahme
>
Müdigkeit
>
Kopfschmerzen
>
Depressive Verstimmung
>
Wadenkrämpfe
>
Libidoverlust
>
Varizenbeschwerden
>
Trockene Scheide
>
erhöhtes Thromboserisiko
>
Hyperpigmentierung
>
erhöhtes Risiko für
kardiovaskuläre Krankheiten
>
Bei Nortestosteronderivaten:
Akne, Haarausfall
Tab. 5: Nebenwirkungen der hormonellen Kontrazeptiva (7).
über die generelle Verabreichung von
Östrogenen und deren Auswirkungen.
Viele Patientinnen sind seitdem bei der
Einnahme der Pille verängstigt.
Studien haben jedoch gezeigt, dass die
Einnahme eines hormonellen Verhütungsmittels nur zu einem sehr gering
erhöhten Risiko führen. Dieser Effekt ist
vor allem bei Anwenderinnen zu finden,
die die Einnahme unter 20 Jahren begonnen haben und diese über einen
langen Zeitraum durchführen. Das Risiko
verringert sich jedoch wieder nach
Absetzen der Medikamente. Dies Aussage konnte jedoch nicht durch weitere
Studien bestätigt werde. Ähnliche Studien mit demselben Ausgang gibt es
auch für Cervixkarzinome. Das Risiko ist
sehr leicht erhöht, je länger die Einnahme erfolgt (Weblink 10). Auf Grund des
geringen Anstiegs besteht also keine
signifikant höhere Gefahr an Krebs zu
erkranken (Weblink 11).
Dementgegen stehen die Studienergebnisse über Ovarialkarzinome und Endometriumkarzinome. Bei einer längeren
Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva kommt es hierbei zu einer erheblichen Risikoreduktion (ca. 50%). Im Fall
des Ovarialkarzinoms kommt es zu einer
geringen Reduktion, welche auch 20
Jahre nach Absetzen der Medikamente
bestehen bleiben soll. Die Risikoreduktion für Endometriumkarzinome ist ausgeprägter. Hier kommt es zu einer Halbierung des Risikos. Diese ist ebenfalls
höher je länger die Einnahme dauert und
soll bis zu ca. 15 Jahren anhalten (Halbierung des Risikos nach 4jähriger
Einnahme, 64%ige Reduktion nach
>8jähriger Einnahme und 70%ige Reduktion nach 12jähriger Einnahme). Die
Studien unterscheiden nicht zwischen
reinen Gestagenpräparaten und Kombipräparaten (Weblink 10).
Gewichtszunahme Viele Frauen befürchten, dass es zu einer Gewichtszunahme durch die Einnahme von oralen
Kontrazeptiva kommt. Dieses Problem
wird auch in der Apotheke verstärkt in
der Beratung festgestellt. Metanalysen
haben gezeigt, dass es zu keiner signifikanten Gewichtszunahme durch orale
Konttrazeptiva kommt (10). Die selten
auftretenden Gewichtszunahmen führt
man auf die Individualität einzelner
Personen zurück und lässt sich durch
Wassereinlagerungen oder Appetitsteigerung erklären (siehe Nebenwirkungen).
Dieses Problem kann durch einen Wechsel des Präparats evtl. behoben werden.
Hierbei empfiehlt es sich niedrig dosierte
Präparate zu verschreiben (Weblink
12).
Infektionen Ein sehr wichtiges Thema
bei der hormonellen Verhütung ist der
Schutz vor Infektionskrankheiten. Es ist
sehr wichtig darauf hinzuweisen, dass
durch diese Art der Verhütung kein
Schutz vor parenteral übertragbaren
Krankheiten besteht. Studien belegen,
dass die Chlamydieninfektion bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva erhöht
sind. Andere Infektionskrankheiten wie
z.B. Aids haben sich laut Studien nicht
häufiger verbreitet. Trotzdem darf dieses
Risiko nicht unterschätzt werden (Weblink 13).
Anwendungshinweise
Erbrechen/Diarrhoe Bei vielen Krankheiten kommt es zum Erbrechen oder zu
häufigen Diarrhoen. Die Fachinformatio-
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
50 Jahre Kontrazeption
- 155 -
nen weisen darauf hin, dass der Kontrazeptionsschutz nicht mehr gewährleistet
werden kann, wenn es zum Erbrechen
oder Diarrhoe max. vier Stunden nach
der Einnahme kommt. Dies muss besonders bei Infektionen und chronischen
Krankheiten, welche mit Erbrechen und
Durchfall einhergehen, beachtet werden.
Anwenderinnen,
welche
zu
Erbrechen/Diarrhoe
neigen,
sollten
eine
andere Applikationsform in Betracht
ziehen, welche die vollständige Resorption besser gewährleisten können oder
nicht abhängig von einer Resorption sind
(z.B. das Hormonpflaster, Nuvaring,
Spirale etc.) (Weblink 4).
Antibiotika
Bestimmte
Arzneistoffe
unterbrechen
den
enterohepatischen
Kreislauf und können deshalb die Wirkung der oralen Kontrazeptiva stark
mindern. Eine wichtige Substanzklasse
sind die Antibiotika, welche als gängige
Arzneimittel gelten. Bei der Einnahme
von bestimmten Antibiotika können auch
Darmbakterien deutlich reduziert wer-
den, welche durch Deglucurorinidierung
die Re-Resorption des glukuronidierten
Wirkstoffs zuständig sind (enterohepaticher Kreislauf, siehe Abb. 5). Durch
diesen Effekt kann der Wirkstoff schneller ausgeschieden werden und die Kontrazeption ist eingeschränkt sein (11).
CYP-450 Induktion Die Wirkstoffe der
oralen Kontrazeptiva werden hauptsächlich durch das Enzym CYP-450 abgebaut.
Einige Wirkstoffe wirken als Induktoren
für dieses Enzym. Bei gleichzeitiger
Einnahme von CYP-4503A4 Induktoren
(Tab. 6) kommt es zu einem schnelleren
Abbau und zu einer verminderten Wirkung der oralen Kontrazeptiva. Wie die
Tabelle 6 zeigt, ist ein besonderes
Augenmerk auf die Arzneistoffklasse der
Antiepiletika zu legen, außerdem sollte
auch die Interaktion mit Johanniskraut
beachtet werden. Es ist ein pflanzliches
Präparat, welches bei leichten depressiven Verstimmungen eingenommen wird
und einen großen Einfluss auf den
Kontrazeptionsschutz nehmen kann (12).
Enterohepatischer Kreislauf
Abb. 4: Auf Grund des enterohepatischen Kreislaufs, hier dargestellt am Beispiel von
Gallensäuren, zirkulieren bestimmte Wirkstoffe, beispielsweise Steroide wie Digitoxin
aber auch Ethinylestradiol, länger im Körper und die Konzentration im Blut ist über einen
längeren Zeitraum erhöht. Der Wirkstoff wird im Darm resorbiert und durch die Vena
portae in die Leber transportiert. Dort wird er mit Glucuronsäure konjugiert und gelangt
in den Gallensaft mit dem er wieder in den Darm transportiert wird. Dort angelangt, kann
der Wirkstoff nach Deglucuronidierung durch Darmbakterien erneut resorbiert werden.
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Patientensonderfälle
In manchen Fällen bedarf es einer
genauen Beobachtung und Behandlung.
Viele chronische Krankheiten und Angewohnheiten können die Pilleneinnahme
beeinflussen. Es kann zu einer Erhöhung
der Risiken und Nebenwirkungen kommen oder zu einer Minderung der Kontrazeption kommen. Hier ist eine besondere Aufmerksamkeit der behandelnden
Ärzte und der Apotheker gefordert.
Kombinationspräparate
oder
reine
Gestagenpräparate empfohlen, dabei
sollte darauf geachtet werden Präparate
mit einer möglichst geringen Gestagendosis zu empfehlen. Bei diesen Präparaten konnte eine Verringerung der LDLFraktion festgestellt werden. Für Frauen
mit einem Typ-2-Diabetes können nur
Empfehlungen gegeben werden, die sich
auf Studien zu Typ-1- Diabetikerinnen
beziehen, da noch keine ausreichende
Studienlage für eine Behandlung von
Typ-2- Diabetikerinnen existiert.
CYP3A4 (5,7) Induktoren
Efavirenz
Nevirapine
Barbiturate
Carbamazepine
Sonderindikationsgebiete
Orale Kontrazeptiva können nicht nur
zur Empfängnisverhütung sondern auch
gegen Erkrankungen eingesetzt, wie
z.B. Akne und PMS (prämenstruales
Syndrom) eingesetzt werden.
Glucocorticoide
Modafinil
Oxcarbazepine
Phenobarbital
Phenytoin
Pioglitazone
Rifabutin
Rifampin
Johanniskraut
Troglitazone
Tab. 6: Liste von Arzneistoffe, die zu
einer Induktion von CYP3A4(5,7) Enzymen führen. Damit verstärkt sich der
Metabolismus
Diabetes Eine Diabeteserkrankung stellt
einen Sonderfall in der Therapie mit
hormonellen Kontrazeptiva dar, da
Gestagen und Östrogen einen nicht
unbedeutenden Einfluss auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel haben. Gestagen hemmt die Aufnahme von Glukose in
Fett- und Muskelgewebe durch eine
Verminderung
der
Insulinwirkung,
außerdem fördert es die Speicherung
von Glykogen in der Leber, dies bedingt
einen Anstieg des LDL-Spiegels. Östrogen hingegen hat ein eher positiver
Effekt auf die Insulinsensitivität in
Muskel- und Fettgewebe. Frauen mit
einem Typ 1-Diabetes ohne Begleiterkrankungen werden niedrig dosierte
Vor der Erstverordnung sollte eine
genaue Untersuchung von Gewicht,
Blutdruck, Glucose- und Lipidwerten und
HbA1c durchgeführt werden, außerdem
sollten regelmäßige Kontrollen dieser
Werte durchgeführt werden um mögliche
Komplikationen zu vermeiden. Eine gute
Alternative sind IUPs mit Levonorgestrel.
Es gibt allerdings Studien in denen
gezeigt wird, dass das Infektionsrisiko
bei IUPs für alle Frauen höher ist. Auf
Grund dieser Studien wurden spezielle
Untersuchungen und Studien mit Diabetikerinnen durchgeführt, da Diabetiker
ein allgemein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Diese Untersuchungen haben
ergeben, dass es zu keinem erhöhten
Infektionsrisiko
für
Diabetikerinnen
kommt. Von einer Zyklusmethode(z.B.
Temperaturmethode, Kalendermethode)
sollte möglichst abgeraten werden, da
Diabetikerinnen häufig unter einem
unregelmäßigen Zyklus leiden und daher
die Sicherheit der Verhütungsmethode
nicht gewährleistet werden kann (Weblink 14).
Migräne 5-9% aller Frauen im gebärfähigen Alter geben an unter einer Form
von Migräne zu leiden. Frauen die unter
Migräne leiden weisen ein signifikant
erhöhtes Risiko auf, einen Schlaganfall
zu erleiden. Bei einer Migräne ohne Aura
besteht ein relatives Risiko von 1,83, bei
einer Migräne mit Aura liegt das relative
Risiko sogar bei 2,27. Desweiteren
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erhöht die Einnahme von Kombinationspräparaten das relative Risiko auf 8,72.
Bestehen noch weiteren Risikofaktoren
(z.B. Rauchen) und werden gleichzeitig
orale Kontrazeptiva eingenommen steigt
die Chance einen Schlaganfall zu erleiden um das 7 fache.
Langzykluskontrazeption:
Diese kann mit Einphasenpräparaten
durchgeführt werden, indem nicht die
Pillenpause von 7 Tagen eingehalten
wird, sondern eine Medikation ohne
Pausen durchgeführt wird. Diese Art der
Kontrazeption wird vorrangig bei Patienten eingesetzt die unter starken,
menstrual bedingten, Beschwerden
leiden (z.B. prämenstruelles Syndrom)(13).
Zunächst sollte der Migränetyp diagnostiziert werden, um die bestmögliche
Behandlungsmethode
anwenden
zu
können. Es ist sehr wichtig die unterschiedlichen Migräneformen bei der
Auswahl der Kontrazeptiva zu berücksichtigen.
• Kann eine zyklusbedingte Migräne
diagnostiziert werden, besteht die
Möglichkeit einer Langzyklustherapie, welche zur Besserung beiträgt.
• Patientinnen mit Migräne mit Aura
stellten eine absolute Kontraindikation für eine Kontrazeption mit
Kombinationspräparaten dar, sie
sollten am besten auf IUPs zurückgreifen.
• Patientinnen mit Migräne ohne Aura
sollten als Kontrazeption 1.Wahl
reine Gestagenpräparate oder IUPs
verwenden, als alternative sind
auch Mikropillen anwendbar, wenn
weitere Risikofaktoren für einen zerebralen Insult ausgeschlossen
werden können( Alter>40, Nikotin,
Hypertonie, Thrombophilie) bzw.
durch die Einnahme der Pille ein
Zusatznutzen besteht.
Sollte sich eine Migräne unter der Mikropille verschlechtern oder entstehen,
sollte die Mikropille abgesetzt werden
und andere Kontrazeptionsmöglichkeiten
genutzt werden (Weblinks 15, 16)
(14,15).
Adipositas Eine besondere Beachtung
sollte deutlich übergewichtigen Frauen
zugesprochen
werden.
Gegenüber
übergewichtigen Frauen, die keine oralen
Kontrazeptiva einnehmen, haben übergewichtige Frauen unter Einnahme von
oralen Kontrazeptiva ein erhöhtes Risiko
an Thrombose zu erkranken. Das Risiko
eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls ist
bei beiden Gruppen gleich. Durch Studien konnte belegt werden, dass das
Risiko einer Thrombose mit der Zunahme
des BMI ansteigt. Dennoch können orale
Kombinationskontrazeptiva bei übergewichtigen Frauen angewendet werden,
da der Nutzen das mögliche Risiko
überwiegt. Jedoch sollte beachtet werden, dass keine Studien gemacht wurden, bei denen Frauen mit einem
BMI>40 einbezogen wurden, daher kann
über diese Patientengruppe keine Aussage über das Nutzen/Risiko-Verhältnis
gemacht werden. Es könnten auch
andere Applikationsformen in Betracht
gezogen werden. Es ist aber darauf zu
achten, ob diese für übergewichtige
Frauen in Frage kommen. Bei der Anwendung des Hormonpflasters wurde
beispielsweise die Effektivität bei einem
Gewicht über 90 Kilogramm in Frage
gestellt und daher könnte ein erhöhtes
Schwangerschaftsrisiko bestehen (Weblink 17,18).
Frauen nach Schwangerschaft bzw.
in der Stillzeit Frauen kurz nach einer
Geburt, bedürfen einer besonderen
Beachtung bei der Wahl einer geeigneten
Kontrazeptionsmethode. Das Thromboserisiko ist gerade nach der Schwangerschaft noch erhöht und geht erst langsam zurück. Daher sollten die ersten 21
Tage nach der Geburt keine oralen
Kontrazeptiva
angewendet
werden.
Frauen, die nicht stillen und keine weiteren Risikokomponenten für eine Thrombose aufweisen, können 21 Tage nach
der Geburt ihres Kindes eine Verhütung
mit
oralen
Kombinationspräparaten
durchführen. Stillende Frauen sollten bis
6 Monate nach der Geburt keine Verhütung mit oralen Kombinationspräparaten
durchführen, da das Thromboserisiko
den Nutzen der Kontrazeptiva überwiegt.
Studien konnten nicht ausreichend
belegen, ob durch die Gabe von Kombinationspräparaten eine negative Auswirkung auf die Qualität und das Volumen
der Muttermilch besteht. Um jedoch ein
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mögliches Risiko ausschließen zu können, sollten stillende Frauen, wenn sie
hormonell verhüten wollen, ab der
sechsten Woche nach der Geburt mit
reinen Gestagenpräparaten(z.B. Cerazette, Implanon, Dreimonatsspritze) verhüten (Weblink 19,20,21).
Frauen über 35 Jahre Kontrazeption
ist nicht nur ein wichtiges Thema für
jüngere Frauen, sondern auch gerade für
Frauen, die ihre Familienplanung möglicherweise schon abgeschlossen haben
und keinen weiteren Kinderwunsch
hegen. Studien zeigen, dass die Effektivität von Kontrazeptiva gerade in der
älteren Generation signifikant besser ist,
da es weniger Fehlanwendungen gibt.
Das Risiko einer Thrombose, eines
Herzinfarkts und eines Schlaganfalls
steigt jedoch altersabhängig an, besonders wenn noch weitere Faktoren wie
Hypertonie, Rauchen und Diabetes dazu
kommen. Studien konnten zeigen, dass
bei der Einnahme von niedrig dosierten
Präparaten das Risiko signifikant niedriger war als bei höher dosierten Präpara-
ten. Bei Frauen die keine Kontraindikationen aufweisen ist die Anwendung von
Kombinationspräparaten möglich, bei
Frauen mit Kontraindikationen sollten
Gestagenpräparate oder IUPs verwendet
werden (Weblink 22), (16).
Raucherinnen Etwa 22% der Frauen in
Deutschland sind Raucherinnen, Rauchen
stellt eine Kontraindikation für die Einnahme von oralen Kombinationspräparaten dar. Es kommt zu einem signifikanten Anstieg des Thromboserisikos und
des Risikos eines Myokardinfarkts wird
ebenfalls deutlich erhöht. Entgegen
vieler Meinungen besteht unabhängig
vom Alter immer ein erhöhtes Risiko,
jedoch steigt dieses mit dem Alter. Bei
Frauen unter 35 Jahren überwiegt der
Nutzen einer Therapie mit kombinierten
Präparaten das Risiko, bei Frauen über
35 Jahren überwiegt das Risiko den
Effekt. Eine andere Möglichkeit der
hormonellen Verhütung besteht in der
Verwendung von reinen Gestagenpräparaten (Weblink 23,24).
Anmerkung:
Im Verlauf unserer Recherchen stellten wir fest, dass ein Grossteil der deutschen Presse,
die erste Pille, die 1960 in den USA auf den Markt kam, fälschlicherweise als Evonid
bezeichneten. Der richtige Name lautet aber Enovid(Weblink 25,26).
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50 Jahre Kontrazeption
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Die Autorinnen
Susanna Köffers wurde 1986 in Duisburg geboren. Sie
hat ihre schulische Laufbahn 2006 mit dem Abitur abgeschlossen und studiert seit Oktober 2006 Pharmazie an
der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.
Aylin Keskin wurde 1987 in Coesfeld geboren. Sie hat
ihre schulische Laufbahn mit dem Abitur abgeschlossen
und studiert seit April 2007 Pharmazie an der HeinrichHeine-Universität in Düsseldorf.
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Impressum:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(6):145-161
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