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Medikamentöse Behandlung bei motorischen Komplikationen in der

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Medikamentöse Behandlung bei
motorischen Komplikationen in der
Spätphase der Parkinsonerkrankung
Daniela Berg
Zentrum für Neurologie und
Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung
Universität Tübingen
Hertie-Institut für
klinische Hirnforschung
Was ist die Spätphase?
Neurodegeneration
Funktionsstörung
Neuronale Funktion
Symptome
Risikofaktoren
Diagnose
Prämotorische
Symptome
Genetik
Motorische &
Nicht-Motorische
Komplikationen
Ultraschallauffälligkeit
Olfaktorische Dysfunktion
Autonome Dysfunktion
Honeymoon
Visuelle Störungen
REM-Schlafstörungen
Depression
Klinische Symptome
Zelltod
~ 15 Jahre
1-3 Jahre
3-5(10) Jahre ~ 15 Jahre
Zeit
1
Symptome in der Spätphase
(nach 15 und 20 Jahren)
Symptom
Stürze
Freezing
Motor. Kompl.
Harninkontinenz
Orthostat. Dysregul.
Ausgeprägte Tagesmüdigkeit
Depression
Halluzinationen
Kognitive Störungen
Demenz
In Pflegeheim
% nach 15 J
81%
?
95%
41%
35%
?
50%
50%
84%
48%
40%
% nach 20 J
87%
81%
100%
71%
48%
70%
?
74%
?
?
48%
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Verspätete oder nur geringe Besserung auf Einzeldosen
Verschlechterung nach Einnahmen, Rebound
„On“ und „off“ Freezing, (motorische Blockaden)
Dyskinesien
- „Peak dose“
- „Wearing off“
- „Biphasisch“
2
Medikamente in der Spätphase
Dopaminagonisten
Pramipexol (Sifrol ret.®)
Ropinirol (Requip Modutab®)
Retardierte L-Dopa
Präparate (z.B. Nacom ret®)
Rotigotin (Neupro®)
Antidyskinetika
MAO-Inhibitoren
COMT-Inhibitoren
Rasagilin (Azilect®)
Entacapone (Comtess®)
Selegilin®
Tolcapone (Tasmar®)
Amantadin (PK-Merz®)
Neuroleptika
…….
Kontinuierlich Applikation
Apomorphin-Pumpe
Tiefenhirnstimulation
Duodopa®
Therapie motorischer Symptome in der
Spätphase: Individuelle Therapieentscheidung
z
z
z
z
z
z
z
Alter
Vor-, Begleiterkrankungen
Vormedikation
Aktivitätsgrad des Patienten
Applikation und Einnahmezeiten
Vordergründige Symptome
Patientenwunsch
3
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Wann: - end of dose
- early morning
Therapie: - langwirksame Dopaminagonisten
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Wann: - end of dose
- early morning
Therapie: - langwirksame Dopaminagonisten
- kleinere Intervalle von L-Dopa
- retard Präparate?
- COMT-Hemmer/Kombinationspräparate
4
Trotz Dopa-Decarboxylase-Hemmern
Erreichen nur ca. 10-40% des
substituierten L-Dopa das Gehirn
COMT-Hemmer erhöhen bei der
gemeinsamen Einnahme mit
Levodopapräparaten die
Verfügbarkeit von Levodopa
um 60 bis 90% und
verlängern seine Plasmahalbwertszeit
Körper
Tasmar
Abbauprodukt
Gehirn
Tasmar
Problem bei Tolcapone (Tasmar):
1997-1999
8 Patienten mit massiver Leberschädigung
3 Todesfälle
Abbauprodukt
Wiederzulassung von TASMAR® in der EU
Tolcapone wurde 2005 in die aktuellen Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Neurologie aufgenommen.
Änderung der Indikation: MP-Patienten, die auf andere
COMT-Hemmer nicht ansprechen, oder diese nicht vertragen
5
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Wann: - end of dose
- early morning – frühmorgendliche Gabe (löslich)
Therapie: - langwirksame Dopaminagonisten
- kleinere Intervalle von L-Dopa
- retard Präparate?
- COMT-Hemmer/Kombinationspräparate
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Wann: - unvorhersagbar, häufig bei emotionalem Stress
Therapie:
Abhängig von Häufigkeit und Dauer
Versuch: - langwirksame Dopaminagonisten
- kleinere Intervalle von L-Dopa
- COMT-Hemmer/Kombinationspräparate
Apomorphin, Duodopa
6
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Verspätete oder nur geringe Besserung auf Einzeldosen
Aufnahme von L-Dopa
• Aufnahme vorwiegend im Dünndarm
• Bei Parkinson-Patienten mit verlängerter
Magenentleerungszeit Gefahr der Aufnahme-Verzögerung und
Inaktivierung im Magen
¾ Einnahme jeweils eine Stunde vor oder ein-einhalb Stunden nach
den Mahlzeiten
¾ Beeinträchtigung der L-Dopa-Aufnahme durch
- Proteinreiche Mahlzeiten
- Fisch
- Fleisch
!! Bei lang anhaltender Übelkeit – Untersuchung auf
Helicobacter pylori Infektion und ggfs Therapie
7
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Verspätete oder nur geringe Besserung auf Einzeldosen
Verschlechterung nach Einnahmen, Rebound
Symptomatik: Häufig Tremor – beginnende Wirkung
„super-offs“ – (höhere Affinität von Dopamin
in niedriger Dosierung für präsynaptische
D2-Rezeptoren – Verminderung von
Dopa-Synthese und Freisetzung, Besserung
bei höheren Dosen)
Therapie:
Alles was lange hohe Spiegel ermöglicht
lösliche Gabe – schnelle Wirkung
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Verspätete oder nur geringe Besserung auf Einzeldosen
Verschlechterung nach Einnahmen, Reboung
„On“ und „off“ Freezing, (motorische Blockaden)
Symptomatik:
Therapie:
Starthemmungen, bei Drehbewegungen
an Schwellen
z.T. während Aktivitäten, bei emotionalem Stress
Im „off“ – häufiger, auch im „on“
Derzeit keine gute Wirkung durch Medikamente
es helfen „Tricks“ (Schwellen, Stöcke mit Leiste
Striche auf dem Boden, rhythmisches Zählen.
Musik oder andere Bewegungsabläufe z.B. Fahrradfahren)
8
Motorische Komplikationen
-
Vorhersagbares „wearing off“
Unvorhersagbares „wearing off“
Verspätete oder nur geringe Besserung auf Einzeldosen
Verschlechterung nach Einnahmen, Reboung
„On“ und „off“ Freezing, (motorische Blockaden)
Dyskinesien
- Peak dose
- „Wearing off“ oder in „off“ Phasen (häufig Dystonien)
- Biphasisch
L-Dopa-Plasmaspiegel - - - -
Beweglichkeitsprofil
L-DOPA-Einnahme
Überbeweglichkeit
gute Beweglichkeit
“on”
schlechte
Beweglichkeit
“off”
6
8
10
12
14
16
18
Uhrzeit
9
L-Dopa-Plasmaspiegel - - - -
Beweglichkeitsprofil
L-DOPA-Einnahme
Überbeweglichkeit
Spitzendosen-Dyskinsie
gute Beweglichkeit
“on”
schlechte
Beweglichkeit
“off”
biphasische-Dyskinesie
6
8
10
12
14
16
18
Uhrzeit
Das Problem des therapeutischen Fensters
Dyskinesien
Terapie:
- Vorbeugung!
~ Kontinuierliche Stimulation - langwirksame Dopaminagonisten
(nicht bewahrheitet: COMT-Hemmer)
~ „Mini drug holiday“ (z.B. Mittagsdosis weglassen)
~ Amantadin – ca. 50% der Patienten profitieren, aber: häufig nicht langfristig
Cave: Nebenwirkungen (v.a. Psychose)
- Levetiracetam (Keppra®) – Verbesserung der On-Zeit (von 43% auf 61%)
und der Dyskinesien (von 23% auf 11%)
Problem: Müdigkeit
- Antipsychotika (D1, D2, D4 5HT2-Rez. Anta -, 5 HT1A Rez. Aganonismus)
hilfreich, wenn klinisch indiziert: Clozapin
- Pumpentherapie
- THS
Neue Antidyskinetika in Studien: Safinamide (MAO-B Hemmer)
Pardoprunox (partieller Dopaminagonist, Serotoninagonist)
AFQ056 (selektiver Glutamatantagonist)
10
Einsatz von langwirksamen
Dopaminagonisten
Sifrol Retard
Neupro
ReQuip-MODUTAB
In der Frühtherapie
Im Verlauf der Parkinsonerkrankung
Im Spätstadium
In der Kombinationstherapie
Bei stärker pflegebedürftigen/
geriatrischen Patienten
Therapiesäulen
Medikamente
THS
Körperliche/geistige
Aktivität
Ernährung
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