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Malignes Melanom - Was tun bei speziellen Organmetastasen?

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Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Charité Universitätsmedizin - Berlin
Malignes Melanom - Was tun bei speziellen
Organmetastasen?
Uwe Trefzer
25.11.2006
Lokale Tumorkontrolle
• DNCB/DCP + DTIC
• Imiquimod
• Intraläsional: IFN alpha, IFN beta, IL-2,
Bleomycin, Cisplatin
• Laserchirurgie (Argon, CO2, Neo-DymYak)
• Kryochirurgie
Thermoradiotherapie
• Lokale Tumorkontrolle durch
Thermotherapie und Strahlentherapie
• Kombination der alleinigen
Strahlentherapie überlegen
• Temp bis 430C
• Hyperthermie: Abtötung von
Tumorzellen, strahlensensibilisierend,
Steigerung von zellulären
Reparaturvorgängen
Thermoradiotherapie
• Geeignet für oberflächliche Läsionen
(z.B. LK Metastasen, WT
Metastasen): Tumorkontrolle von
59% vs. 24% für die alleinige
Strahlentherapie
• Ca. 60 min Applikation von 420C + 2427 Gy
Emani et al, Int J Hyperthermia 4, 1988:373-381
• 134 Metastasen bei 70 Patienten (81< 4
cm; 47 > 4 cm)
• 3 x 8 oder 9 Gy +/- Hyperthermie (430C
über 60 min)
• Tumorkontrolle:
Rad 28% vs. Rad + Hyperthermie 46% (p
= 0.008)
• Prognostische Faktoren: Tumorgrösse,
Strahlendosis, Hyperthermie
Overgaard et al. Int J Hyperthermia, 1996,12:3-20
Isolierte Organmetastasen
• Immer chirurgische Resektion
anstreben
• Z.B. pulmonale Metastasen: 5-JÜR
21% bis 27%, medianes Überleben
19-21 Monate
• RO-Resektion: Verdoppelung des
medianen Überlebens
• Prognose abhängig nicht von der
Zahl der Metastasen, sondern von
der Vollständigkeit der Entfernung
Lebermetastasen
• Operation mit kurativer Intention
• Systemische Chemotherapie, z.B. mit
Fotemustine, AR ca. 5%
Lebermetastasen: Intraarterielle
Chemotherapie
• Nach Kathetereinlage und perkutaner
Infusion
• Hochdosiert: Fotemustin,
Carboplatin, Cisplatin: AR bis 40%;
ÜL 8-24 Monate
• KM-Toxizität
Lebermetastasen: Intraarterielle
Chemoembolisation
• Hochdosierte Chemotherapie
(Carboplatin/Cisplatin) +
Tumorischämie durch Embolisation
• Verlängertes Verbleiben des
Chemotherapeutikums in der Leber
• AR bis 46%; ÜL 8-11 Monate
Lebermetastasen: Isolierte
hepatische Perfusion
• Chemotherapie (Melphalan +/- TNF
alpha) + Blockade des zentralen
Rückflusses
• AR bis 62%; ÜL 11-12 Monate
Lebermetastasen
• Sonde in der Läsion
• Mikrowellen, Ultraschall, Laser
• Radiofrequenz: Koagulationsnekrose
durch Temperaturen über 1000C
• Bis 4-5 cm Metastasengröße
LITT
Nd:YAG-Laser (1064 nm) bzw. Diodenlaser (800-1000 nm), 30 W,
Applikationszeiten bis zu 25 Minuten. Perkutan und intraoperativ
Institut für Biomedizinische Technik und Lasermedizin der Charité
Radiofrequenzablation mit
hochfrequentem Wechselstrom
Radiologie der Charité, CBF
Radiofrequenzablation
Radiologie der Charité, CBF
Hirnmetastasen
• Bei ca. 50% multipel
• Hirndruckzeichen oder
neurologische Herdsymptome:
Dexamethason bis 40 mg/d;
Antiepileptika (Carbamezpin,
Valproinsäure, Phenytoin
Hirnmetastasen: Operation
• Bei solitären Filiae gute Indikation
• Kombination mit post-operativer
WBRT: Hinweise für Verbesserung
des Gesamtüberlebens
• medianes Überleben bis 14 Monate
Hirnmetastasen
• Chemotherapie: gleiche Substanzen
wie für andere Lokalisationen
• Überwindung der Blut-Hirnschranke
durch Fotemustine, Temozolomid:
AR 7-25%, Ansprechdauer: bis 5
Monate
Hirnmetastasen
• Kombination von WBRT mit
Fotemustine/Temozolomid: keine
wesentlichen Vorteile
Chirurgie/Radiatio für Hirnmetastasen Überleben
120
Overall Survival (%
100
Surgery plus whole brain radiotherapy
80
Whole brain radiotherapy
60
Median survival
40 weeks vs. 15 weeks
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Weeks from Beginning of Treatment
R.A. Patchell et al. 1990, NEJM
220
Hirnmetastasen: lokale Kontrolle
120
No Recurrence (%)
Surgery plus Whole Brain radiotherapy
100
Whole brain Radiotherapy alone
80
60
Median time to recurrence
59 weeks vs. 21 weeks
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Weeks from Beginning of Treatment
R.A. Patchell et al. 1990, NEJM
220
Hirnmetastasen: Radiatio
Surgery and Radiotherapy vs Radiotherapy Alone
Survival
Dates of
Patchell et al.,
NEJM 1990
Noordijk et al.,
IJROBP 1994
Patients,
Study
n
1985 – 1988
48
1985 - 1991
66
Dose, Fractionation,
Median,
1-Year,
Gy/fx, n
months.
%
36Gy/12
3.5*
5
36 Gy/12 + surgery
40 Gy/10†
9*
6‡
45
24
40 Gy/10 + surgery
10‡
48
*Difference significant, p< 0.01; † twice daily fractions of 2 Gy,
‡ Difference significant, p< 0.04, fx, fractions
WBRT With or Without Surgery:
Randomized Trials
Hazard et al. AJCO Vol. 28, 4, 2005
RTOG 9508 Phase III randomised
trial : WBRT + SRS
Andrews et al. LANCET Vol. 363, 2004
RTOG 9508 Phase III randomised
trial : WBRT therapy + SRS
Andrews et al. LANCET Vol. 363, 2004
RTOG 9508 WBRT + SRS (1-3
Hirnmetastasen)
Andrews et al. LANCET Vol. 363, 2004
Hirnmetastasen
• Problem, insbesondere mit
Fotemustine: KM Toxizität
• Prävention von cerebralen
Metastasen unsicher
Hirnmetastasen: WBRT
• 2-3 Gy Fraktionierungen, Gesamt 30
Gy
• Alopezie, kognitive Störungen,
insbesondere bei >2 Gy
Fraktionierung
• Keine Verbesserung des
Gesamtüberlebens
• Symptomlinderung
Stereotaktische Bestrahlung (SRS)
• Gamma-Knife oder
Linearbeschleuniger
• Gesundes Gewebe geschont
• Bis ca. 4 cm Metastasengröße
• Lokale Tumorkontrolle bis 90%,
komplette Remissionen bis 30%
• Mediane Überlebenszeiten 5-22
Monate
FDG PET – post Sterotaxie
SRS + WBRT
• Bei anderen Tumorentitäten vorteilhaft
• Bei Melanom kein additiver Effekt, kein
Einfluss auf das Gesamtüberleben
• Durch zusätzliche WBRT wird das
Auftreten neuer Metastasen nicht
verhindert
WBRT + SRS
Tsao et al. Cancer Treatment Reviews 31, 256–273, 2005
OP +/- WBRT
Multicenter, randomised, parallel group trial (95 patients)
of postoperative whole-brain radiotherapy (49 patients)
vs. observation (46 patients) after complete surgical
resection of a single metastasis
Postoperative
Radiotherapy
Recurrence
anywhere
local
distant
Death of
neurological cause
Observation
p
32 (70%)
5 (10%)
7 (14%)
5 (10%)
21 (46%)
17 (37%)
< 0.001
< 0.001
< 0.01
6 (14%)
17 (44%)
< 0.03
No significant difference in overall length of survival and length of functional independence
Patchell et al. 1998, JAMA 280: 1485-1489
WBRT +/- OP
Author
Variable
Mintz et al.
1996
Patients
Median Survival, weeks
Length of functional independence, weeks
CNS death rate, %
Local recurrence at initial site, %
WBR
T
43
27
9
63
NR
WBRT
P
and
Value
Surgery
41
24
8
46
NR
0.24
0.98
0.30
Hirnmetastasen: Staging System
Stage
I
II
III
Characteristics
Median Survival
KPS* > 70%, primary controlled, < 65 years,
brain metastases only
KPS* > 70%, primary uncontrolled
KPS* > 70%, primary controlled, > 65 years,
brain metastases only
KPS* > 70%, primary controlled,
metastases to brain and other sites
KPS* < 70%
* KPS, Karnofsky performance status
7.2 months
4.2 months
2.3 months
Recursive partitioning analysis of prognostic
three RTOG Brain metastases trials
Gaspar et al. IJROBP, 37, 1997
Hirnmetastasen – Stereotaktische
Radiochirurgie
48 jähriger Melanompatient, keine
extrakranielle Beteiligung
Solitäre Hirnmetastase
Stereotaktische Radiochirurgie 20 Gy
Wurm R, Strahlenklinik der Charité
Verlauf über 6 Monate
Prior to
treatment
2 months later
9 months later
•48-jährige Patientin, Melanom, lokal kontrolliert, Metastasen
pulmonal und cerebral
•Stereotaktische Radiochirurgie mit 23 Gy je Metastase
Stereotaktische Radiochirurgie
vor Therapie
1 Monat
nach Therapie
3 Monate
später
Radiotherapie für Hirnmetastasen
• SRS dosis nach WBRT:
– 20 Gy bei Tumoren <2 cm
– 18 Gy bei Tumoren 2-3 cm
– 15 Gy bei Tumoren > 3 cm
• Gamma knife und LINAC- SRS sind äquivalent
• Einflussfaktoren
– Zahl der Metastasen
– KPS und Lebensalter
– Extrakranielle Metastasen und deren
Kontrolle
Hirnmetastasen: Radiochirurgie
• Stereotaxie: Lokale Kontrolle ca. 70%
–Niedrige Morbidität
• Nekrose 4%
• Nervenschäden 1%
–Ergebnisse mit der konventionellen
Chirurgie vergleichbar
Knochenmetastasen
Häufigkeit und klinische Relevanz
von Knochenmetastasen
Knochenmet.
Inzidenz (%)
Myelom
RCC
Melanom
Harnblase
Schilddrüse
Lunge
Mamma
Prostata
International Myeloma Foundation, 2001.
70 - 95
20 - 25
14 - 45
40
60
30 - 40
65 - 75
65 - 75
Medianes
Überleben
(mo)
24
12
6
6-9
48
7
24
36
Folgen
Hypercalcämie
Erhöhte
Knochenresorption
Fraktur
Knochen
Knochenschmerzen
Patienten mit behandlungspflichtigen
Skelettmetastasen:
• In aller Regel erheblicher Schmerzzustand
• Eingetretene oder drohende
Stabilitätsminderung des befallenen
Knochens
• Bei Wirbelsäulenbefall: eingetretene oder
drohende Myelokompression mit
bestehendem oder drohendem
neurologischem Defizit
• Mehr oder weniger ausgeprägte
Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes
durch generalisiertes Tumorleiden
Behandlung von
Knochenmetastasen
Behandlungsverfahren
• Radiotherapie/Radionuklide
• Chemotherapie
• Orthopädische Behandlung/Op
• Analgetika
• Osteoklastenhemmung
Prinzipiell: Interdisziplinäre
Therapieplanung!
Apparative Diagnostik
Notwendige apparative Untersuchungen
• Röntgenaufnahme in 2 Ebenen der
betroffenen Region
• Bei langen Röhrenknochen:
Röntgenaufnahme mit beiden
angrenzenden Gelenken
• Bei Lokalisation im Bereich der
Wirbelsäule: Röntgenaufnahme der
gesamten Wirbelsäule
• MRT/CT bei Lokalisation im Bereich der
Wirbelsäule oder des Beckens
Im Einzelfall nützliche apparative
Untersuchungen
• Konventionelle Röntgentomographien
• MRT bei Lokalisation im Bereich der Extremitäten
• CT bei Lokalisation im Bereich der Wirbelsäule oder des
Beckens
• Ganzkörperskelettszintigraphie im Rahmen des Stagings
• Angiographie (selten!)
• Sonographie
• Labor: u.a. Tumormarker
• Apparative neurophysiologische Diagnostik
• Bei unbekanntem Primärtumor und/oder Solitärherd:
Biopsie zwecks histologischer Diagnosesicherung
unverzichtbar!
Häufige Differentialdiagnosen
• Primärer Knochentumor
• Osteomyelitis
Ziele sind:
• Schmerzreduktion
• Funktionserhalt (Prävention von Frakturen
und/oder Myelokompression)
• Funktionswiederherstellung (Stabilisation
von eingetretenen Frakturen und/oder
Beseitigung einer Myelokompression)
• Prävention eines lokalen
Metastasenrezidives
Knochenmetastasen
• Therapie der Wahl: Radiatio +
Biphosphonate
Operationsindikation:
Lokalisation im Bereich der Extremitäten:
• Manifeste Fraktur eines langen
Röhrenknochens: Absolute OP-Indikation
Lokalisation im Bereich der Wirbelsäule:
• Progrediente neurologische Symptomatik
• Therapieresistente Schmerzen nach
Ausschöpfen sämtlicher konservativen
Behandlungsstrategien
• Instabilität oder Wirbelkörperkollaps mit
drohender Gefährdung des Myelons
Strahlentherapie
• Schmerzen, Rückenmarkkompression,
Frakturgefahr; lokalisierte oder
disseminierte Knochenmetastasierung
• Tage: Schmerzlinderung
• Wochen: Rekalzifizierung
• Monate: Tumorkontrolle
Strahlentherapie
• 1x 8 Gy/Woche (32 Gy) und 5 x 2.5
Gy/Woche (50 Gy) äquivalent
Biphosphonate
• Analoga des anorganischen
Pyrophosphats
• Osteoklastenaktivität: Reifung,
Differenzierung, Induktion von Apoptose
• Angiostatische Effekte
• Direkter zytotoxischer Aktivität
• Synergie mit Chemotherapeutika
• Knochenresorption vermindert
Biphosphonate
• Oral oder i.v.
• Oral 1-5% Resorption,
Beeinträchtigung durch Calciumhaltige NM: 1 h vor oder 2 h nach
Nahrungsaufnahme
•
•
•
•
•
•
•
•
Etidronat (Didronel®)
Clodronat (Ostac®, Bonefos®)
Tiludronat (Skelid®)
Pamidronat (Aredia®)
Alendromat (Fosamax®)
Ibandronat (Bondronat®)
Risedronat (Actonel®)
Zoledronat (Zometa®)
Nebenwirkungen
• p.o.: = i.v.
• Neue Aminophosphonate: ulzerierende
Ösophagitiden: nicht p.o. zugelassen
• p.o.: Clodronat (Ostac®, Bonefos®),
Ibandronat (Bondronat®): 2-10%: Übelkeit,
Diarrhoe, Dyspepsie
• Passagere Hypokalzämie; keine
Kombination mit Aminoglykosiden
• Nephrotoxizität durch unlösliche
Komplexe
• 10-20% Akut-Phase Reaktion
Dosierungen
• I.v.: alle 3-4 Wochen
Pamidronat: 90 mg in 500 ml 0.9%
NaCl oder Glukose über 2h
Zoledronat: 4 mg in 100 ml 0.9% NaCl
oder Glukose über 15 min
Ibandronat: 6 mg über 1 h
• P.o.: Clodronat 1600 mg/Tag
Komplikationen
% of patients affected in PLACEBO arms of:
Pamidronate trials
Disease
Breast Myeloma
Observation time 12 months 9 months
Radiation to bone
Fractures
Hypercalcaemia
of malignancy
Surgery to bone
Spinal cord
compression
ZOMETA® trials
Prostate
Others
15 months 9 months
33
41
22
30
29
22
32
21
9
8
6
5
1
3
3
4
2
3
7
4
Präventive Wirkung von
Biphosphonaten
Breast cancer
• Conte, 1996 (N = 295) - chemotherapy§
– Increased time to progression - 249 versus 168 days (P = .02)
• Hultborn, 1996 (N = 401) - chemotherapy§
– Increased time to progression - 14 versus 9 months (P < .01)
• Theriault, 1999 (N = 374) - endocrine
– Reduced proportion of SREs - 47% versus 57% (P = .057)
• Hortobagyi, 1996 (N = 382) - chemotherapy
– Reduced proportion of SREs - 43% versus 56% (P = .008)
Myeloma
• Berenson, 1996 (N = 377) - first and second-line therapy
– Reduced proportion of SREs - 24% versus 41% (P < .001)
§Not placebo-controlled.
Pamidronate
SRE
Breast
Protocol 19
24 mo
Breast
Protocol 18
24 mo
Myeloma
Protocol 12
21 mo
Pam
90 mg Placebo
Pam
90 mg Placebo
Pam
90 mg Placebo
All SRE (+HCM)
Pathologic fracture
Vertebral fracture
Nonvertebral fracture
Radiation to bone
Surgery to bone
Spinal cord compression
Hypercalcaemia
387
251
103
148
105
14
4
13
Lipton A. Semin Oncol. 2001;28:54-59.
630
349
148
201
207
28
7
39
475
331
115
216
114
15
7
8
648
403
143
260
192
24
8
21
307
170
96
74
97
15
2
23
376
189
123
66
129
25
8
25
ZOMETA®
• Potenter Hemmer der
Osteoklastenaktivierung und
Knochenresorption- unabhängig vom
pathogenetischen Stimulus
• Hält Knochenarchitektur und
Stabilität bei
• anti-angiogenitische und
analgetische Effekte
• Vermindert Zahl und Grösse von
Knochenmetastasen in
Tumormodellen der Osteolyse
Phase II Studie: ZOMETA® 0.4-mg/2
mg/ 4 mg alle 3 bis 4 Wochen
• 4 mg vermindert biochemische Marker der
Knochenresorption am besten
• Pathologische Frakturen weniger häufig
bei Mamma-Ca Patientinnen in der 4 mg
vs. 2 mg Gruppe
• 0.4 mg ineffektiv im Vergleich zu 2 mg und
4 mg
• Zeit bis zur ersten Knochenpathologie bei
Mamma-Ca Patientinnen 2 Monate kürzer
bei 2 mg vs. 4 mg
Major P et al. JCO, 2001;19:558-567
Effekte auf Hypercalcämie
Complete responders (%)
100
83.3%
P = .010*
80
60
56%
P = .021*
40
20
Major P et al. JCO, 2001;19:558-567
64%
87%
P = .015*
70%
45%
33%
0
Day 0
82.6%
P = .005*
88%
P = .002*
Day 4
ZOMETA® 4 mg (n = 86)
ZOMETA 8 mg (n = 90)
Pamidronate 90 mg (n = 99)
Day 7
Day 10
Phase III Double-Blind, PlaceboControlled Trial of Zometa®
• Solide Tumoren ausser Prostata und
Mamma-Ca
– ≥ 1 Knochenmetastase
• Serum Kreatinin ≤ 3.0 mg/dL (265 µmol/L)
• ECOG Performance Status 0, 1, or 2
• Stratifizierung
– Non-small cell lung cancer (NSCLC)
– Andere solide Tumoren
• ZOMETA® 4 mg IV oder placebo alle 3
Wochen über 21 Monate
Rosen et al. Cancer, 2004;100:2613-21
Tumor Types
Patients
Tumor type
NSCLC
Renal cell carcinoma
Small cell lung cancer
Colon/Rectum/Intestinal
Cancer unknown primary
Bladder
Esophagus/Gastroesophageal
Head and neck
Melanoma
Thyroid
Other tumor types (n = 11)
Rosen et al. Cancer, 2004;100:2613-21
n
378
74
58
55
51
32
17
17
16
11
57
%
49
10
8
7
7
4
2
2
2
1
7
Time to First Skeletal-Related
Event
Patients without event, %
ZOMETA® significantly extends the time to first SRE
100
Median, days
ZOMETA 4 mg
424
Placebo
72
80
P value
.007
60
40
20
0
0
120
240
360
480
600
Days*
ZOMETA 4 mg 27
12
7
4
2
1
Placebo
4
1
1
0
0
19
Rosen et al. Cancer, 2004;100:2613-21
In-transit Metastasen: Extremität
Extremitätenperfusion
• Mit HLM extrakorporale Zirkulation
einer Extremität und Behandlung mit:
Chemotherapeutika (Melphalan)
Hyperthermie (410C – 420C)
Immuntherapeutika (TNF alpha)
Extremitätenperfusion
• Komplette Remissionen bis 75%
• 5-JÜR ca 40%
• Adjuvant nicht wirksam
Melphalan/TNF alpha
• Transaminasenanstiege
• Fieber, Schüttelfrost
• Absinken des systemischen
Gesamtwiderstandes
American College of Surgeons
Oncology Group Trial Z0020
• Randomized Multicenter Trial of
Hyperthermic Isolated Limb
Perfusion With Melphalan Alone
Compared With Melphalan Plus
Tumor Necrosis Factor
Cornett et al: JCO, 24, 2006, 4196-4201
Cornett et al: JCO, 24, 2006, 4196-4201
Arm 1: Melphalan (n = 44)
Complete
Arm 2: Melphalan+TNF (n = 45)
No. of Patients % No. of Patients % p
9
20
19
42 .101
Partial ( 50%)
12
27
6
13
Stable disease
8
18
9
20
Local progression
15
34
11
24
Overall response
21
48
25
56 .460
Cornett et al: JCO, 24, 2006, 4196-4201
Adverse Event
Melphalan
No. of
Patients
%
Melphalan+TNF
No. of
Patients
%
Pain
11
17
5
8
Cardiovascular/thrombotic
5
8
8
12
Dermatologic
1
2
6
9
Myelosuppression
4
6
4
6
Pulmonary
0
0
3
5
Musculoskeletal
2
3
2
3
Compartment syndrome
1
2
4
6
Grade 3 or 4 toxicity
24
38
32
48
Cornett et al: JCO, 24, 2006, 4196-4201
Noorda, E. M. et al. Arch Surg 2004;139:1237-1242
Complete Response, Time to Complete Response, Recurrence Rate, and Limb Recurrence-free
Survival in Unresectable Melanoma of the Extremities
Noorda, E. M. et al. Arch Surg 2004;139:1237-1242.
Overall survival related to response after isolated limb perfusion (ILP)
Noorda, E. M. et al. Arch Surg 2004;139:1237-1242.
Studie
Phase
# Patienten
Lienard et al, 1992
II
29
Melphalan/IFN/TNF
90
Lienard et al, 1994
II
53
Melphalan/IFN/TNF
90
Vaglini et al, 1994
I/II
12
Melphalan/IFN/TNF
53
10
Melphalan/low-dose TNF
70
26
Melphalan/TNF- 4 mg
76
11
Melphalan/TNF- 6 mg
36
31
Melphalan/IFN/TNF
78
33
Melphalan/TNF
69
52
Melphalan/IFN/TNF
72
51
Melphalan
58
Fraker et al, 1996
Lienard et al, 1999
Fraker et al, 2002
I/II
III
III
HILP
CR (%)
Grunhagen et al, 2004
II
100
Melphalan/TNF
69
Noorda et al, 2004
II
90
Melphalan/TNF
59
Rossi et al, 2004
II
20
Melphalan/TNF
70
Overall survival (OS) and local progression–free survival (LPFS) analysis of 20
patients who underwent hyperthermic isolated limb perfusion with low-dose
tumor necrosis factor- and melphalan for bulky in-transit melanoma
metastases.
Rossi et al: Annals of Surgical Oncology 11:173-177 (2004)
Extrakranielle Stereotaktische Radiochirurgie
• 69-jähirge Melanompatientin, globale
pulmonale Insuffizienz
• Zentrale Melanommetastase, Volumen
7.04cc
• Kein Ansprechen auf Chemotherapie
Behandlung
• 79.2 Gy
Wurm R, Strahlenklinik der Charité
Extrakranielle Stereotaktische Radiochirurgie
Extrakranielle Stereotaktische
Radiochirurgie
“Respiratory Gating”
Wurm R, Strahlenklinik der Charité
Wurm R, Strahlenklinik der Charité
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Topische Maßnahmen
Hirnmetastasen
Lebermetastasen
Knochenmetastasen
Extremitätenperfusion
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