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Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens – Qualitätskontrolle – Was ist neu?

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LOGFILE Nr. 13 / April 2014
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens
– Qualitätskontrolle – Was ist neu?
von Sabine Rabus
Im Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens werden allgemeine Regelungen für die
Qualitätskontrolle (Quality Control Department) und die Gute Herstellungspraxis
im Kontrolllabor (Good Quality Control Laboratory Practice) vorgegeben. Schon
lange erwartet, hat die Europäische Kommission am 3. April 2014 eine revidierte
Fassung veröffentlicht, die zum 1. Oktober 2014 in Kraft treten wird. Abgelöst
wird dann die derzeit noch gültige Version aus dem Jahr 2005.
Bereits im Oktober 2010 veröffentlichte die EMA ein Konzeptpapier, in dem von
folgender Problemstellung ausgegangen wurde:
"Während Inspektionen ist es GMP-Inspektoren aufgefallen, dass die Ursachen
für verdächtige OOS-Ergebnisse (Out of Specification Results) manchmal an
einer nicht ausreichenden Validierung von Testmethoden im Rahmen des Transfers analytischer Methoden liegen. Solche Situationen finden sich häufig auch
bei Laboratorien, die im Lohnauftrag tätig sind. Angesichts der Globalisierung
der Herstellungsaktivitäten und der Entwicklung von neuen Konzepten wie
Quality by Design, bei denen man erwartet, dass ein Technologie-Transfer
weltweit stattfindet, sowohl innerhalb als auch zwischen Firmen, und auch
innerhalb eines Landes oder auch zwischen Staaten, wurde der Bedarf an Regelungen für den Transfer analytischer Methoden deutlich.“
Darauf basierend, betreffen die wesentlichen Änderungen der revidierten Version von Kapitel 6 die Einbeziehung von Out of Specification (OOS)-Ergebnissen
und Trendanalysen sowie die Aufnahme eines neuen Abschnitts über den technischen Transfer von analytischen Methoden.
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Was ändert sich im Detail?
Im Abschnitt „ Good Control Laboratory Practice – Gute Herstellungspraxis
im Kontrolllabor“ wird unter Punkt 6.5 darauf hingewiesen, dass insbesondere
Laborgeräte aus Räumen mit höherem Risiko nicht in anderen Räumen eingesetzt werden sollen, um so das Risiko von Kreuzkontaminationen zu minimieren.
Explizit genannt werden hier Laborräume in denen mikrobiologisch gearbeitet
wird. Deren Ausstattung sollte speziell auf die Vermeidung von Kreuzkontaminationen ausgerichtet sein.
Ergänzt wurde im Abschnitt „Documentation – Dokumentation“ ein Verfahren
zur OOS-Bearbeitung, dass auch sogenannte „Out of Trend Results“ mit einbezieht. Testdaten sollen so aufgezeichnet werden, dass ein Trending von OOS
und OOT-Ergebnissen möglich ist und diese Daten zusätzlich auch untersucht
werden können. Eine Trendanalyse ist somit verpflichtend (Unterpunkt 6.9).
Im Abschnitt „Sampling – Probenahme“ wird unter Punkt 6.12 neu nicht mehr
nur auf Referenzproben Bezug genommen, sondern auf Proben im Allgemeinen.
Ein angemessener Probenplan, der auf einem risikobasierten Ansatz begründet
ist, muss vorhanden sein. Probenbehältnisse sollen vorschriftsmäßig etikettiert
sein, um eine Verwechslung auszuschließen und auch entsprechend gelagert
werden.
Diverse Ergänzungen finden sich im Abschnitt „Testing – Durchführung von
Überprüfungen“. So wird neu festgehalten, dass alle Labore, die eine Prüfung
nach einer bestimmten Methode durchführen, die sie nicht selbst validiert
haben, diese zukünftig mindestens verifizieren und somit aufzeigen müssen,
dass die Methode angemessen ist (6.15). Alle Testverfahren, die in der Zulassungsgenehmigung oder im technischen Dossier beschrieben sind, müssen
entsprechend dieser geprüften Methoden ausgeführt und dokumentiert (6.16)
werden. Ergebnisse, die als spezifisches Qualitätsmerkmal gelten oder als kritisch eingestuft werden, sollen auf Trends untersucht werden, um so die Übereinstimmung der Resultate zu gewährleisten.
Hinzugefügt wurden die Unterkapitel 6.20, 6.23 und 6.24. Unterkapitel 6.20
verlangt, dass Referenzstandards für ihren Einsatzzweck eindeutig zertifiziert,
qualifiziert und verifiziert sind. Dies muss hinreichend dokumentiert sein. In
Punkt 6.23 wird besonders auf die Herstellung von Nährmedien in der Mikrobiologie eingegangen, unter Punkt 6.24 auf die fachgerechte Entsorgung von
Nährmedien und Kulturen.
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Neu im Abschnitt „On-going Stability Programme – Fortlaufende Stabilitätsprüfung“ findet sich, dass OOS-Ergebnisse oder atypische, negative Trends, die
Produkte betreffen, die sich bereits auf dem Markt befinden, der zuständigen
Behörde gemeldet werden müssen. Außerdem wurde der Verweis zu den ICH
Regularien um einen Verweis zu den Veterinär-ICH-Regularien (VICH) ergänzt.
Wie schon zu Beginn erwähnt, ist der Abschnitt „Technical Transfer of Testing
Methods – Technischer Transfer von Testmethoden“ (6.37-6.41), der den
Aspekt des technischen Transfers von analytischen Verfahren berücksichtigt, neu
hinzugekommen. So soll vor einem Methodentransfer gewährleistet sein, dass
die Testmethode mit den Zulassungsunterlagen oder dem entsprechenden
technischen Dossier übereinstimmt. Ebenso soll sichergestellt werden, dass die
Methodenvalidierung zum Zeitpunkt des Transfers den Anforderungen der
gültigen ICH/VICH-Guideline entspricht. Vor dem eigentlichen Transferprozess
sollte eine GAP-Analyse durchgeführt und dokumentiert werden, um einen
eventuellen zusätzlichen Validierungsbedarf aufzuzeigen.
Der Methodentransfer von einem Labor zum anderen muss in einem detaillierten Transferprotokoll festgehalten werden. Dieses Protokoll sollte mindestens
folgende Parameter beinhalten:
•
Auszuführende Tests mit der entsprechenden Testmethode
•
Hinweis bei zusätzlichem Schulungsbedarf
•
Entsprechende Standards und Proben, die von beiden Transferlabors zu
testen sind
•
Spezielle Transport- und Lagerbedingungen
•
Angaben zu entsprechenden Akzeptanzkriterien, basierend auf der aktuellen
Methodenvalidierung und den Anforderungen nach ICH/VICH.
Im Unterpunkt 6.40 wird darauf hingewiesen, dass alle Abweichungen vom
Protokoll vor dem Abschluss des technischen Transfers untersucht und dokumentiert werden sollen. So soll eine eventuell nötige Revalidierung einer Testmethode aufgezeigt werden. Im letzten Punkt 6.41 wird auf spezifische Anforderungen aus anderen europäischen Leitlinien hingewiesen, die es zu berücksichtigen gilt. Als Beispiel wird die NIR-Methode angeführt.
Die revidierte Fassung des Kapitels 6 – Qualitätskontrolle – tritt zum 1. Oktober
2014 in Kraft. Damit werden die vorgestellten Änderungen zu diesem Zeitpunkt
in Europa verbindlich. Als Vergleichsdokument für den außereuropäischen Raum
kann das entsprechende WHO-Dokument „Guidelines on Transfer of Technology in Pharmaceutical Manufacturing“ herangezogen werden. Das Thema analyti-
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scher Methodentransfer findet sich auch hier im
Kapitel 6, „Quality Control:
Analytical Method Transfer“.
Quellen:
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for
Human and Veterinary Use, Part 1 Chapter 6: Quality Control
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2014-03_gmp_chapter_6.pdf
WHO guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TransferTec
hnologyPharmaceuticalManufacturingTRS961Annex7.pdf
Autorin:
Sabine Rabus
Maas & Peither GMP-Verlag, Schopfheim
Email: sabine.rabus@gmp-verlag.de
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