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Hepatozelluläres Karzinom – was kommt nach - GI-Oncology

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HCC und Gallengangskarzinome – systemische Therapie 2009. Was
kommt nach Sorafenib?
Prof. Dr. med. Stefan Kubicka
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und
Endokrinologie
A. HCC
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der fünfthäufigste Tumor und
aufgrund mangelhafter Therapieoptionen repräsentiert das HCC weltweit die
dritthäufigste Krebstodesursache. Die Inzidenz des HCC ist in Europa und
Nordamerika kontinuierlich steigend, was durch die Ausbreitung von Hepatitis-CInfektionen und durch zunehmende Adipositas der Bevölkerung erklärt werden kann.
Die Prognose von Patienten mit hepatozellulären Karzinomen wird sowohl von der
Leberfunktion als auch von dem Tumorstadium beeinflusst. Chirurgische Resektion,
lokal ablative Verfahren (Radiofrequenz-Ablation, Ethanolinjektion, etc.), und die
Lebertransplantation sind etablierte Therapieoptionen für Patienten mit lokal nicht
weit fortgeschrittenen Tumoren ohne extrahepatische Metastasen. Metaanalysen
zeigen, dass auch die Chemembolisation bei hoch selektierten Patientenkollektiven
mit guten Leberfunktionen eine effektive lebensverlängernde Therapie darstellt.
Molekulare Pathogenese des HCC – potentielle therapeutische Zielstrukturen
Für die Hälfte der Patienten mit HCC stehen die oben genannten Therapieoptionen
jedoch nicht zur Verfügung, da sie fortgeschrittene intrahepatische Tumoren in
zirrhotischen Lebern oder extrahepatischen Metastasen aufweisen. Für diese
Patienten müssen effektive systemische Therapien entwickelt werden, die auch die
prognostische Bedeutung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC berücksichtigen.
Die systemische Chemotherapie ist keine Therapieoption für Patienten mit HCC, da
hepatozelluläre Karzinome chemotherapieresistente sind und die Patienten aufgrund
der Leberzirrhose eine systemische Chemotherapie oft schlecht vertragen. Eine
interessante Option stellen hingegen die neuen, besser verträglichen, zielgerichteten
onkologischen Therapien dar. Die primären Therapieziele sollten dabei die
Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei
guter Lebensqualität der Patienten sein. In den klinischen Studien mit zielgerichteten
Therapien bei Patienten mit HCC sind die Remissionsraten keine geeigneten
Endpunkte.
Eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie muss Signaltransduktionswege hemmen,
die auch im Spätstadium der Krebsentwicklung für das Tumorwachstum wichtig sind.
Die
p16/Rb-
p53-,
IGF2R-Kontrollpunke
sowie
onkogene
Alterationen
von
Telomerase, c-myc, Wnt/β-catenin, PI3K/Akt, Hedgehog und c-met/HGF sind am
häufigsten involviert in die Hepatokarzinogenese. Für viele dieser Alterationen
konnten aber bisher noch keine zielgerichteten Therapien entwickelt werden. Da das
hepatozelluläre Karzinom ein sehr stark hypervaskularisierter Tumor ist, scheint
daher die zurzeit attraktivste Strategie für die molekulare Therapie die Hemmung von
VEGF (vascular endothelial growth factor) zu sein (Tabelle 1). Es konnte gezeigt
werden, dass HIF-1-alpha, der eine wichtige Rolle in der HIF-Aktivierung spielt, in
preneoplastischen Leberläsionen überexprimiert ist. HIF-1 ist ein Transkriptionsfaktor
von VEGF, c-met und IGF-II. Erhöhte VEGF Spiegel im Serum und Gewebe und
auch Polymorphismen von VEGF konnten als Marker für eine schlechte Prognose
beim HCC identifiziert werden. Die Hypervaskularisation des HCC wird demnach
überwiegend von VEGF vermittelt. Phase-I/II-Studien zeigten besonders lange
progressionsfreie Überlebenszeiten mit Antikörpern oder kleinen Molekülen, die
gegen den VEGF-Rezeptor-Signalweg gerichtet sind (Tabelle2). Der MultikinaseInhibitor Sorafenib, der eine starke VEGF- und Raf-Hemmung vermittelt, konnte
kürzlich in 2 Phase-III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und guter
Leberfunktion (Child A) das Überleben signifikant verlängern. Weitere zielgerichtete
Therapien welche die molekulare Pathogenese des HCC berücksichtigen werden
zurzeit in Phase I-III Studien untersucht.
Phase III Studien mit Sorafenib
Es liegen mittlerweile 2 große randomisierte Studien zur Therapie von Sorafenib bei
Child-A Patienten mit HCC vor. Von 902 untersuchten Patienten wurden 602 in die
SHARP-Studie aufgenommen und nach einer Stratefizierung (nach ECOG PS,
Makroskopischer Gefäßinvasion u./o. extrahepatische Ausbreitung, geographischer
Region) in die beiden Arme der Studie (Sorafenib 400mg p.o. bid (n=299) versus
Placebo (n=303)) randomisiert. Die Patienten mit HCC kamen überwiegend aus dem
europäischen Raum und hatten maximal eine Child A Leberzirrhose. Es handelte
sich überwiegend um fortgeschrittene hepatozelluläre Karzinome (BCLC stage B/C:
Sorafenib 18%/82%; Placebo 17%/83%). Die Therapie mit Sorafenib verbesserte das
mittlere Überleben von 7,9 Monate auf 10,7 Monate (HR 0.69, 95% CI 0.55-0.88;
p=0.00058) und die Zeit bis zur Tumorprogression von 2,8 Monate auf 5,5 Monate
(HR 0.58, 95% CI 0.44-0.74, p=0.000007). Die Zeit bis zur symptomatischen
Tumorprogression war in beiden Armen nicht unterschiedlich. Die Therapie wurde bei
den Patienten mit Child A Leberzirrhose relativ gut vertragen. Als häufigste Grad 3 / 4
Toxizität traten Diarrhoen (Sorafenib 8% vs. Placebo 2%) und Hand-/FußHauttoxizitäten (Sorafenib 8% vs. Placebo <1 %) auf. Die Rate an Blutungen und an
„serious adverse events“ war in beiden Armen nicht unterschiedlich.
Diese Phase III Studie zur zielgerichteten Therapie des HCC wurde jetzt in einem
asiatischen-pazifischen Kollektiv wiederholt. Obwohl die Überlebenszeiten in diesem
Kollektiv deutlich schlechter waren als in der SHARP-Studie zeigte die Therapie mit
Sorafenib
hinsichtlich
der
Hazard-Ratios
nahezu
die
gleichen
relativen
Verbesserungen. Die Therapie mit Sorafenib verbesserte auch in dem asiatischpazifischen Kollektiv das mittlere Überleben (von 4,2 Monate auf 6,5 Monate (HR
0.68, p=0.014)) und die Zeit bis zur Tumorprogression (von 1,4 Monate auf 2,8
Monate (HR 0.57, p<0.001)). Obwohl die Therapie bei den Patienten mit Child A
Leberzirrhose auch in dieser Studie relativ gut vertragen wurde, konnte wieder keine
Verbesserung der Lebensqualität der Patienten gezeigt werden. Die Zeit bis zur
symptomatischen
Tumorprogression
war
wie
in
der
SHARP-Studie
nicht
unterschiedlich zwischen den Therapiearmen. Durch eine onkologische palliative
Therapie sollte die Lebensqualität der Patienten verbessert werden, indem die
Tumorsymptome zurückgedrängt werden. Bei anderen gastrointestinalen Tumoren
(kolorekales Karzinom, Pankreaskarzinom, etc.) konnte gezeigt werden, dass eine
effektive
onkologische
Therapie
die
Lebensqualität
der
Patienten
trotz
Nebenwirkungen der entsprechenden Therapien verbessert. Es bleibt daher weiter
abzuwarten, ob sich dieser Effekt auch bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose
durch zielgerichtete Therapien zeigen lässt.
Insgesamt stellen die Ergebnisse der Phase III Studien mit Sorafenib aber einen
Durchbruch in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms dar. Aktuelle Studien
untersuchen jetzt Sorafenib in Stadium Child B sowie Kombinationen von
zielgerichteten Therapien (z.B. Sorafenib + Bevacizumab) und multimodale HCCTherapien mit Sorafenib (adjuvant nach TACE, RFA, Resektion).
Phase I/II-Studien mit EGFR- / Her2Neu-Antagonisten
In einigen Phase II Studien wurde in den letzten Jahren die Wirksamkeit und
Verträglichkeit einer Anti-EGFR Therapie bei Patienten mit HCC untersucht. Eine
kleine Phase I/II Studie mit Gefitinib (Iressa) zeigte keine Wirksamkeit (O´Dwyer et
al.). Zwei Phase I/II Studien mit Erlotinib (Tarceva) zeigten bisher eine gute
Verträglichkeit der EGFR-Hemmung bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose (Philip
et al., Thomas et al.). In der Studie von Philip et al. wurde über eine relativ hohe
Tumorkontrollrate von 59% berichtet. Ramanathan et al. untersuchten die
Wirksamkeit des dualen EGFR- und Her2Neu-Hemmers Lapatinib bei Patienten mit
hepatozellulären Karzinomen. Im Vergleich zu Erlotinib war die progressionsfreie
Überlebenszeit der Patienten in dieser Studie aber deutlich schlechter (2,3 Monate)
(Ramanathan et al.). Auch der Antikörper Cetuximab erreichte als Monotherapie nur
ein mittleres PFS von 2 Monaten, während er in Kombination mit einer GemOxChemotherapie in einer anderen Phase II Studie bessere Ergebnisse erzielen konnte
(Louafi et al.): RR 24% / PFS 4,5 Mo / PFS-Rate nach 6 Monaten 40%, mittleres
Überleben 9,2 Monate.
Phase I/II Studien mit VEGFR-Antikörpern
Das HCC gehört zu den stark hypervaskularisierten Tumoren, so dass eine Therapie
mit Angiogenese-Inhibitoren sinnvoll erscheint. Vier Phase I/II Studien untersuchten
die Wirksamkeit und Toxizität von Bevacizumab als alleinige Therapie (Schwartz et
al. , Malka et al.) oder in Kombination mit einer GemOx- (Zhu et al.) oder CapOxChemotherapie (Sun et al.,). Die Studien zeigen, dass bei den meisten
hepatozellulären Karzinomen VEGF an der Angiogenese beteiligt ist. Bevacizumab
verminderte deutlich die Durchblutung der HCCs und erbrachte relativ lange
Intervalle bis zur Tumorprogression (3,5-6,5 Monate). Auch die insgesamt gute
Verträglichkeit von Bevacizumab bei Patienten mit Leberzirrhose spricht für die
weitere klinische Überprüfung von Bevacizumab beim HCC. Es traten in der
Kombinationstherapie mit GemOx nur in 3 % der Fälle Darmperforationen auf, was
ungefähr den Daten bei anderen Tumorentitäten entspricht. Ob die Gabe von
Bevacizumab die Rate an Ösophagusvarizenblutungen erhöht, ist noch unklar.
Multikinase-Inhibitoren und Multi-target-Ansätze
Mit dem Mutikinaseinhibitor Sunitinib, der wie Sorafenib auch eine starke
antiangiogenetische Wirkung hat, wurden in Phase II Studien ähnliche Ergebnisse
erzielt wie in Phase II Studien mit Sorafenib (Sorafenib: PFS 5,6 Monate, OS 9,5
Monate (Abou-Alfa AARC 04)); Sunitinib: PFS 4,1/5,2/2,8 Monate, OS 11,6/11,2/9,2
Monate (Zhu et al. / Faiver et al. / Koeberle et al.). Die Toxizität von Sunitinib scheint
aber bei HCC Patienten im Vergleich zu Sorafenib höher zu sein (insbesondere
Diarrhoe, Fatigue und Hämatotoxizität), sodass die Ergebnisse der aktuell laufenden
Phase III Studie (Sunitinib versus Sorafenib) für die weitere Beurteilung abgewartete
werden muss.
Es liegen bisher nur zwei Phase II Studien vor, die einen Multi-target-Ansatz in der
molekularen Therapie des HCC untersucht haben (Thomas et al. / Hsu et al). Die
Kombination
eines EGFR-Inhibitors (Erlotinib) mit einem
VEGFR-Antikörper
(Bevacizumab) erzielte in der Studie von Thomas et al. eine Remissionsrate von 25%
und ein mittleres PFS von 9 sowie ein mittleres Überleben von 15,7 Monaten. In der
Studie von Hsu, die auf dem ASCO 2009 vorgestellt wurde, liegen noch keine
Überlebensdaten vor. Die Ansprechrate lag mit 5,9 % partiellen Remissionen und
39,2 % stabilen Krankheitsverläufen etwas niedriger als in der Studie von Thomas et
al.
Zweitlinientherapie nach Sorafenib
In einer Phase II Studie wurde Brivanib bei unbehandelten (n=55) und
vorbehandelten (n=46) Patienten mit HCC untersucht. Die vorbehandelten Patienten
hatten in der Erstlinientherapie überwiegend eine systemische Therapie mit
Sorafenib. Da die Ansprechraten und Überlebenszeiten zwischen den beiden
Kohorten keine deutlichen Unterschiede aufwiesen liegt die Vermutung nahe, dass
Brivanib als Zweitlinientherapie nach Sorafenib-Versagen erfolgreich sein könnte.
Dies wird aktuell in einer Phase III Studie untersucht.
Tabelle 1. Entwicklung von molekularen Therapien beim HCC die auf eine
Hemmung von VEGF abzielen
Tabelle 2. Klinische Studien zur zielgerichteten Therapie des HCC
(aus Zender L, Kubicka S; Molecular Pathogenesis and Targeted Therapy of
Hepatocellular Carcinoma, Onkologie 2008)
Autor
Protokoll
N
RR
PFÜ
PFS @6M
MÜ
O´Dwyer 06
Gefitinib
31
3,2
2,3
NA
NA
Ramanathan 06
Lapatinib
37
5%
2,3
NA
6,2
Philip 05
Erlotinib
38
9%
3,2
32%
13
Grünwald 07
Cetuximab
27
0
2,0
22,2%
NA
Louafi 07
GemOx+Cetux
37
24%
4,5
40%
9,2
Kanai 06
TSU-68
15
6%
NA
NA
NA
Schwatz 06
Bevacizumab
30
10%
6,5
NA
NA
Malka 07
Bevacizumab
24
12,5
3,5
17%
NA
Zhu 06
GemOx-Beva
33
20%
5,3
48%
9,6
Sun 07
CapOx+Beva
30
13,3
4,5
45%
10,6
Anti-EGFR
Antiangiogenese
Multikinase-Inhibitoren
Abou-Alfa 04
Sorafenib
137
5%
5,6
37%
9,5
Llovet 07
Sorafenib
299* 2,3
5,5
NA
10,7
Zhu 07
Sunitinib
26
3,8
4,1
35%
11,6
Faiver 07
Sunitinib
37
2,7
5,2
35%
11,2
29
20,6
8,8
NA
19
Multi-target Ansatz
Thomas 07
Erlotinib+Beva
* Phase III Studie
B. Gallenblasen- und Cholangiokarzinome
Sowohl die Gallenblasen- als auch die Gallengangskarzinome gehören zu den mäßig
chemotherapiesensitiven Tumoren. Obwohl die Gallenblasenkarzinome in einer
kürzlich publizierten Metaanalyse ein größere Chemotherapiesensitivität als die
Gallengangskarzinome zeigten, ist das mittlere Überleben von Patienten mit
Gallengangskarzinomen länger als das mittlere Überleben von Patienten mit
Gallenblasenkarzinomen (Eckel F et al. 2007). Eine Sonderstellung nehmen die
Gallengangskarzinome der Hepatikusgabel (sog. Klatskin-Tumoren) ein. Diese
wachsen oft nur lokal entlang der Gallenwege und metastasieren selten. Da die
Klatskin-Tumoren in der Regel keine Raumforderungen in den bildgebenden
Verfahren erzeugen, ist der Anteil dieser Tumoren in den Studien mit systemischer
Therapie sehr gering. Eine fest etablierte Therapieoption für die Klatskin-Tumoren
stellt die photodynamische Therapie (PDT) dar. Ob die Effektivität der PDT durch
eine zusätzliche systemische Chemotherapie oder molekulare Therapie gesteigert
werden kann ist Gegenstand aktueller Studien.
Bei Gallenblasen- und Cholangiokarzinomen führen Monochemotherapien mit 5-FU
(24 h Infusion) oder Gemcitabine zu objektivierbaren Ansprechraten von 10 bis 30%.
Durch Kombinationschemotherapien (z. B. Kombination aus Antimetabolit und
Platinderivat) können die Ansprechraten in Phase II Studien auf etwa 20 bis 40%
erhöht werden. Gute Ergebnisse hat man bisher in Phase-II-Studien mit der
Kombination Gemcitabine und Cisplatin erzielt. Auf dem ASCO 2009 wurde jetzt eine
große
randomisierte
Phase
III
Studie
vorgestellt,
die
erstmalig
einen
Überlebensvorteil für Patienten mit Gallenblasen- und Cholangiokarzinomen durch
eine Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer Monochemotherapie zeigen
konnte (Valle et al. 2009). Im Vergleich zu einer Monochemotherapie mit
Gemcitabine
(n=204)
führte
die
Kombinationschemotherapie
mit
Gemcitabine+Cisplatin (n=206) zu einem signifikant längerem Gesamtüberleben der
Patienten (8.2 Monate
versus
11,7 Monate; p=0.002).
Die Therapie mit
Gemcitabine+Cisplatin sollte daher ab jetzt die Standard-Erstlinientherapie für
Gallenblasen- und Gallengangskarzinome außerhalb von Studien sein.
Zur zielgerichteten Therapie bei Gallenblasen- und Gallengangskarzinomen lagen
bisher nur kleine Phase I/II Studien vor. Die Ergebnisse einer großen randomisierten
Phase II Studie (BINGO) lassen jetzt erstmalig vermuten, dass die Hemmung von
EGFR durch Cetuximab zu besseren Therapieergebnissen bei Gallenblasen- und
Gallengangskarzinomen führt (Malka et al. 2009). Im Vergleich zu einer reinen
Chemotherapie mit Gemcitabine/Oxaliplatin (n=51) führte die Kombination von
GEMOX
mit
Cetuximab
(n=50)
zu
einer
Verbesserung
der
4-monatigen
progressionsfreien Überlebensrate (50% versus 61%) sowie zu einem verbesserten
medianen progressionsfreien Überleben (5 versus 7 Monate). Ob die molekulare
Therapie tatsächlich das PFS und das Gesamtüberleben der Patienten verbessert
muss allerdings in einer zukünftigen Phase III Studie überprüft werden.
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