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(ELIDEL) UND TACROLIMUS (PROTOPIC) …Was gibt es Neues?

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73
arznei-telegramm® 2010; Jg. 41, Nr. 7
Warenzeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Fluticason,
extern:
CUTIVATE
(A, CH)
Hydrokortison,
extern:
HYDRODERM
„AESCA“
(A)
LOCOID
(CH)
Pimecrolimus,
extern:
ELIDEL
(A, CH)
Tacrolimus,
extern:
PROTOPIC
(A, CH)
Das positive Ergebnis der ACCORD-Eye-Studie zur Fenofibrat-Statin-Kombination ist insofern bemerkenswert, als es
in dieselbe Richtung weist wie ein tertiärer Befund aus der
FIELD-Studie*, wonach Fenofibrat bei Typ-2-Diabetes die
Häufigkeit von Laserkoagulationen wegen Retinopathie mindert.9 Belastbare Nutzenbelege lassen sich aus diesen Ergebnissen jedoch nicht ableiten, da sie beide aus sekundären
bzw. tertiären Zielkriterien in primär negativ verlaufenden
Studien stammen. Daten zu harten mikrovaskulären Endpunkten am Auge liegen aus der ACCORD-Lipid-Studie zudem nicht vor.
Nach den Ergebnissen der ACCORD-Eye-Studie mindert die normnahe Blutzuckereinstellung auch bei länger
bestehendem Typ-2-Diabetes das Risiko der Entwicklung
oder Progression einer diabetischen Retinopathie.
Ähnlich wie in ADVANCE und im Trend auch in VADT,
die ebenfalls bei fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes durchgeführt wurden, senkt die normnahe Einstellung auch in ACCORD die Rate der Albuminurie.
Harte mikrovaskuläre Endpunkte am Auge oder an der
Niere wie schwerer Visusverlust oder terminale Niereninsuffizienz bleiben in ACCORD unbeeinflusst. Entsprechende Nutzenbelege fehlen auch in ADVANCE oder VADT.
Dies mag an zu kurzer Nachbeobachtungsdauer liegen, beschreibt aber den derzeitigen Kenntnisstand.
Da der Schaden einer intensiven Blutzuckertherapie mit
Kombination mehrerer Antidiabetika bei älteren Patienten
und solchen mit länger bestehendem Typ-2-Diabetes wegen
Übersterblichkeit und erhöhtem Risiko schwerer Hypoglykämien überwiegt, bleibt die Nutzen-Schaden-Bilanz dieser
Strategie in dieser Patientengruppe negativ.
(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
R 1 ISMAIL-BEIGI, F. et al.: Lancet 2010; online publiziert am 29. Juni 2010
R 2 The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group: N. Engl. J.
Med. 2010; 363: 233-44
3 ACCORD Protocol, 5. Jan. 2009
http://www.accordtrial.org/web/public/documents/Protocol%20All%20
Chapters.pdf?CFID=465864&CFTOKEN=77918022
R 4 Diabetes Control and Complications Trial Research Group: N. Engl. J. Med.
1993; 329: 977-86
R 5 OHKUBO, Y. et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1995; 28: 103-17
R 6 UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 1998; 352: 837-53
R 7 The ADVANCE Collaborative Group: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560-72
R 8 DUCKWORTH, W. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 129-39
R 9 KEECH, A.C. et al.: Lancet 2007; 370: 1687-97
R 10 UK Prospective Diabetes Study Group: BMJ 1998; 317: 703-13
NEURODERMITIS-EXTERNA PIMECROLIMUS
(ELIDEL) UND TACROLIMUS (PROTOPIC)
…Was gibt es Neues?
Seit 2006 rät die europäische Arzneimittelbehörde EMA
zu größerer Vorsicht bei der Anwendung der NeurodermitisExterna Pimecrolimus (ELIDEL) und Tacrolimus (PROTOPIC), da ein Zusammenhang mit den darunter beobachteten
Krebserkrankungen nicht auszuschließen ist. Pimecrolimus
ist seitdem nur noch als Mittel der zweiten Wahl bei Unverträglichkeit oder mangelnder Wirksamkeit von Kortikosteroid-Externa zugelassen sowie bei atopischer Dermatitis im
Gesicht, wo eine längere Behandlung mit Kortikosteroiden
nicht ratsam ist. Tacrolimus hatte bereits zuvor Reservestatus
(a-t 2006; 37: 42). Hinreichend beurteilbare Daten zum Nutzen der beiden Calcineurininhibitoren als Reservemittel lagen 2006 jedoch nicht vor. Inzwischen sind entsprechende
Studien publiziert.
Pimecrolimus wird als Reservemittel in einer randomisierten doppelblinden Untersuchung bis zu sechs Wochen
lang mit reiner Cremegrundlage (Vehikel) bei 200 Kindern
mit milder bis mäßiger atopischer Dermatitis im Gesicht verglichen.1 Die 2- bis 11-jährigen Teilnehmer haben zuvor unter lokal angewendeten Kortikosteroiden typische Störwirkungen wie Rosacea oder periorale Dermatitis oder eine Al*
FIELD = Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
lergie entwickelt („Unverträglichkeit”, 20%) oder sind „abhängig” von Glukokortikoid-Externa – ein recht weiches Kriterium, definiert als Gebrauch an drei bis vier Tagen pro Woche oder an mindestens zehn Tagen in den vier Wochen vor
Studienbeginn (80%). Unter Pimecrolimus wird das Ekzem
im Gesicht nach sechs Wochen von den Prüfärzten bei 74,5%
als nahezu oder vollständig geheilt eingestuft (primärer Endpunkt; IGA* 0 oder 1) im Vergleich zu 51,0% unter Vehikel.1
Das Fehlen einer umfassenden Darstellung der Patientencharakteristika, insbesondere hinsichtlich des Schweregrades der
Erkrankung in den Behandlungsgruppen sowie Häufigkeit
und Art der zuvor verwendeten Kortikosteroid-Externa,
schränken die Aussagekraft der Studie ein. Eine identisch
konzipierte Untersuchung mit Jugendlichen und Erwachsenen lässt sich nicht beurteilen, da 61% unter Vehikel und
27% unter Pimecrolimus die Behandlung vorzeitig beenden.2
Trotz des besseren Abschneidens des Calcineurininhibitors bei Kindern bleibt festzuhalten, dass bei jedem zweiten
Kind die Neurodermitis mit wirkstofffreier Cremegrundlage
beherrscht werden kann. Zudem erscheint die Anwendung
von Pimecrolimus im Gesicht kaum weniger problematisch
als die von Glukokortikoiden, da empfohlene Sonnenschutzmaßnahmen wie Minimieren3 oder Vermeiden4 der Exposition oder Bedecken der Haut mit entsprechender Kleidung3,4
nur schwer einzuhalten sind. Hintergrund ist eine Studie zur
Fotokanzerogenität, in der die für ELIDEL verwendete Cremegrundlage bei Mäusen, die mit UV-Licht bestrahlt werden,
die Zeit bis zur Entwicklung von Hauttumoren deutlich verkürzt. Mitarbeiter der FDA interpretieren diesen „dramatischen Vehikeleffekt” als „sehr starkes Signal” für ein erhöhtes
Hautkrebsrisiko unter UV-Exposition.5 Zusatz von Pimecrolimus verstärkt den kanzerogenen Effekt nicht weiter. Ein solcher Vehikeleffekt soll auch von anderen Cremegrundlagen
bekannt sein und möglicherweise auf einer veränderten optischen Qualität der Haut beruhen, wodurch UV-Strahlen stärker penetrieren und vermehrt Schäden verursachen könnten.
Angesichts des starken fotokanzerogenen Effekts der Cremegrundlage soll zudem unklar sein, ob es überhaupt möglich
war, einen zusätzlichen Effekt von Pimecrolimus zu erkennen.5 Die Angabe in der deutschen Fachinformation, Pimecrolimus habe kein fotokanzerogenes Potenzial,3 erachten wir
als irreführend.
Letztlich tragen beide Studien1,2 nichts zur Klärung des
Stellenwertes von Pimecrolimus bei: Vorteile gegenüber einem schwach wirksamen Kortikosteroid wie Hydrokortison
(HYDROCUTAN u.a.), das bei leichter Dermatitis Mittel der
Wahl ist und intermittierend auch im Gesicht angewendet
werden kann, sind mangels entsprechender Studien weiterhin
nicht belegt. Andererseits reicht das schwach wirksame Pimecrolimus, das im direkten Vergleich schlechter abschneidet
als mittelstark bzw. stark wirksame Glukokortikoid-Externa,
bei schwererem Krankheitsbild meist nicht aus.
Obwohl Tacrolimus seit der Zulassung in den USA 2000
bzw. in Europa 2002 Reservestatus hat, wurden Daten zum
Nutzen als Reservemittel erst in jüngerer Zeit vorgelegt. Das
Immunsuppressivum wird in zwei Studien bei 479 Kindern
(2 bis 15 Jahre; 0,03%ige Zubereitung)6 bzw. 568 Jugendlichen ab 16 Jahren und Erwachsenen (0,1%ige Zubereitung)7
geprüft. Eingeschlossen sind Patienten mit mäßiger bis
schwerer atopischer Dermatitis im Gesicht, bei denen Glukokortikoid-Externa nach Meinung der Prüfärzte unzureichend
wirken oder nicht vertragen werden. Auf welcher Basis diese
Einschätzung erfolgt, wird nicht mitgeteilt. Ungeachtet der
gewählten Einschlusskriterien wird der Calcineurininhibitor
jeweils mit dem potenten Kortikosteroid Fluticason (FLUTIVATE) verglichen. Beide werden bis zu drei Wochen lang
zweimal täglich auf Ekzemläsionen im Bereich von Gesicht,
*
Messinstrument ist der in Studien zur atopischen Dermatitis häufig verwendete nicht validierte Score IGA (Investigators’ Global Assessment), mit dem der
Schweregrad der Läsionen hinsichtlich Erythem, Infiltration und/oder Verkrustung eingeschätzt wird (0 = geheilt, 1 = fast geheilt, 2 = mild, 3 = mäßig, 4
= schwer, 5 = sehr schwer).
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