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HTK Neuroonkologie Hirnmetastasen: was nun? - F896

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AN1
Mannheim
HTK Neuroonkologie
Hirnmetastasen: was nun? - F896
Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen
NCT Heidelberg
Abteilung Neuroonkologie
Wolfgang Wick
23. September 2010
Folie 1
AN1
General comments:
1. Can we put the slides on the template being used for the meeting? This is a flat blue, unbranded background
2. Can we edit the slides for English at a later stage?
3. Would you like us to redraw and restyle figures and diagrams?
4. In general, to align with regulatory considerations and ensure there are no issues with publishing data, we would prefer that
all references used are to published articles rather than 'in press' or 'in preparation'
Andy Noble; 14.08.2009
Hirnmetastasen solider Tumoren :
Epidemiologie
Inzidenz: >170,000 Pat. in den USA/Jahr
Primärtumor
Häufigkeit (%)
Intervall (Mo.)
kleinzellig
30-45
2,5
Adeno-Ca
24-30
2
Plattenepithel-Ca
30
0,2
Mamma-Ca
10-20
23
Melanom
20-45
36
Nierenzell-Ca
20
39
4
22
Bronchial-Ca
Kolorektales Ca
Hirnmetastasen solider Tumoren
parenchymatöse
Metastasen
nicht-adhärente
leptomeningeale
Metastasen
„solide“
leptomeningeale
Metastasen
Hirnmetastasen solider Tumoren: therapieund prognoserelevante Befunde
§
bei 2/3 ist der Primärtumor bekannt
§
bei 1/3 ist die ZNS-Metastase Teil der Erstmanifestation
§
bei 50% der Patienten liegt nur eine Hirnmetastase vor
§
bei Mamma-Ca (v.a. HER2/Neu+ und ER-; OR 2,84 (Pinder et al. ASCO
2007) und Nierenzell-Ca kommen häufig solitäre Hirnmetastasen vor
Prognosefaktoren (Gaspar et al. 1997, Morris et al. 2004, Nieder & Metha
2009)
§ <65 J., KPS ≥70%, kontrollierter syst. Tumor: mÜLZ 7.1 Monate
§ KPS <70%:
mÜLZ 2.3 Monate
§ Alle anderen:
mÜLZ 4.2 Monate
Hirnmetastasen solider Tumoren:
Therapieentscheidungen
gemäß
§ Histologie
§ Zahl der Metastasen
§ Kontrolle der systemischen Erkrankung
§ Neurologische Funktion
Modalitäten
§ Operation
§ Radiotherapie
§ Medikamentöse Systemtherapie
Belastung durch Hirnmetastasen
§ Schwerwiegende physische, kognitive und psychische
Symptome
§
§
§
§
Neurologische und kognitive Defizite
Persönlichkeits- und Stimmungsänderungen
Epileptische Anfälle
Allg. Symptome erhöhten intrakraniellen Drucks, z.B. Kopfschmerzen,
Verwirrtheit, Übelkeit/Erbrechen
§ Vermiderte Lebensqualität durch die (neue) Manifestation
der Grunderkrankung, ihre Komplikationen und die
unerwünschten Therapiefolgen
§ Geringe therapeutische Optionen
Studien zur lokalen Therapie mittels
Resektion singulärer Metastasen
Tumor
Pat.-Zahl
Therapie
mÜLZ
(Mo.)
Diverse
(kont.)
23
25
WBRT vs.
WBRT + OP
3.5
9
5
45
+
Patchell et al.
1990
Diverse
(kont.)
31
32
WBRT vs.
WBRT + OP
6
10
10
19
+
Vecht et al.
1993
Melanom
(unkont.)
236
158
47
WBRT
WBRT + OP
OP
3.4
8.9
8.7
+
Fife et al.
2004
Diverse
(kont.)
43
41
WBRT vs.
WBRT + OP
6.3
5.6
-
Mintz et al.
1996
§
1-J-ÜLZ
(%)
Vorteil für
Komb.
Autoren
30
12
Weitere nicht-randomisierte Studien, die einen Vorteil der zus.Resektion
nahelegen
§
Cochrane Review 2005: zusätzliche OP verlängert Überlebenszeit
§
Fazit: Mehrheit der Daten und Metanalyse sprechen für den Wert einer
Kombination aus Resektion und Ganzhirnbestrahlung
Randomisierte Studien zur Therapie mit
Radiochirugie/stereotaktischer Radiotherapie
§
Max. tolerierte Dosen 24 Gy (kleiner 2 cm), 15 Gy (3-4 cm)
§
Mit einer WBRT gut kombinierbar (Fuller et al., 1992)
Tumor
Pat.-Zahl
Therapie
mÜLZ
(Mo.)
Diverse
14
13
WBRT vs.
WBRT + RC
7.5
11
Diverse
167
164
WBRT vs.
WBRT + RC
4.9
6.5
§
Rez.rate
nach 1
Jahr (%)
100
8
Autoren
+
Kondziolka et
al. 1999
+
Andrews et al.
2004
Fazit: die Daten sprechen für den Wert einer Kombination aus fokaler
Einzeit-RT und Ganzhirnbestrahlung
§
Vorteil
für
Komb.
Fokale RT und Operation bisher nicht direkt verglichen
Indikationen für lokale Therapie
§
bis zu 3 (?) Metastasen
§
guter AZ, stabiler oder behandelbarer extrakranieller
Befund (RPA 1 nach Gaspar et al. 1997);
Lebenserwartung mind. 6 Monate
§
bei mehreren Metastasen wenn
Lebensqualitätsverbesserung erwartet werden kann
§
Kein äußerst strahlen-/chemosensibler Tumor (z.B.
Lymphom, SCLC)
Hirnmetastasen solider Tumoren:
Rolle der medikamentösen Therapie ?
§ Steroidtherapie ist wichtig zur Symptomkontrolle (2-3 x 8 mg
Dexamethason für 5 d, dann reduzieren)
§ Antiepileptische Medikation nur nach Anfall, nicht prophylaktisch;
Therapie vorzugsweise mit nicht-enzyminduzierenden AEDs
(Levetiracetam, Gabapentin)
§ Grundsätze der Chemotherapie bei soliden Primärtumoren
v Chemotherapie spielt (noch) eine untergeordnete Rolle
v nur sinnvoll bei ausreichendem Allgemeinzustand und Lebenserwartung
v Einsatz im Rezidiv nach OP und RT oder im Rahmen der Therapie systemischer
Tumoren
Wahl der Chemotherapie:
pathophysiologische Überlegungen
• Blut-Hirn-Schranke NICHT intakt
• Liquorspiegel von Pharmaka ohne prädiktive Bedeutung für das
Ansprechen von Hirnmetastasen
• Blutgefäße der Hirnmetastasen exprimieren im Gegensatz zu
normalen Hirngefäßen kein Multidrug-Resistance-Gen, das
Resistenz gegen Doxorubicin, VP16 und andere
Chemotherapeutika vermittelt
>>> Behandlung mit Chemotherapeutika, die auch bei Metastasen des
gleichen Tumors außerhalb des Gehirns eingesetzt werden; Wahl
eines Medikaments NUR wg. ZNS-Gängigkeit nicht sinnvoll
Chemotherapie:
Zielgerichtete Therapie
§ NSCLC
v EGFR-Blocker Erlotinib zugelassen
v Einzelne Berichte auch über Ansprechen von Hirnmetastasen (RR
10%; mPFS 3 Mo mit Gefitinib; Ceresoli et al. 2004)
§ Her2/Neu-positives Mamma-Ca
v gehäuftes Auftreten von Hirnmetastasen unter Herceptin (Bendell et
al. 2003; Gabos et al. 2006)
v mit Lapatinib weniger Hirnmetastasen als ohne (4:11); in erster
Hirnmetastasen-Studie Stabilisierung nur bei 18% der Patienten im
Rezidiv nach RT (Lin et al. 2008) plus weitere Studien
§ Nierenzellkarzinom
v Temsirolimus (Torisel) in der Zulassungsstudie mit Hirnbeteiligung
(Hudes et al. 2007)
>>Aktuelle Studien mit Sunitinib und Sorafenib bei
Hirnmetastasen div. Tumoren
Chemotherapie:
Zielgerichtete Therapie II
§ Metastasierung von Mamma-Ca und Lungen-Ca geht mit
Neoangiogenese einher
§ VEGF als wichtigster Mediator ist im Liquor von Patienten
mit Meningeosis neoplastica deutlich erhöht (Herrlinger et
al. 2004)
§ Einsatz von VEGF(R)-Blockern (Antikörper oder TKInhibitoren) sinnvoll; VEGF(R) im Serum als
Surrogatparameter
>>Aktuelle Studien zur Wirksamkeit von Sunitinib (VEGFR, PDGFR-Blocker) bei Hirnmetastasen
Ganzhirnradiotherapie
q Op+WBRT vs. OP: Rezidivrate reduziert (70% gegenüber 18%) und
geringere Inzidenz von neurologisch verursachten Todesfällen (Patchell et al.
JAMA 1998)
q Schlußfolgerung: WBRT könnte die Lebensqualität und die
neurologische Funktion verbessern?
q Fraktionierung: 30 Gy (10 x 3 Gy), mit guten progn. Faktoren 40 Gy (20
x 2 Gy)
q Indikationen:
– Palliation
– Konsolidierung um neurol. Morbidität zu verringern?
– Prophylaktisch bei NSCLC/Brustkrebs bei kurativem Ansatz
q Ausnahme: Lymphome
Ausgangslage für die EORTC 22952/26001
und die NOA-06 Studie
EORTC 22952/26001 Einschlußkriterien
q General performance status ≤ 2 on WHO-scale (at randomization)
q Single or up to 3 brain metastases, confirmed by an enhanced MRI (which was
recommended to be done within 3 weeks) before radiosurgery or surgery
q Histological confirmation of brain metastasis and/or primary tumor or other metastases
outside the brain
q Two categories of patients
– Stable systemic cancer for the last 3 months, independent how stabilisation has been achieved
and defined as absence of symptomatic and/or radiologic progression outside the brain
– Asymptomatic synchronous primary tumour without metastases outside the CNS or patients with
unknown primary tumour
q Patients who received surgery
– Complete surgical resection
q Patients who will receive radiosurgery
– The diameter of metastases before radiosurgery not exceeding 3.5 cm if single and 2.5 cm if
multiple
– In case of absence of tumor outside the brain (unknown primary tumor) or if the primary tumor or
other metastases were diagnosed more than 4 years ago, a stereotactic biopsy of the brain
metastasis must be performed
EORTC 22952/26001 Statistische Annahmen
Primary endpoint:
Time to deterioration of the WHO performance status to WHO > 2
Secondary endpoints:
OS, PFS, time to intra-/extracranial progression, QoL
q To demonstrate that WBI improves survival with PS ≤ 2 rate at 6 months by
11% (HR=0.714); i.e. from 50% to 61%
q 280 events were needed to provide 80% power for demonstrating such
difference with a 2-sided 5% significance level
q However, as the event rate in the control arm was lower than
anticipated (60% event free instead of 50% anticipated), the total number of
patients was reviewed when the study accrual was close to completion and was
increased from 340 originally in the protocol to 359 (to observe a sufficient number
of events).
EORTC 22952/26001 Schlußfolgerungen
§ Kein Unterschied im mÜL mit PS≤2 (p>0.1)
§ Kein Unterschied im mÜL
§ Längeres PFÜ mit WBRT (p=0.002, stratifiziert für Op. vs RT)
§ Reduktion der intrakraniellen Progression
(Gray Test: p<0.0001) für aktuelle und neue Metastasen
Diskussion
§ Primärer Endpunkt verfehlt
§ WBRT für alle Subgruppen nicht mehr gerechtfertigt
§ Risiko-adaptierter Ansatz
§ Wie gut sind die neurokognitiven Untersuchungen?
§ Korrelation Neurokognition mit Progression
§ Notwendigkeit einen einfachen, schnellen validierten
Neurokognitionstest zu implementieren
EORTC 22952/26001 Perspektiven
§ Subgruppenanalyse der Studie erforderlich
§ Systemtherapien
§ vereinzelt Aktivität bei: Temozolomid, RSR13, Motexafingadolinium
sowie Lapatinib
§ Zielgerichtete Therapie:
v Brustkrebs-ZNS-Metastasen: Paclitaxel und Bevacizumab
(Labidi et al. 2009)
v Kolorekatale Tumore: Berichte zu Bevacizumab
(Bashkara und Eng 2008)
v Melanome: in der N047A Phase II Studie wöchentliches Paclitaxel
und 14-tgl. Bevacizumab starb ein Patient nach 8 Zyklen
(Perez et al. 2009)
v Aktuelle Cediranib-Studie bei Lungentumoren (inkl. NSCLC)
§ Medical need unbestritten
§ ?Kombinationstherapien
§ Herausforderungen an die neuroradiol. Bildgebung wegen der mögl.
Verschleierung der Befunde und der Diagnose durch antiangiogene
(=BBB-abdichtende) Therapien
Zusammenfassung: Metastasentherapie
Behandlungsziel:
§ Palliation, Verbesserung des neurologischen Status
Therapie:
§ Richtet sich nach der Gesamtprognose des Patienten
§ Wert der bisherigen Studien fraglich:
v Therapie eines Symptoms nicht einer Krankheitsentität
v fehlende Kontrollen
§ Lokale Therapie (und Ganzhirnstrahlentherapie) sind die
wichtigsten Bausteine
§ Bei gutem AZ ist auch im Rezidiv eine Chemotherapie
sinnvoll. Die Wahl der Substanz sollte sich primär nach
der Wirksamkeit beim jeweiligen Primärtumor richten.
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