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1
Physiologievorlesung: Teil Neurophysiologie
Das Folgende stellt eine Inhaltsangabe mit Stichpunkten zur Orientierung dar.
(Korrekturen bitte an dschild@gwdg.de senden. Danke!)
Der gesamte zu beherrschende Stoff, der in der Vorlesung aus Zeitgründen leider nicht ganz vollständig präsentiert werden kann, findet sich z.B. in
Klinke/Pape/Sibernagl: Lehrbuch der Physiologie: Kap. 1 bis 4 sowie Kap. 20.3 (~ 80,­) oder
Schmidt/Lang/Thews: Physiologie des Menschen: Kap. 1 bis 5.2 incl. (~ 80,­) oder
Deetjen/Speckmann/Hescheler: Physiologie: Kap. 1 und Kap. 2.1 bis 2.3 incl. (~ 64,­)
Das selbstständige Erarbeiten dieser Inhalte ist unerlässlich.
Gliederung
Kapitel M1: Einführung. Phospholipide und Membranen: Mizellen, Bilipidschicht, Diffusion: 1. Ficksches Gesetz; Permeabilität; Leitwert und Kapazität
Kapitel M2: Transportproteine: K+/Na+ ­ ATPase, Ca2+ ­ ATPasen, Gradienten­
abhängige Transportproteine
Kapitel M3: Ströme über Membranen: Ionenkanäle, Transportproteine, gap junctions; Ionenkanäle: Struktur, Spannungsabhängigkeit, Selektivität und Permeabilität; spannungs­ und ligandengesteuete Ionenkanäle Kapitel M4: Physiologische Ionenverteilung: Donnan – Gleichgewicht,
Nernstgleichung an Plasmamembran, Zusammenspiel verschiedener spannungsabhängiger Leitwerte in Zellmembranen, Goldmanngleichung
Kapitel M5: Elektrische Signalverarbeitung an Zellen: Ionotrope und metabotrope Rezeptoren. Inhibition, Elektrotonus. Kapitel M6: Aktionspotential (AP): Entstehung, beteiligte Leitwerte,
AP: Refraktärzeiten, pos. Rückkopplung, Ca2+ ­ Wirkung auf Leitwerte
(Tetanie, etc), versch. Formen von APs an Muskel und Herz,
APs: modulierende Einflüsse, Kodierung der AP­rate
Kapitel M7: Fortleitung von APs auf nichtmyelinisierten und myelinisierten Nervenfasern. Summenaktionspotential und seine Messung.
Wirkung von APs an Axonterminalen
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Kapitel M1: Einführung , Bilipidschicht Einführung: Formalia, Aufbau der Vorlesung, Bücher, Klausur Definitionen: Physiologie, von Membranphysiologie bis zu höheren Hirnfunktionen
Darstellung der Neuronenvielfalt, Cajal und Golgi.
Membranwirkung von Pharmaka, Toxinen (Def: Venom, Gift) und pflanzlichen Giften
Beispiele: Digitalis: Herzinsuffizienz
Atropin: Parasympatholyticum, z.B. Pupillenweite, Herzschlag
Dendrotoxin: Blocker von Kaliumkanälen
Conotoxin: Blocker von Calcium­ und Natriumkanälen.
Alle Zellen haben ein Membranpotential (= eine Membranspannung), die bei Neuronen in Ruhe ca. ­70 mV beträgt. Zellen sind also elekrisch polarisiert.
Erregbare Zellen können Aktionspotentiale generieren, und müssen dazu zunächst depolarisiert werden.
Depolarisation:
Spannung u wird positiver (weniger negativ, z.B. von ­70 bis ­40 mV) Hyperpolarisation: Spannung u wird negativer als normal (z.B. von ­70 bis ­80 mV)
Ursache der elektrischen Polarisation: Einige Ionenkonzentrationen innerhalb und außerhalb von Zellen weichen sehr
voneinander ab. Ursache der verschiedenen Ionenkonzentrationen: Ioenentransportproteine in Zellmebran.
Allg. Aufbau von Phospholipiden der Zell­ und anderer Membranen
2 Fettsäurereste + Glycerol + Phosphat + Kopfgruppe
( Def.: Hydrophob, hydrophil, lipophob, lipophil. )
Strukturen: Mizellen oder Bilipidschichten
Diffusion durchBilipidschicht :
Diffusionsgesetz (1. Ficksches Gesetz): J = ­D ∆c/∆x
Permeabilität P. Definition: P = D/∆x (Einheit: m/s)
P von Gasen (O2, N2, Narkosegase, N20) sehr hoch.
P von geladenen Molekülen, insbes. Ionen: ca. 10­12 cm/s = 5 nm / 150 h
3
­­> Ionen können nicht über Bilipidschichten diffundieren.
Strom durch elektrische Spannungen:
Membranspannungen: maximal: ­ 0.1 V = ­100 mV
Elektr. Widerstand der Bilipidschicht einen mittelgroßen Zelle:1014 Ω .
Leitwert der Bilipidschicht ist: g = 1/R = 10­14 S (Siemens: S = Ω­1 ) u = R I. I = u / R. I = 0.1 V / 1014 Ω = 10­15 A .
In einer ms: Q = 10­15 A * 1 ms = 10­18 As. 10­18 As / e = 10­18 As / 1.6 10­19 As = n = 6 Ladungen ( pro ms) .
­­> Es fließt kein Ionenstrom über Bilipidschichten .
­­> Bilipidschichten sind ideale Ladungstrenner = Kondensatoren: Kapazität C = 1 pF / 100 µm2 A
Aber: Elektrischer Widerstand wirklicher Zellen ist viel niedriger als der von Bilipidmembranen: R = 10 MΩ ... bis ... R = 10 GΩ
Ursache sind selektive Permeabilitäten:
Ströme durch Zellen sind prinzipiell möglich durch
–
Ioenenkanäle / Poren (passiver Transport)
–
Carrier / Transportproteine (aktiver Transport)
–
gap junction (passiver Transport)
Passiver Transport u. Diffusion verlaufen entlang einem Ionenkonzentrationsgefälle
Aktiver Transport verläuft gegen ein Ionenkonzentrationsgefälle
Beachte:
ein Ionenkonzentrationsgefälle verläuft von ein Ionenkonzentrationsgradient verläuft von choch cniedrig zu cniedrig , aber zu choch .
4
Kapitel M2: Carrier / Transportproteine
Zwei große Familien:
–
–
primär aktive carrier: verbrauchen ATP (sind ATPasen) und nutzen die so gewonnene Energie zum Transport gegen ein Konzentrationsgefälle.
( Beispiele: Na/K­ATPase, Ca­ATPasen )
sekundär aktive carrier: gewinnen Energie aus dem Abbau eines Gradienten (Erhöhung der Entropie) und nutzen diese zum Transport von Teilchen gegen ein Konzentrationsgefälle.
( Beispiele: Na/Ca­Antiport, Zucker­carrier, Aminosäure­carrier )
Primär aktiver Transport (ATP ­ abhängig)
Beispiel 1: Na/K­ATPase
Eigenschaften:
+ +
– entfernt Na aus Zellen (im Gegenzug zu K )
– Stöchiometrie bei einem Punpzyklus: 3 Na : 2 K : 1 ATP
– Transportrate: ca. 300 cycles/s (rep: 60.000/ms durch einen Ionenkanal)
– senkt Osmolarität in der Zelle – negative Aufladung der Zelle ­> Hyperpolarisation von etwa 5 bis 10 mV
+
– Transport hängt von [Na ]i ab – Durchmesser: d = 5 nm
– α ­ Untereinheit (katalytisch) ca. 1000 AS: 110 kD – β ­ Untereinheit 55 kD , Funktion nicht genau bekannt
– ATP­Verbrauch einer Zelle durch Na­K­Pumpe: 30 bis 70 % der ATP­ Produktion (insgesamt beim Menschen: 40 kg/Tag). Beispiel 2: Ca2+ – ATPasen: Vorkommen: Plasmamembran, Mitos, ER
Stöchiometrie der Ca2+ – ATPase der Plasmamembran: 2 Ca2+ / 1 ATP 5
Sekundär aktiver Transport (el.chem. Potentialgradienten – abhängig) Vorkommen: Je nach Richtung der transportierten Moleküle: – Symport: Alle (meist zwei) Moleküle werden in dieselbe Richtung transportiert
– Antiport: Moleküle werden in entgegengesetzte Richtungen transportiert
– Uniport: Moleküle einer Art werden ihrem Konz.­gefälle folgend transportiert
Beispiel: Na/Ca – Antiport Stöchiometrie: 3 Na <­> 1 Ca
Elektrogener Transport, d.h. Spannungsabhängigkeit.
Nernstspannung dieses Antiports: uNaCaEx = 3 uNa – 2 uCa Für die physiologischen Nernstspannungen: uNaCaEx = ­ 60 mV :
Ca – extrusion Ca – influx bei bei u < uNaCaEx u > uNaCaEx (z.B. Neuron in Ruhe) (z.B. Arbeitsmyokardzellen) Beispiel: Ouabain – Wirkung an Kardiomyozyten:
Block der Na/K­ATPase durch Ouabain(=Strophantin) ­> Verringerung des Na+ ­ gradienten ­> Verringerung der Na/Ca­Antiport ­ Transportrate
­> Anstieg des cytosolischen [Ca2+]i ­> Anstieg der Kontaktionskraft der Myozyten
Weitere Beispiele: – Transport von Monosachariden oder Aminosäuren im Dünndarm
im Cotransport (Symport) mit Na+
– Transport von Neurotransmittermolekülen an Snyapsen von Neuronen im Antiport gegen H+ transportiert.
6
Kapitel M3: Ionenkanäle Struktur von Ionenkanälen: Proteinkomplexe (Wdh.: prim/sek/tert/quart. Strukturen)
Die Pore eines Ionenkanals besteht entweder aus einem Protein (α –Untereinheit von spannungsgeregelten Na+ oder Ca2+ ­ kanälen) oder mehreren Proteinen (z.B. 4 Untereinheiten bei vielen Kaliumkanäle)
Die Struktur eines Ionenkanals wird abgeleitet aus
– Hydropathieplot
– Röntgenstrukturanalyse
– Atomkraftmikroskopie
Leitwert von Ionenkanälen liegen im Bereich zwischen 0.5 und 250 pS. Bei einem mittleren Wert von 100 pS: I = g u = 100 pS 0.1 V = 10 pA.
Ladung in 1 ms: Q = I t = 10 pA 1 ms = 10­14 As = 60.000 Ionen.
Ionenkanäle sind selektiv, z.B. überwiegend für
+
– Na : Na+ – Kanäle
+
– K : K+ – Kanäle
2+
– Ca : Ca2+ – Kanäle
+
+
2+
– Na , K , evtl. Ca : unspezifische Kationenkanäle
­
– Cl : Cl­ – Kanäle
Experimentell oder klinisch können Ionenkanäle geblockt werden, z.B. durch
+
– Lokalanästhetika (vor allem:spannungsgeregelte Na ­kanäle)
– Curare (d­Tubocurarin, nikotinergeAcetylcholin (ACh) – Kanäle )
+
– Tetrodotoxin = TTX (spannungsgeregelte Na ­kanäle )
Fast alle Ionenkanäle sind meistens geschlossen. Ihre Öffnung (ihr „gating“)
ist geregelt durch
– um, die Membranspannung oder
– Liganden wie Neurotransmitter, Hormone, Phosphat, second mesenger oder
– um und Liganden
Dichte von Ioenenkanälen: ca 1/ µm2 bis 20000/µm2 (Ranvierscher Schnürring)
Öffnen und Schließen von ist zwei Prozessen geregelt:
– Aktivierung
(Öffnen der Pore als Ganzes, als Funktion der Spannung
oder durch Bindung eines Liganden)
7
Inaktivierung (Schließen der Pore; als Funktion der Spannung, „ball & chain“ Mechanismus)
Spannungsgeregelte Na+ – kanäle aktivieren etwa bei u > ­55 mV
–
Einige Ca – kanäle aktivieren etwa bei – u > ­30 mV („high voltage activated“ (HVA), z.B. Synapsen, Herz)
– u > ­60 mV („low voltage activated“ (LVA), z.B. viele Neurone)
Einige Kanäle besitzen nur eine spannungsgeregeltevAktivierung, und keine Inaktivierung. Andere, wie z.B. spannungsgeregelte Na+ – kanäle, beides.
In diesen Fällen ist die Aktivierung stets schneller als die Inaktivierung, das heißt: erst aktiviert ein Kanal (öffnet), dann wird er wieder geschlossen (wird er inaktiviert).
Der Gesamtstrom durch einen Typ von Ionenkanälen, z.B. INa , ist die Summe der Ströme durch die Einzelkanäle. Ligandengesteuete Kanäle: meistens 5 Untereinheiten. Zwei Liganden (z.B. Transmittermoleküle) müssen an die beiden α –Untereinheiten binden, damit der Kanal aktiviert (geöffnet) wird. Drei wichtige Beispiele: Acetylcholin (ACh) ­ Kanäle:
Vorkommen: vor allem an motorischen Endplatten (Synapse zwischen Nerv­ und Muskelfaser), aber auch sonst überall im ZNS. Permeabel unspezifisch für Kationen. Wirkung: exzitatorisch = erregend. GABAA – Kanal: Vorkommen: überall im ZNS. Permeabel für Cl­ (80%) und Bicarbonat (20%). Wirkung: inhibitorisch = hemmend. Die GABA­Wikung verstärken: Benzodiazepine, Barbiturate, Äthylalkohol.
K(Ca) – Kanal (Ca2+ ­ abhängiger Kaliumkanal, auch BK ­Kanal genannt):
u.a. in Neuronen; wird durch Depolarisation und Anstieg von [Ca2+]i geöffnet. Messung von Einzelkanalströmen und Strömen über Zellmembranen:
patch clamp Technik Vier verschiedene Messkonfigurationen (stets mit GΩ – Seal !):
8
–
–
–
–
On cell (cell attached) : Pipette auf Zellmembran aufgesetzt. inside­out patch: Zytosolische Seite in Kontakt mit Badlösung
outside­out patch: Extrazelluläre Seite in Kontakt mit Badlösung
whole cell: Elektrischer Zugang zu ganzer Zelle
Spannungsklemme: Mit geeignetem Verstärker läßt sich im „whole cell“ ­ Modus die Membranspannung auf konstante Werte regeln („klemmen“),
bei denen dann die jeweils fließenden Ströme gemessen werden können.
So können die spannungsabhängige Aktivierung und Inaktivierung gemessen werden.
Gap junctions: – Pro Membran: 6 Untereinheiten = 6 Connexine = 1 Connexon .
– Zwei Connexone (Semikanäle, hemichannels) in sich gegenüberliegenden Zellen bilden die Pore („junction“).
– Erlauben die Permeation von Ionen und kleinen Molekülen (bis etwa zur Größe von Aminosäuren) von einer Zelle in eine benachbarte. – vermitteln elektrische Leitung: Nachbarzellen in etwa isopotential, z.B. in Gliazellen
– Leiten Erregung elektrisch von einer Zelle in die benachbarten Zellen: besonders wichtig in Myocyten der Herzvorhöfe – Durchmesser modulierbar durch Spannung und/oder pH.
Abgrenzung gegenüber tight junctions : tight junctions sind Zell­zu­Zell­Verbindungen der extrazellulären Matrix . Sie dichten jeweils zwei größere Kompartimente gegeneinander ab, z.B. Darmlumen gegen Extrazellularraum basolateral der Enterozyten. Die Permeabilitäten von tight junctions für Ioenen variieren von Gewebe zu Gewebe. 9
Kapitel M4: Ionenverteilung, Donnanpotential, Nernstspannung, Zusammenspiel vieler Leitwerte, Goldmanngleichung
Verteilung der Ionen (Na+, K+, Cl­, Ca2+, Mg2+ ) über Plasmamembranen ist im Ungleichgewicht: Extrazelluläre Intrazelluläre Konzentration [mM]
Konzentration [mM]
Na+
145
5 bis 15
K+
5
140
Ca2+
2.5 bis 5 free: 10­4
Cl­
110
4
Große Anionen­
­
110
Diese Ungleichverteilung beruht im wesentlichen
auf folgenden vier Faktoren:
1. Donnan – Effekt: Die nichtpermeablen große Anionen in der Zelle (vor allem Proteine) führen zu einer negativen Spannung, dem Donnanpotential. Dies beträgt etwa 15 mV.
2. Na+/K+ ­ ATPase: niedrige [Na+] und hohe [K+] in der Zelle.
3. Na+/Ca2+ – Antiport: niedrige [Ca2+] in der Zelle. 4. Ca2+ ­ ATPase: niedrige [Ca2+] in der Zelle. Ferner weisen die meisten Zellen eine basale Permeabilität für K+ auf. Jeder der o.g. Ionenkonzentrationsverhältnisse entspricht eineNernstspannung :
u Nernst =
R⋅ T
zF
ln
co
ci
=−
R⋅T
zF
ln
ci
co
R: molare Gaskonstante, T: abs. Temperatur, z: Valenz, F: Faradaykonstante.
Bei Raumtemperatur ist RT/F in etwa 25 mV.
Als Beispiel eribt sich für K+ ­ Ionen: 10
u K = 25 mV ln
[K  ]0

[K ]i
= 60 mV log
[ K ]0

[ K ]i
= 60 mV log
4
= −91 mV
155
Interpretation der Nernstspannung an Zellmembranen:
Annahme: In einer Zelle sei bei dem oben angegebenen, durch Transportprozesse aufgebauten, konstanten Konzentrationsverhältnissen nur eine Art von Kanälen offen, z.B. K­Kanäle. Es gibt zwei Ursachen für Ionenströme J durch diese Kanäle:
– Fluß Jdiff aufgrund der Diffusion entlang dem Konzentrationsgefälle – Fluß Jel aufgrund des elektrisches Feld E über der Membran (E = u/d) Bei gegebenem Konzentrationsgefälle sind diese beiden Flüsse gleichgroß und entgegengerichtet: Jdiff = Jel . Dies ist bei der Nernstspannung der Fall.
Ist also um = uK , oder (um ­ uK ) = 0, so fließt kein (Netto) K+ – Strom: IK = 0.
Andernfalls ist IK = gK (um ­ uK ) , ( gK : Leitwert der Membran für K+)
Für die drei anderen wichtigen Ioenensorten ergibt sich u Na =
uCa =
uCl =
R ⋅T
F
R ⋅T
2⋅F
R⋅ T
−1⋅F

ln
ln
ln
[ Na ] o
= 65 mV
[ Na ]i
[Ca ²  ]o
[Ca ²  ] i
[Cl − ]o
[Cl − ] i
= 120 mV
= −92 mV
Ist nicht eine Sorte von Ionenkanälen offen, sondern mehrere, so ergeben sich die einzelnen Ströme durch diese Kanalsorten analog zu IK : 11
I Na = g Na u−u Na  , und I Cl = gCl u−uCl  .
Der Gesamtstrom I tot = I K  I Na  I Cl
= g K ⋅u m − u K   g Na ⋅u m − u Na   gCl ⋅u m − uCl 
lädt die Kapazität C der Zellmembran bis zu einer gewissen Spannung ur um (
C u=I
˙ tot ), bis kein Strom mehr fließt I tot = 0 . Dann ist ∑ gi ur −u i = 0 oder gK ⋅u m − u K   g Na ⋅u m − u Na   g Cl ⋅u m − u Cl  = 0
und daher
ur =
Da ∑  gi ui 
∑ gi
∑ gi = gtot , stellen die gi
∑ gi
die relativen Leitwerte fi dar, und es ist
ur = ∑ f i u i oder u m = f K ⋅u K  f Na ⋅ u Na  f Ca ⋅u Ca  f Cl ⋅ uCl  f cat ⋅ ucat
Die Gleichgewichts­ oder Ruhespannung ur ist eine Linearkombination der Nernstspannungen, d.h.: die Nernstspannung derjenigen Ioenenart, für die die Membran am meisten permeabel ist, trägt am meisten zum Membranpotential bei. In der Physiologie wird das extrazelluläre Potential als o=0 vereinbart, so dass die Gleichgewichtsspannung stets den Wert des intrazellulären Potentials hat. Sie wird daher oft als Ruhepotential bezeichnet.
Wird die Abhängigkeit der g's von den Konzentrationen berücksichtigt, ergibt sich die sog. Goldmanngleichung, die eine Verallgemeinerung der Nernstgleichung darstellt:
12
um =
R ⋅T
F
ln
P K [ K  ]0  P Na [ Na ]0  P Cl [Cl − ]i  .....
P K [K  ] i  P Na [ Na ]i  PCl [Cl− ]o  .....
Goldmann­Gleichung
Anwendung der Formel ur = ∑ f i u i auf verschiedene Fälle:
A) Nervenzelle in “Ruhe” :
u m = 0,9 ⋅u K  0,1⋅u Na = −0,9 ⋅90 mV  0,1⋅60 mV
= −81 mV  6 mV = −75 mV
B) Muskelzelle:
u m = 0,8⋅ uCl  0,2 ⋅u K = −0,8⋅ 90 mV − 0,2 ⋅90 mV
= −72 mV − 18 mV = −90 mV
C) Unspez. Kationenleitfähigkeit:
u m = 0,4 ⋅u K  0,6⋅ u Na = −0,4⋅ 90 mV  0,6 ⋅60 mV
= −36 mV  36 mV = 0 mV
13
Kapitel M5:
Erregung von Zellen: ionotrope und metabotrope Rezeptoren. Inhibition, Elektrotonus .
Signalverarbeitung an Zellmembranen: Modulation von u durch externe Einflüsse (z.B. Synaptischer input, Sinnesreize)
Modulation ist
entweder
exzitatorisch (erregend): – Aktivierung von unspezifischen Kationenkanälen (uNernst = 0 mV)
(nAChR, NMDA, AMPA)
+
– Block von K ­ Kanälen (verringere fK)
(β ­ Zellen, einige Geschmackssensoren)
oder
inhibitorisch (hemmend)
­
– Aktivierung von Cl ­ Kanälen
( GABAA, gCl(Ca) )
+
– Aktivierung von K ­ Kanälen
Zwei prinzipiell verschiedene Arten der Leitwertmodulation:
– direkt via ligandengesteuerte Ionenkanäle (nAChR, GABAA, NMDA, AMPA), schnell, u.U. viele Rezeptoren beteiligt
–
indirekt via metabotrope Rezeptoren (meist 7­TM) Aktivierung eines Leitwerts erfolgt hier entweder
­ über G­Protein
oder
­ über second messenger
oder
­ über Phosphorylierung Inhibition besteht darin, dass exzitierende Effekte abgeschwächt werden.
Vergleiche:
A) Exzitatorischer Effekt von 1 000 000 einströmenden Na+­Ionen
B) Exzitatorischer Effekt von 1 000 000 einströmenden Na+­Ionen
14
bei gleichzeitigem Einstrom von 800 000 Cl­ ­ Ionen
(oder gleichzeitigem Ausstrom von 800 000 K+ ­ Ionen) ­> effektiver Einstrom von nur 200 000 Kationen ­> führt zu viel kleinerer Depolarisation
um ändert sich bei Inhibition meist in Richtung Hyperpolarisation, da fCl oder fK negativer als um ist. (Beachte aber: Die Aktivierung von GABA­Kanälen bei um = uCl wäre auch eine Inhibition, obwohl sich um dabei nicht verändern würde.)
Elektrotonus = elektrotonische Signalausbreitung.
Annahmen: Dendrit besitzt +
– eine basale K ­ Leitfähigkeit (Leckleitfähigkeit),
– keine spannungsabhängigen Kanäle und (natürlich wie alle Fortsätze)
– eine Kapazität und einen gewissen intrazellulären Widerstand
Erregung eines solchen Fortsatzes durch unspezifische Kationenkanäle, ucat ≈ 0 mV , depolarisiert das Segment, an dem die Erregung stattfindet.
Aufteilung des Dendriten in viele kurze Segmente der Länge ∆x. Der Einwärtsstrom I1 von Kationen, z.B. durch ligandengesteuete Kanäle, auf eine Segment fließt – z.T. durch Leckkanäle dieses Segmentes ab,
– zum anderen Teil als kapazitiver Strom auf seine Membran ( und depolarisert so ­> ∆u ! )
– und zum verbleibenden Teil (I1) in das folgende Segment
Leckstrom und depolarisierender Strom sind dem Einstrom proportional,
das heißt aber auch: die Stromabnahme ­∆I pro Segment der Länge ∆x ist dem Einstrom in das Segment proportional: − I
x
= const⋅I . Die Exponentialfunktion erfüllt als einzige Funktion die Eigenschaft, dass ihre 15
Ableitung sich selbst proportional ist. Also ist I von der Form
−x /
I = Io e
Die Konstante „const“ als  festzulegen hat den Vorteil, dass  so angibt, nach welcher charakteristischen Länge x der Strom auf ein e­tel, also auf
I  x= = I o /e abgefallen ist.  heißt daher elektrotonische Längskonstante . Der depolarisierende Effekt ∆u ist dem Strom in das jeweilige Segment proportional. Daher nimmt auch der depolarisierende Effekt ∆u exponentiell mit der elektrotonische Längskonstanten ab.  schwankt von Neuron zu Neuron, kann auch durch andere Effekte/Leitwerte noch moduliert werden. Größenordnung bei Neuronen: 0.1 bis 3 mm. Konsequenz: Elektrotonische Signalausbreitung funktioniert nur über relativ kurze Strecken. ( Sie ist dort aber sehr effizient und schnell. )
Kapitel M6:
Aktionspotential (AP): Entstehung, beteiligte Leitwerte,
AP: Refraktärzeiten, pos. Rückkopplung, Ca2+ ­ Wirkung auf Leitwerte
(Tetanie, etc), versch. Formen von APs an Muskel und Herz,
APs: modulierende Einflüsse, Kodierung der AP­rate Im Gegensatz zu Dendriten gibt es am Soma von Neuronen und auf Axonen spannungsabhängige Na+ ­ und K+ – Kanäle . Die sequenzielle Aktivierung dieser Leitwerte führt zum charakteristischen Spannungsverlauf, der Aktionspotential (AP) genannt wird:
Na+ ­ Kanäle: Beim Ruhemembranpotential (von ca. ­75 mV) verschießt die Inaktivierung die Kanäle zwar nicht, die Kanäle sind aber nicht aktiviert (Pore 16
geschlossen). Bei Depolarisaiton auf u > ­55 mV passieren zwei Prozesse:
– die Kanäle aktivieren (Poren öffnen) innerhalb von etwa 1 ms und
– wenig später (ca 1 ms später) inaktivieren die Kanäle (sie werden geschlossen).
K+ – Kanäle: sie sind in Ruhe schon etwas aktiviert, aktivieren aber mit zunehmender Spannung noch mehr: ihre Offenwahrscheinlichkeit nimmt mit zunehmender Depolarisaiton zu.
Die Na+ ­ Kanäle öffnen also nur transient. Ist eine denritische, elektrotonisch fortgeleitete Erregung am Soma ankommend noch hinreichend groß,die Na+ ­ Kanäle zu aktivieren, so
+ – verstärkt der durch die Na ­ Kanäle strömende Strom die Depolarisation am Soma,
+ – was zur weiteren Öffnung von Na ­ Kanälen und weiterem Einstrom führt, – was die Depolarisation weiter verstärkt, etc etc
Mitkopplungsmechanismus (positive feedback) ­> Aufstrich des Aktionspotentials
Nach kurzer Zeit (ca. 1 ms) + – inaktivieren die Na ­ Kanäle , was die Depolarisation zum Stehen bringt,
+ – und K – Kanäle aktivieren, was zur Repolarisation führt.
AP – Phasen: – elektrotonische Depolarisation,
– Aufstrich, – Überschuß, – Repolarisation.
Es schließen sich dann i.A. Nachpotentiale an, meistens hyperpolarisierend (u ­> uK). Sie können von etwa 2 ms bis etwa 250 ms dauern und beruhen meist auf der anhaltenden Aktivierung von K+ – Kanälen. Ist der Mitkopplungsmechanismus der Na+ ­ Kanäle einmal angestoßen, so läuft immer ein AP ab: sogenannte Alles­oder­Nichts Regel. Diese schließt nicht aus, dass sich APs in verschiedenen und sogar in ein und demselben Neuron in Amplitude und Form deutlich voneinander unterscheiden können. Zellen, die einen Mitkopplungsmechanismus wie oben beschrieben zeigen und in der Lage sind APs zu generieren heißen erregbar.. Dazu gehören: Neurone, Muskelzellen, viele Drüsenzellen, u.a. auch die Insulin produzierenden β ­Zellen des Pankreas, einige Sinneszellen wie Geschmacks­ oder Geruchssinneszellen. Für besonders Interessierte ein Tip zur „Computational Neuroscience“:
17
Das Programm NEURON (download from www.neuron.yale.edu/neuron ) ermöglicht die Modellierung von Neuronen und Aktionspotentialen und deren Entstehung. Das Programm ist auch im Vorlesungsbegleitenden Praktikum Neurophysiologie installiert. Die Benutzung ist relativ einfach (Demoprogramm: „neurondemo“) und sehr zu empfehlen. Refraktärzeit: gewisses Zeitintervall nach einem AP. Man unterscheidet
+ – absoluter R.: Neuron ist nicht erregbar, weil die spannnungsabhängigen Na ­ Kanäle noch inaktiviert sind. Dauer: etwa 1 ms. – relative R.: Neuron ist vermindert erregbar, d.h., es brauchr mehr Strom, um ein AP zu generieren, da noch Kanäle (meist Kaliumkanäle) offen sind, die einer Exzitation entgegenwirken. Dauer: in etwa von 2 ms bis zu 250 ms. Wirkung [Ca2+]o auf die Aktivierung spannungsabhängiger Na+­ Kanäle:
a) [Ca2+]o erhöht: kommt pathologisch vor z.B. bei Hyperparathyroidismus: erhöht Konzentration des Parathormons und daher des [Ca2+]o . Rechtsverschiebung der g(u) – Kennlinie ­> stabilisiert die Membran, Neurone feuern seltener. Verminderter Muskeltonus. b) [Ca2+]o vermindert: Tetanie. Hyperventilationssyndrom (z.B. bei starker Aufregung): Verstärktes Abatmen von CO2 und daher (Henderson­Hasselbalch ­ Gleichung) pH­Absenkung, Ca2+ bindet an frei gewordene Protonen­
bindungsstellen und [Ca2+]o sinkt daher. Faszikulationen/Muskelzucken, Pfötchenstellung, evtl. Bewußtseinsverlust. Ther.: Beruhigung.
Verschiedener Verlauf von APs. Beispiel: korticale Neurone, Muskelzellen: quergestreifte, glatte und Herzmuskelzellen.
Modulation des AP­verlaufs durch weitere Leitfähigkeiten am Soma von Neuronen, z.B. kann gK(Ca) bis zu 250 ms dauernde hyperpolarisierende Nachpotentiale verursachen
Transduktion: Übersetzung von neuronalem Input in Generator­ oder Rezeptorpotentiale. Kodierung: Übersetzung von neuronalem Input in resultierende Rate von APs. AP ­ Rate (APs/Sekunde) steigt mit steigendem Input entweder linear oder unterproportional an.
18
Kapitel M7:
Fortleitung von APs auf nichtmyelinisierten und myelinisierten
Nervenfasern. Summenaktionspotential und seine Messung Wirkung von APs an Axonterminalen
AP – Fortleitungauf unmyelinisierten Nerfenfasern : der Einstrom an einer Stelle fließt intraaxonal in das jeweils folgende Axonsegment, depolarisiert dieses und initiiert, sobald dort die Schwelle erreicht ist, auch hier ein AP. Die Fortleitungsgeschwindigkeit v ist beim Menschen auf unmyelinisierten Nerfenfasern gering (wie auch die Axondurchmesser d): Größenordnung: weniger als 1 m/s bis einige wenige m/s.
Allgemeine Approximation: v = d . (Selbst bei Evertebraten, die z.T. sehr dicke unmyeliniserte Fasern besitzen: 20 m/s bei ca. 1 mm Durchmesser.)
­> Schnelle Reflexzeiten sind mit unmyelinisierten Fasern nicht möglich.

Wichtig zum Verständnis: Der Einstrom an einer Stelle des Axon und die kapazitive Aufladung des Nachbarsegments finden gleichzeitig statt. Die endliche Forleitungsgeschwindigkeit resultiert einzig aus der Zeit, die zur Umladung des jeweils folgenden Segments bis zur Schwelle benötigt werden. ­> Eine Verschiebung des jeweils nächsten zu depolarisierenden Segments in eine weitere Entfernung führt also zu einer schnelleren Fortleitung ! Dies ist bei der Fortleitung auf myelinisierten Axonen der Fall: gNa (fast) nur an Schnürringen (Ranvier Knoten) ­> APs entstehen also nur an Schnürringen. Die Depolarisation an Internodien (Länge: ca. 200 µm bis 2 mm) ist elektrotonisch. Die APs springen von Schnürring zu Schnürring: saltatorische Leitung.
Fortleitungsgeschwindigkeit (beim Menschen) bis zu etwa 80 m/s (=288 km/h).
Einteilungen der Nervenfasern nach Durchmesser und Geschwindigkeit: Erlanger/Gasser: Aα, Aβ, Aχ, Aδ, B und C sowie Loyd/Hunt: I, II, III, IV
Räumliche Ausdehnung (Länge) eines AP: 19
Aus v = 80 m/s = 80 mm/ms = 8 cm/ms folgt: Während der Dauer seines Ablaufs läuft das AP um ca. 8 cm auf dem Axon weiter, d.h. es existiert über etwa 100 Schnürringen gleichzeitig, allerdings in seinen unterschiedlichen Phasen. Nervensummenaktionspotential (SAP): Extrazelluläre Reizung und Messung an peripheren Nerven, d.h. an vielen Fasern gleichzeitig. Beide Messelektroden am Nerven ­> biphasisches SAP
Nur eine Messelektrode am Nerven ­> monophasisches SAP
Die verschiedenen Geschwindigkeiten der unterschiedichen Fasertypen führen nacheinander auftretenden Potentialen (zuerst Aα, etc, und zuletzt C).
An Axonterminalen: Aktivierung spannnungsabhängiger Ca­Kanäle initiert die syaptische Transmission.
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