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Malignes Melanom - Was tun bei Tumorfreiheit? (Teil 1)

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Malignes Melanom Was tun bei Tumorfreiheit? (Teil 1)
Peter Mohr
Elbekliniken Buxtehude, Germany
Neue AJCC-Klassifikation
Stad.
TNM
Dicke
Ulzerat.
Anzahl LK-Met
5-JahresÜberl.
IA
TIaN/M0
< 1,0mm
Nein
-
95 %
IB
TIbN/M0
T2aN/Mo
< 1,0mm
1-2 mm
Ja
Nein
-
Ca. 91 %
II A
T2bN/M0
T3aN/M0
1-2 mm
2-4 mm
Ja
Nein
-
Ca. 78 %
II B
T3bN/Mo
T4aN/M0
2-4 mm
> 4 mm
Ja
Nein
-
63 %
67 %
II C
T4bN/M0
> 4 mm
Ja
-
45 %
III A
III B
III C
Alle T
-
Nein
Ja / Nein
JA/ Nein
1-3 Sentinel
Sent./ Klinische LK
1-3 klein./ In Transit
65 %
51 %
25 %
IV
Alle T
-
-
Alle N
2-6 %
Systemische adjuvante Therapie beim
malignen Melanom
¾Chemotherapie
¾Immuntherapie
¾Vakzinierung
Generelle Überlegungen zur
IFN alpha-Therapie
• Nutzen-Risiko-Abwägung
– Körperliche Verfassung
– Psychosoziale Situation
– Laboruntersuchungen
– Ausführliche medizinische und psychosoziale
Anamnese
• Erwartungen des Patienten an Therapie und
Nebenwirkungen ?
• Ggf. Konsultierung anderer Fachärzte
Adjuvante Chemotherapie malignes Melanom
Therapie
Autoren
DTIC 6 month,
Veronesi 1982
DTIC + Cyclophoshamid
Balch 1984
BCNU, Hydroxyurea, DTIC (BHD) Tranum
Tranum 1987
DTIC, BCNU, Cisplatin, Tamoxifen (DBCT)
Saba 1992
Bleomycin, Vindesin, CCNU, DTIC (BELD)
Stables 1992
BCNU, Actinomycin-D, Vincristin DTIC
Karakusis 1993
DTIC, Vindesine, Cisplatin (DVC)
Pectasides 1994
Adjuvante Immuntherapie und Vakzinierung
beim Melanom: Randomisierte Studien
Therapie
Autoren
BCG
Corynebakterium parvum
Transfer Faktor
Megestrol
Vitamin A
GM2-Antikörper
MM-Onkolysat
GM2-KLH/OS-21 Antikörper
Misteltherapie
Cancervax
Veronesi 1982
Balch 1982 / 1984
Miller 1988
Ceagan 1989 / 2002
Myskens 1994
Livingston 1994
Wallah 1995
Kirkwood 2001
Kleeberg 2004
Morton
Adjuvante Therapie im Stadium II und III
des Melanoms
• „low-dose“ Interferon
• „intermediate-dose“ Interferon
• „high-dose“ Interferon
In der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Interferone
Substanz
Handelsname
Hersteller
Indikation
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Interferon α-2a
Roferon®-A
HoffmannLa Roche
Kaposi-Sarkom, Haarzell-Leukämie, chronisch-myeloische
Leukämie, Hepatitis B und C, kutanes T-Zell-Lymphom,
follikuläre Lymphome, malignes Melanom
Interferon α-2b
Intron A®
Essex
Pharma
Kaposi-Sarkom, Haarzell-Leukämie, chronisch-myeloische
Leukämie, multiples Myelom, malignes Melanom,
Hepatitis B und C, Karzinoid, follikuläre Lymphome
PEG-Interferon
α-2a
Pegasys®
HoffmannLa Roche
Hepatitis B und C, HIV
PEG-Interferon
α-25
PEG-Intron® Essex
Pharma
Hepatits
Interferon β
human
Fiblaferon®
biosyn
Virusenzephalitis, Herpes Zoster,
Varizellen-Nasopharynxkarzinom
Interferon α-1a
AvonexTM
Biogen
Multiple Sklerose
Interferon β-1b
Betaferon®
Schering
Multiple Sklerose
Interferon γ-1ba Imukin®
Thomae
Chronische Granulomatose
Interferon
alfa con-1
Yamanouchi
Hepatitis
Inferax®
The Interferon Cascade
Interferon Alpha
Virus-Infected
NK
Macrophage
CTL
IL-8
IL-1
TNF
Neutrophil
Endothelial Cell
Liver
Hypothalamus
Target Cell
IL-6
Muscle/
Adipose
B-Cell
Wirkmechanismus adjuvanter IFNα Therapien
Verbesserte
Antigenpräsentat
CTLp
Melanomzellen
DC
+ IFN
Verstärkte
Antigenexpression
+ IFN
Angiogenese
Zelltod
+ IFN
Effekte von IFN-alpha auf Tumor-infiltrierende
mononukleäre Zellen und regressive Veränderungen
bei Melanom Metastasen
¾Dauer > 1 Woche ist wichtig für die immunmodulierende
Wirkung
¾CD4+ Zellen in der direkten Umgebung der Tumorzellen
bei IFN behandelten Patienten p= 0,009
¾Regressive Veränderungen des Tumors korrelieren mit
der IFN Behandlung p=0,02 (Histologie)
¾Tumorzell-Dichte ist niedriger bei regressiven Tumoren
p= 0,005
Hakansson A et al. J Interferon Cytocin Res.1998 Jan;18: 33-9
Alpha-Interferon induzierte Apoptose und
Signaltransduktion
¾IFN-alpha induziert FAS Expression und Apoptose über
Inhibierung des Ras-Erk Signalweg
¾IFN-alpha induziert Caspase-abhängige Apoptose die mit
einer Aktivierung des proapoptotischen Bak und Bax und
Verlust der mitrochondrialen Membran einhergeht
¾IFN-alpha induziert Apoptose in Tumorzellen über
phosphoinositid 3-Kinase
Thyrell et al. J Biol Chem 2004 Jun 4;279(23):24152-62
Li C et al. Onkogene. 2004 Feb 26;23 (8):1608-17
Alpha-Interferon induzierte
Signaltransduktion
¾IFN schützt Zellen vor Apoptose
über (EGF)-vermittelten Ras/-abhängige
extrazellulär gesteuerte Kinase
Caraglia M et al. Curr Protein Pep Sci. 2004 Dec ;5: 475-85
Neoadjuvante Interferon-Therapie beim
malignen Mealnom Stadium IIIB
ƒ20 Patienten, Stadium IIIB, Hoch-Dosis Interferon 4 Wochen i.v
Tag 1-5, Biopsie prä- und post-therapeutisch
ƒ1 CR, 10 PR klinisch (RR 55%); histologisch 3 CR
ƒRemission bester prognostischer Marker für OS
ƒCD3+ Lymphozyten, CD11c+ dendritische Zellen im Tumor
ƒKein Anhalt für Modulation der Angiogenese, HLA
Expression, Tumor Zell Apoptose
ƒAntitumorale Effekte überwiegend immunologisch
Kirkwood J, et al. World Melanoma Conference Sept.2005
Adjuvante Therapie im Stadium II und III
des Melanoms
• „low-dose“ Interferon
• „intermediate-dose“ Interferon
• „high-dose“ Interferon
„Low dose“ Interferon Studien Stadium II
KooperationsGruppe
AJCC
Stadium
Pat.
(n)
Therapie Dosierung
DFS
OS
Mediane
Nachbeobachtung
Grob
IIA,B
499
IFN-a2a MU s.c.
für 18 Monate vs.
Beobachtung
.035
.059
5 Jahre
Pehamberger
IIA,B
311
IFN-a2a MU s.c.
für 2 Jahre vs.
Beobachtung
0.02
-
3 Jahre
120
100
Therapieende
80
60
40
20
0
1.
M
on
at
7.
M
on
13
at
.M
on
at
19
.M
on
at
25
.M
on
at
31
.M
on
at
37
.M
on
at
Rezidivfreies Überleben
Überlebenskurven adjuvanter
Melanomtherapien mit niedriger Dosierung:
IFN-a
Kontrolle
Wie wirksam ist die
„low-dose“ Interferon
Therapie im Stadium III?
ADO-ADJ1
Histopathological diagnosis +
diagnosis of reg. lymph node metast.
Surgical excision of pT and radical lymphadenectomy
Randomization
No Treatment
n = 147
A
Interferon a2a 2y.
N = 148
Interferon a2a
+ DTIC 2y. N = 149
B
Interferon alpha 2a 3 MIU SC 3x/wk x 24 mo vs.
Interferon alpha 2a 3 MIU SC 3x/wk + DTIC 850 mg/m² x 24 mo
C
ADO-ADJ1
Cumulative Survival (%)
100
ITT - Overall survival
80
60
IFN
40
IFN+DTIC
Control
20
p = 0,0045 B vs. A, two sided
0
0
12
24
36
48
60
Survival time (months)
Control
147
124
82
60
33
16
5
IFN
146
129
105
76
48
25
6
IFN+DTIC
148
123
91
59
36
21
8
72
84
96
Low - dose Interferon Studien im
Melanom Stadium III
Collaborating AJCC Patients
group
(n)
stage
Therapy and dose
DFS
OS
median
follow up
Cascinelli
III
444
IFN-a2a 3MIU s.c. over
2 years vs. observation
_
_
3 years
ECOG 1690
IIB,
III
642
HDI vs. IFN-a2b 3 MIU
(479 LK s.c. over 2 years vs.
observation
pos.)
_
_
3 years
DeCOG
III
470
_
_
UK-MCG
IIC,II 654
I
-IFN-α2α 3 MIU s.c 2
years + DTIC: 850
mg/m2 i.v. 2 years
-IFN-α2α 3 MIU s.c 2
years vs. -observation
IFN 3 MIU s.c. 2 years
vs. observation
4 years
0.006
0.0045
_
_
3 years
Wie wirksam ist die
„intermediate-dose“ Interferon
Therapie im Stadium III
EORTC 18952
1388 Pat. Melanom Stadium III:
- IFNα 10 MU 3 x Woche s.c, 1 Jahr vs.
- IFNα 5 MU 3 x Woche s.c, 2 Jahre vs.
- Beobachtung
odds ratio
95% CI
p-value
IFNα 10 MU
0.95
0.76 – 1.21
0.12
IFNα 5 MU
0.99
0.82 – 1.27
0.73
ECCO 12; Sept. 2003 Kopenhagen
Wie wirksam ist die
„high-dose“ Interferon
Therapie im Stadium III
Interferon “High Dose” im Stadium III des
Melanoms
Rezidivfreies Überleben
gesamt Überleben
ECOG
1684
P = 0.004
P=0.04
ECOG
1690
P=0.054
P=0.995
ECOG
1694
P=0.0007
P=0.035
Overall Survival for E1684
1.0
Median follow-up interval 12.6 years, April 2001
0.9
Log Rank Test p2= 0.18, p1= 0.09
0.8
Proportion Alive
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
Observation
Interferon
6 7 8 9
Time (Years)
TOTAL
140
146
10 11 12 13 14 15 16
DEAD
95
93
ALIVE
45
53
MEDIAN
2.7
3.8
Relapse-Free Survival for E1684
Proportion Alive and Relapse-Free
1.0
Median follow-up interval 12.6 years, April 2001
0.9
Log Rank Test p2=0.02, p1=0.01
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
Observation
High Dose IFN
6
7
8
Time (Years)
TOTAL
140
146
9
10
DEAD/REL
106
95
11
12
ALIVE/RF
34
51
13
14
15
MEDIAN
1.0
1.7
16
Adjuvante Therapie ECOG 1694
• Pat. mit immunologischer Reaktion auf das Gangliosid
GM2 zeigten einen Trend zu verlängertem Überleben
• Das Überleben der GM2 behandelten Pat. ist besser als das
aller unbehandelten Pat. aus allen Hochdosis-Studien
zusammen
• Livingston (1994) ,Mitchell (1998), Sondak (2002)
zeigten, dass GM2 tendenziell zu einer Verbesserung des
Überlebens führt
• In einer randomisierten Studie führte die Kombination aus
BCG und GM2 nicht zu einem verschlechterten Überleben
gegenüber der Observation (Wallak et al. (1998)
Overall Survival by Treatment
1.0
0.9
Log Rank Test
IFN vs Vaccine: p2=0.69
IFN vs Obs:
p2= 0.01
0.8
Proportion Alive
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
Obs
IFN
Vaccine
5
6
7
8
9
Time (Years)
TOTAL
352
799
474
10
DEAD
198
303
136
11
12
ALIVE
154
496
338
13
14
MEDIAN
4.1
6.2
3.8
15
16
Risk of Death: High-Dose IFN
Deaths/Patients
Deaths/Patients
IFN
Control
IFN
Control
Statistics
Statistics
(O-E)
(O-E) VAR.
VAR.
HR
HR &
& 95%
95% CI
CI
(IFN
(IFN :: Control)
Control)
Odds
Odds Redn.
Redn.
(SD)
(SD)
High
High Dose
Dose Trials
Trials
ECOG
ECOG 1684
1684
93/146
93/146
95/140
95/140
-9.2
-9.2
47.0
47.0
18%
18% (13):
(13): 2P
2P == 0.2
0.2
Intergroup
Intergroup E1690
E1690 (H)
(H)
98/215
98/215
93/212
93/212
0.0
0.0
46.8
46.8
0%
0% (15):
(15): 2P
2P == 1.0
1.0
Intergroup
Intergroup E1694
E1694
65/440
65/440
90/440
90/440
-12.5
-12.5
38.7
38.7
27%
27% (14):
(14): 2P
2P == 0.05
0.05
256/801
256/801
(32%)
(32%)
278/792
278/792
(35.1%)
(35.1%)
-21.6
-21.6
132.6
132.6
Total
Total
0.0
0.0
0.5
0.5
IFN
IFN Better
Better
1.0
1.0
1.5
1.5
2.0
2.0
Control
Control Better
Better
• HDI reduced risk of death by 15%, P2 = 0.06
P2=2-sided P
Test for heterogeneity (3 trials) χ 22 = 2.3; P=0.3
Cancer Treat Rev. 2003;29:241-252.
Odds Ratio for overall survival
Kirkwood (1996)
Kirkwood (2000) 1690H
Kirkwood (2000) 1690L
Cameron (2000)
Kirkwood (2001)
Creagan (1995)
Pehamberger (1998)
Grob (1998)
Cascinelli (2001)
Alle Studien (N=3536)
0.2
0.4
1
1.6
2
Rates of recurrent melanoma:
High-dose and low-dose IFN
HR
HR &
& 95%
95% CI
CI
(IFN:Control)
(IFN:Control)
High
High Dose
Dose Trials
Trials
• HDI reduced risk of
disease recurrence
by 26%, P2 = 0.00009
• Trend for increased
benefit with high dose,
P = 0.02
ECOG
ECOG 1684
1684
Intergroup
Intergroup E1690
E1690 (H)
(H)
NCCTG
NCCTG 83-7052
83-7052
ECOG
ECOG 2696
2696
Subtotal:
Subtotal:
Low
Low Dose
Dose Trials
Trials
WHO
WHO 16
16
Intergroup
Intergroup E1690
E1690 (L)
(L)
UKCCCR
UKCCCR AIM-High
AIM-High
French
French CGM
CGM
Austrian
Austrian MMCG
MMCG
Scottish
Scottish MG
MG
0.0
0.0
0.5
0.5
IFN
IFN Better
Better
P2=2-sided P
1.0
1.0
1.5
1.5
2.0
2.0
Control
Control Better
Better
Cancer Treat Rev. 2003;29:241-252.
Autoantibodies or Manifestation of Autoimmunity in Patients Treated
with Interferon alfa
Autoantiboddies or Manifestations of
Autoimmunity
All Patients
(N=200)
InduktionTherapie
(N=96)
ExtendedTherapy
(N=104)
Autoantibodies or autoimmune disorders
52 (26%)
23 (24%)
29 (28%)
Antithyroid antibodies
43 (22%)
16 (17%)
27 (26%)
Antinuclear antibodies
12 (6%)
2 (2%)
8 (8%)
Anticardiolipin antibodies
10 (5%)
2 (2%)
6 (6%)
Vitiligo
11 (6%)
5 (5%)
17 (16%)
Clinical Manifestations
With antibodies
Without antibodies (vitiligo)
19 (10%)
16 (8%)
3 (2%)
2 (2%)
2 (2%)
1 (1%)
17 (16%)
14 (13%)
2 (2%)
Multiple manifestations of autoimmunity
16 (8%)
1 (1%)
15 (14%)
Gogas et al. N Eng J Med. 2006;347,7:709-718
Correlation of molecular HLA typing in highdose interferon therapy
ƒHALA-A*02
ƒHLA-B*51
ƒHLA-B*57
ƒHLA-A*33
ƒHLA-Cw*06
ƒHLA-QRB1*1601
ƒHLA-DQB1*
H.Gogas, ASCO abstract 8029
Adjuvante Therapie im Stadium IV?
•
•
•
•
Chemotherapie?
Interferon?
Wait and see?
Studien?
Zusammenfassung adjuvante InterferonTherapie
¾ Die AJCC-Klassifikation wird adjuvante Studien in der
Zukunft vergleichbarer machen
¾ Die low-dose Interferon-Therapie ist der derzeitige Standard
im Stadium II
¾ Die s.c. mittelhoch-dosierte Interferon-Therapie erscheint
wirkungslos
Zusammenfassung adjuvante InterferonTherapie
¾ Für die Wirksamkeit von der high-dose Interferon-Therapie
liegen im Stadium III die klareren Daten vor
¾ Meta-Analysen zeigen, dass Interferon das Überleben um
5%-10% verbessert
¾ Im Stadium IV gibt es keine gesicherten
Therapieempfehlungen
Zusammenfassung adjuvante Therapie
offene Fragen
¾Dauer, Applikationsweg von Interferon
¾Stellenwert der pegylierten Interferone
¾Strategien und Leitlinien zur Erfassung und zur
Behandlung der Interferon-Toxizität (Hoch-Dosis
Interferon)
¾Stellenwert und Weiterentwicklung der Vakzine
¾Polychemo-Immuntherapie
¾Identifikation von Surrogat-Markern für Therapieversager
bzw. Ansprecher
Malignes Melanom Was tun bei Tumorfreiheit? (Teil 2)
Peter Mohr
Elbekliniken Buxtehude, Germany
Zusammenfassung adjuvante Therapie
offene Fragen
¾Dauer, Applikationsweg von Interferon
¾Stellenwert der pegylierten Interferone
¾Strategien und Leitlinien zur Erfassung und zur
Behandlung der Interferon-Toxizität (Hoch-Dosis
Interferon)
¾Stellenwert und Weiterentwicklung der Vakzine
¾Polychemo-Immuntherapie
¾Identifikation von Surrogat-Markern für Therapieversager
bzw. Ansprecher
ADO-ADJ4 Stadium IIa+b+c > 1,5 mm
IFN-α2α: 3 Mio. IU s.c. Tag 1,3,5;
18 Monate
IFN-α2α: 3 Mio. IU s.c. Tag 1,3,5;
5 Jahre
Studienkoordination: Prof. Hauschild, Kiel
Fallzahl: 850 (425 pro Arm)
Pegyliertes IFN-alpha
Kinetik der Interferone
Studien mit pegylierten Interferonen beim
Melanom
¾ EADO, 880 Pat. Stadium: IIa,b,c; IIIa
PegIntron 100 µg s.c. /Woche für 36 Monate vs.
IntronA 3 Mio IU s.c. 3x Woche für 18 Monate
¾ ADO, 800 Pat. Stadium: IIa,b,c; IIIa,b
Pegasys s.c. /Woche über 18 Monate vs.
Roferon 3 Mio IU s.c. 3x Woche über 18 Monate
¾ EORTC, 1200 Pat. Stadium IIIa,b,c,
PegIntron 6.0 µg/kg s.c./Woche 8 Wochen
PegIntron 3.0 µg/kg s.c./Woche 5 Jahre vs.
Beobachtung
600 Patients IIIa, IIIb, IIIc
DeCOG
ADO MM-ADJ5
Adjuvante Therapiestudie
ECOG 1697
Arm A:
Intron:
Hochdosis INF (Induktion ECOG 1684)
20 Mill I.E./m2 5x/Woche i.v. für
4 Wochen
Arm B:
Beobachtung
Studienkoordination:
Fallzahl:
Rekrutierung:
ECOG / USA
1420
Adjuvant high-dose i.v. interferon studies in
stage IIIa, IIIb, IIIc
Chiarion-Selieni
Arm A:
Intron A: 20 Mill I.E./m2 5x/Woche i.v. für 4 Wochen
4 Zyklen im Abstand von 1 Monate
Arm B:
Intron A: 20 Mill I.E./m2 5x/Woche i.v. für 4 Wochen
10 Mill I.E./m2 3x/Woche s.c. über 11 Monate
Gogas
Arm A:
Intron A: 15 Mill I.E./m2 5x/Woche i.v. für 4 Wochen
Arm B:
Intron A: 15 Mill I.E./m2 5x/Woche i.v. für 4 Wochen
10 Mill I.E. 3x/Woche s.c. über 11 Monate
PEG-interferon alpha-2b in metastatic renal
cell cancer, genomic profiling
ƒNovel genes with interferon Resistance:
ƒADCD3
ƒHs.94122
ƒHs.76704
ƒHs.11325
Kondagunta, ASCO abstract 4528
Nebenwirkung Interferon
•
•
•
•
Dosisabhängig von der Einzeldosis
Abhängig vom Applikationsschema
Abhängig von der Therapiedauer
Nebenwirkungen können dosis- und
zeitunabhängig sein
Suggested Course of Selected Interferon
alfa for Injection Side Effects*
Neutropenia
Anemia
Severity
Hepatic symptoms
Flu-like
symptoms
Fatigue
Depressive/anxiety
symptoms
Continuum of Therapy
*Adapted from Kirkwood et al. J Clin Oncol. 2002;20:3703-3718.
The Interferon Cascade
Interferon Alpha
Virus-Infected
NK
Macrophage
CTL
IL-8
IL-1
TNF
Neutrophil
Endothelial Cell
Liver
Hypothalamus
Target Cell
IL-6
Muscle/
Adipose
B-Cell
Nebenwirkungsmanagement Interferon
• Grippeartige Nebenwirkungen
• Gastrointestinale Nebenwirkungen
• Stoffwechselstörungen (Fettstoffwechsel, Diabetis mellitus,
Schilddrüsenfunktionsstörungen
• Erektile Dysfunktion
• Renale Nebenwirkungen
• Kardiopulmonale Nebenwirkungen
• Kutane Nebenwirkungen
• Hämatotoxizität
• Neuropsychiatrische Nebenwirkungen
• Lebertoxizität
Nebenwirkungsmanagement Interferon
• Aufklärung!!!!
• Gesprächsituation wenn möglich nicht allein mit
Patient
• Zeit
• Realistisch die wichtigsten Dinge ansprechen
• Tipps
• Kontakt sicherstellen
SAE 1993-2006
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Suizidversuch
Thyreoiditis/Hyperthyreose
Psychose
Depression
Herzrhythmusstörungen
HI
Anämie
Leberenzymerhöhung
Erysipel/ Abszess
Thrombopenie
Diabetes mellitus
Grand Mal Anfälle
24
21
19
19
18
16
15
13
13
11
11
11
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pankreatitis
Pneumonie
Neuropathie
Thrombose Auge
Panzytopenie
Taubheit
Leukopenie
Sepsis
Rabdomyolyse
Sarkoidose
Alveolitis / Pleuritis
10
9
9
9
8
7
6
6
5
5
4
Interferon Nebenwirkungen"Rote Liste"
Gelegentlich: Schwindel, Mundtrockenheit, grippeähnliche Symptome,
Rückenschmerzen, Selbstmordversuche, allg. Unwohlsein,
Schmerzen, Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen.
Selten:
Hautausschläge, Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Herpes simplex, Augenschmerzen, Angstzustände, Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate,
Pneumonitis und Pneumonie, Bewußtseinstrübung,
Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische
Beschwerden, gesteigerter Appetit, verminderte Libido,
ungewöhnliche Geschmackswahrnehmungen, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie, Polyneuropathie,
Rhabdomyolyse mitunter schwerwiegend und Niereninsuffizienz, Schilddrüsenüber- oder –unterfunktion,
Hörstörungen, Lebertoxizität, auch mit letalem Ausgang.
Interferon Nebenwirkungen "Rote Liste"
Sehr selten: Nephrotisches Syndrom, Nierenversagen, sich
verschlechternde Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Herzischämie und Myokardinfarkt.
Bei Pat. ohne anamn. Herzerkrank.
vorübergeh. reversible Kardiomyopathie.
In Einzelfällen:
Netzhautblutungen, Cotton-Wool Spots,
Verschluß der Netzhautarterien bzw. -venen.
Laborwertveränderungen
ECOG 1684 Toxizität
I
II
III
IV
V
Konstitutionell (Fieber,
Schüttelfrost, Müdigkeit,
Unwohlsein, Schwitzen
Myelosuppression
18
53
64
5
0
37
57
34
0
0
Hepatotoxizität
30
39
20
0
2
Neurotoxizität
31
47
33
7
0
Nebenwirkung (N=143)
Hochdosis-IFNa2b: Toxizität
Nebenwirkungen WHO I-IV
III/IV
•
•
•
•
•
•
21-24%
4-18%
5-9%
26-60%
14-29%
2-10%
Abgeschlagenheit
Fieber/Muskelschmerz
Übelkeit/Erbrechen
Myelosuppression
Leberenzymerhöhungen
Neuropsychiatrisch
96%
81%
66%
92%
63%
40%
Kirkwood et al, J Clin Oncol 20: 3703 (2002)
Discontinuation due to Adverse Events in
High-dose IFN α-2b
Clinical Trials
% of
of Patients
Patients Discontinuing
Discontinuing Therapy
Therapy
%
• With appropriate
management,
including dose
modifications,
the majority of
patients tolerated
a full course of
therapy (ie, 52
weeks or until
progression)
30
30
26
25
25
20
20
13
15
15
10
10
10
55
00
E1684
E1684
E1690
E1690
E1694
E1694
Therapieebbruch wegen Nebenwirkungen
• Standard interferon
ca. 10%
• PEG-interferon alpha 2b
9%
• PEG-interferon alpha 2a
8%
Toxicity Pegylated and Standard Interferon
PEG-interferon
Interferon
Fatigue-syndrom
53%
47%
Fever
37%
24%
Diarrhoea
27%
16%
Pruritus
16%
10%
Pharyngitis
8%
3%
Sicca-syndrom
8%
3%
Side effects
Kinetik der Interferone
Pharmakokinetik von Interferon alfa und
pegyliertem Interferon alfa
IFN alfa-2a
PEG-IFN alfa-2
IFN alfa-2b
PEG-IFN alfa-2b
Verteilungsvolumen 31 - 73 L
8 – 12 L
1,4 L/kg
0,99 L/kg
Clearance
60-100 mL/h
231,2 mL/h kg
22,0 mL/h kg
6600-29200 mL
AbsorptionsHalbwertzeit
2,3 h
50 h
2,3 h
4,6 h
EliminationsHalbwertzeit
3-8 h
65 h
~4h
~ 40 h
Zeit der max.
Konzentration
7,3 – 12 h
80 h
Zeuzem et al. Seminars in liver disease/Vol. 23, Supplement 1; 2003
7,3 – 12 h
15 – 44 h
Management grippeartiger
Nebenwirkungen
• Symptom bei über 90% der Patienten
• Reduziert sich nach 1-2 Wochen
• Nach 4 Wochen noch bei < 10 % der Patienten
vorhanden
• Auftreten abhängig vom Applikationsweg
– Applikation 3 x Woche schwerwiegender
– i.v. weniger Nebenwirkungen als s.c.
Management grippeartiger
Nebenwirkungen
• Fieber, Schüttelfrost
• Kopfschmerzen
• Muskelschmerzen
i.v. nach 0.5 - 3 h
s.c. nach 3 - 6 h
2 -12 h
2 – 24 h
Management grippeartiger
Nebenwirkungen
• Abendliche Verabreichungempfohlen,
Prophylaktische Medikation:
Paracetamol (1 – 4 g/tägl), Diclofenac ret.(50 150 mg), Ibuprofen (600 – 2400 mg), Metamizol
(500 - 2000 mg)
• Hydratation beibehalten!
Hydratation ist wichtig für die Therapie
• Normalerweise 1.5-3.0 L tägl.
• Mehr Flüssigkeit mag für die Kompensation der
metabolischen Anforderungen der Interferon
Therapie nötig sein.
• Flüssigkeit verbessert die Effizienz des ATP
Stoffwechsels
Sexuelle Dysfunktion
______________________________
• Reduktion der Libido durch Reduktion des
Testosteronsekretion
• Depression mit konsekutiver erektiler
Dysfunktion
• Sexuelle Dysfunktion unklarer Ursache
Suggested Course of Selected Interferonalfa Side Effects
Neutropenia
Anemia
Severity
Hepatic symptoms
Flu-like
symptoms
Fatigue
Depressive/anxiety
symptoms
Continuum of Therapy
*Adapted from Kirkwood et al. J Clin Oncol. 2002;20:3703-3718.
Neuropsychiatrische Nebenwirkungen der
Interferon-Therapie: Neurobiologische Ursachen
Induktion von
Zytokinen
Tryptophanmangel,
Serotoninmangel
IFN-α
Hormonelle
Veränderungen
Hyperthyreose,
Hypothyreose
Modulation von Noradrenalin,
Glutamat und Dopamin
3
Medikamentöse Therapie von Depressionen
Depression
Antriebsarmut, Fatigue
Nichtsedierend, aktivierende
Antidepressiva
Serotonin-selektive
Antidepressiva
Serotonin-Noradrenalinselektive Antidepressiva
Citalopram (Cipramil®)
Venlafaxin (Trevilor®)
Paroxetin (Seroxat®)
Schlafstörung, Ängste
H1
Sedierende Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva
Amitryptilin (Saroten®) Doxepin
(Aponal®)
Tetrazyklische Antidepressiva
Mirtazapin (Remergil®)
5
Folie 74
H1
HAweidB1; 19.08.2005
Management der Depression
______________________________
• Prophylaktische Therapie?
• Doppelblind-Studie : 20 + 20 Patienten
• (high-dose IFN α2b-Therapie)
• Paroxetin (Seroxat®, Tagonis®) vs. Placebo
• Schwere Depression :
11 % vs. 45%
• Abbruch der IFN-Therapie:
5 % vs. 35%
Musselmann et al., N Engl J Med 344: 961 (2001)
Medikamentöse Therapie konkret
Depressive Symptomatik, Fatigue
5
Citalopram (z.B. Cipramil®):
H3
1 x 10 mg tägl. Anfangsdosis, dann Steigerung
auf 1 x 20 mg
NW: Nausea, Unruhe, Diarrhoe, Schwitzen
Paroxetin (Seroxat®):
1 x 10 mg tägl. Anfangsdosis, dann Steigerung
auf doppelte Dosis oder Reduzierung
NW: Unruhe, Schlafstörungen, Libido,
Ejakulationsstörungen
Folie 76
H3
HAweidB1; 19.08.2005
Suizidalität
:
Risikofaktoren
¾ Männliches Geschlecht, hohes Alter
¾ Suizide in der Familie, Ankündigung des Suizids, frühere Suizidversuche
¾ Stadtbewohner, alleine/getrennt lebend, verwitwet, geschieden
9
¾
Suizidale Gedanken bei ca. 5% der Patienten im Laufe der IFNTherapie
¾
Bedarf immer einer sofortigen fachpsychiatrischen Abklärung
¾
CAVE: Das alleinige Absetzen von Interferon ist keine ausreichende
Maßnahme bei Suizidalität unter einer Therapie mit IFN-α
Schlafstörungen
¾ Einschlafstörung ↔ Durchschlafstörungen
¾ Im Rahmen von 45-65% der Interferon-Behandlungen
¾ häufig schon in den ersten Therapiewochen
¾ möglicherweise frühes Symptom einer Depression
Maßnahmen zur
Verbesserung der
Schlafhygiene
4
Medikamentöse
Kurzzeittherapie:
Benzodiazepine
(Stilnox®,
Ximovan®)
Medikamentöse Dauertherapie:
Sedierende Antidepressiva
(z.B. Aponal®, Remergil®)
Sedierende Neuroleptika
(z.B. Atosil®)
Medikamentöse Therapie konkret
Depressive Symptomatik, Schlafstörung, Unruhe
Amitryptilin (z.B. Saroten®): 1 x 25 mg tägl. Anfangsdosis, dann bis zu 3 x 50 mg
H2
NW: Mundtrockenheit, Schwitzen, Obstipation,
Sedierung, Schwindel, Gewicht ↑, Libido/Potenz ↓
Mirtazapin (z.B. Remergil®): 1 x 15 mg tägl. Anfangsdosis, dann bis zu 1 x 45 mg tägl.
NW: Müdigkeit, Appetit ↑
Allgemeines:
Wirkungseintritt nicht vor dem 8. Tag.
Therapie sollte bei Erfolg langfristig durchgeführt werden, auch über das
IFN-Behandlungsende hinaus
5
Folie 79
H2
HAweidB1; 19.08.2005
Müdigkeit / Konzentrationsstörungen
¾ Häufige Nebenwirkung (60-80%)
¾ „Fatigue“ häufig bei Tumorpatienten unabhängig von IFN-Therapie
¾ Pathophysiologisch am ehesten Tryptophan- und Serotoninmangel
¾ keine kontrollierten Studien zur symptomatischen Therapie bei Interferon
Ausschluss organischer Ursachen (Anämie, Hypothyreose)
Ausschluss bzw. Behandlung von Schlafstörungen
antriebssteigernde Antidepressiva oder selektive
Noradrenalin-wiederaufnahmehemmer
6
ADO MM-ADJ5
100
Arm A
Fi
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B
el
as
So
tu
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ng
al
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B
el
as
tu
ng
Kirkwood Standard
100
A4
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A16
Globale Lebensqualität
Globaler LQ-Score
Arm A
Arm B
7
LQ-Score (Mittel)
6
5
4
3
2
1
0
4
8
12
16
20
24
28
Woche
32
36
40
44
48
52
Tab. 1: Top 5 Items vor Therapie
IIIa
IIIb
IIIc
22.
Haben Sie sich Sorgen gemacht ?
57,9%
41,1%
59,1%
26.
Hat Ihr Gesundheitszustand oder Ihre medizinische
Behandlung Ihr Familienleben beeinträchtigt ?
36,8%
36,8%
39,4%
Hat Ihr Gesundheitszustand oder Ihre medizinische
Behandlung Ihr Zusammensein bzw. Ihre gemeinsamen
Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt ?
33,3%
36,7%
40,9%
Sind Sie in irgendeiner Weise bei Ihrer Arbeit entweder
im Beruf oder im Haushalt eingeschränkt ?
33,3%
23,3%
40,9%
Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich
anzustrengen? (z.B. eine schwere Einkaufstasche
oder einen Koffer zu tragen)?
29,8%
24,1%
28,6%
IIIa
IIIb
IIIc
27.
6.
1.
Tab. 2: Top 5 Items nach i.v.-Therapie
18.
Waren Sie müde ?
70,2%
83,9%
84,1%
12.
Fühlten Sie sich schwach ?
66,7%
82,8%
82,5%
10.
Mußten Sie sich ausruhen ?
68,5%
78,2%
79,4%
6.
Sind Sie in irgendeiner Weise bei Ihrer Arbeit entweder
im Beruf oder im Haushalt eingeschränkt ?
68,4%
78,6%
69,8%
Hat Ihr Gesundheitszustand oder Ihre medizinische
Behandlung Ihr Zusammensein bzw. Ihre gemeinsamen
Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt ?
56,1%
71,3%
77,8%
27.
Einzelwerte der Fragebogenitems (von insgesamt 33) mit dem höchsten mittleren Score. Angegeben
ist der mittlere prozentuale Score (auf 100% skaliert) unterteilt nach klinischem Stadium
Cancer-Related Fatigue (CRF)
National Comprehencive Cancer Network (NCCN)
• Persistierendes subjektives Gefühl der Müdigkeit in Verbindung mit
Krebs oder Krebstherapien, welches die normalen Funktionen des
Patienten stört.
• Die Symptome sind persistierend und disproportional zum Grad der
Aktivität und werden typischerweise durch Erholung nicht
aufgehoben.
Hypothesen Pathophysiologie
Fatigue (CRF)
•
•
•
•
•
•
Anämie
ATP
Vagus-Hypothese
Hypothalamus-Nebennieren Regulations
Zytokine
Serotonin, Noradrenalin Dysregulation
Fatigue-Syndrom (CRF) Medizinische und
Psychosoziale Faktoren
• Medizinische Faktoren:
• Psychosoziale Faktoren
Anämie
Schilddrüsenfunktion
Ernährungsdefizite
Schmerzen
Infektionen
Atemwegserkrankungen
Elektrolyt Störungen
Nierenversagen
Herzerkrankungen
Medikamentöse Nebenwirkungen
Angst
Depression
Schlafstörungen
Inadäquate Verarbeitungsfähigkeiten
Mangelnde soziale Unterstützung
Diagnosekriterien Fatigue-Syndrom
Mindestens 6 der folgenden 11 Symptome müssen zutreffen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Müdigkeit, Energiemangel oder inadäquat gesteigertes Ruhebedürfnis
Gefühl der generalisierten Schwäche oder Gliederschwere
Konzentrationsstörungen
Mangel an Motivation oder Interesse
Gestörtes Schlafmuster (Schlaflosigkeit oder übermäßiges Schlafbedürfnis)
Erleben des Schlafs als wenig erholsam
Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen
Ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (z.B.
Niedergeschlagenheit, Frustration, Reizbarkeit)
Schwierigkeiten bei der Bewältigung des Alltags
Störungen des Kurzzeitgedächtnisses
Nach körperlicher Anstrengung mehrere Stunden andauerndes Unwohlsein
Übersicht über die verschiedene
Dimensionalität der Fatigue-Instrumente
Fragebogen
Skalen
Multidimensional Fatigue Inventory (MFI)
(Smets et al. 1995)
5
Allgemein, physisch,
kognitiv, Aktivitätslevel,
Motivationslevel
Revised Piper Fatigue Self-report Scale (PFS)
(Piper et al. 1989)
4
Zeitlich, sensorisch,
affektiv, kognitiv
Fatigue Assessment Questionnaire (FAQ)
(Glaus 1998)
3
Physisch, affektiv, kognitiv
Cancer Fatigue Scale (Okuyama et al. 2000)
3
Physisch, affektiv, kognitiv
Functional Assessment of Cancer
Therapy-Fatigue Scale (FACT-F) (Cella 1997)
1
Physisch
Therapie Fatigue (CRF) Körperliches
Training
• Formen des körperlichen Trainings:
–
–
–
–
Fahrradergometrie
Gehen
Krafttraining
Training eigener Wahl
• Prävention besser
• Training möglichst verschreiben
Therapie Fatigue (CRF) Psychosoziale
Intervention
• Strukturierte psychologische Intervention
– (6 Wochen; Gesundheitsschulung, Verbesserung von
Problemlösungs-Strategien, Stress-Management, psychologische
Unterstützung)
•
•
•
•
Selbsthilfegruppen
Information + Entspannung + Verarbeitungstraining
Psychotherapie
Verhaltenstherapie
Therapie Fatigue (CRF) Medikamente
Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studien
• Methylphenidat (Ritalin®, Medikinet®)
– 2x10 mg; 33% Verbesserung von Konzentration und Fatigue bei 17 % bzw. 22%
der Pat. (Am J Med. 2006 Feb;119(2):167.e23-30.)
• Pemolin (Taradon®)
– 150 mg tägl,; signifikante Verbesserung (Arch Intern Med. 2001 Feb
12;161(3):411-20.
• Methylprednisolon
– 32 mg tägl.; signifikante Verbesserung ca. 70% der Pat., Dauer 4-6
Wochen (Cancer Treat Rep. 1985 Jul-Aug;69(7-8):751-4.)
• Antidepressiva ?
Cancer Related Fatigue Zusammenfassung
• Multimodaler physiologischer, neurologischer und psychologischer
Prozess
• Leitlinien veraltet und unzureichend (DEGAM Deutsche Gesellschaft für
Allgemeinmedizin und Familiemedizin e.v. 2002)
•
•
•
•
Prävention!!!
Diagnose
Aufklärung!!!
Therapie:
–
–
–
–
Anämie; Hb 11-13 mg/dl
Bewegung
Psychosoziale Intervention
Medikamente:
Sympathomimetika: Methylphenidat (Ritalin®, Medikinet®) 2x10 mg, Pemolin
(Taradon®) 150 mg tägl.,
Steroide: Methylprednisolon 32 mg tägl.
– Alternativmedizinische Ansätze
Gastro-Intestinal Side Effects
• Nausea / fatigue-syndrom
• Vomiting
• Dyspepsia
• Diarrhoea
• Abdominal pain
Gastro-Intestinal Side Effects
Vomiting
• Therapeutical options:
–
–
–
–
Metoclopramid (MCP)
Serotonin-Antagonisten (Ondansetron 4-8 mg)
Acupuncture (?)
Cave hydratation
• Dosis reduction of interferons
Gastro-Intestinal Side Effects
• Dyspepsia (non-ulcer Dyspepsia):
H2-blockers or protoninhibitors (10 – 40 mg
Omeprazol)
• Diarrhoea
often therapy resistant
(2 x 2 mg Loperamid)
Liver-Enzyme Elevation
______________________________
Recommendation
< 5x normal value:
wait and see, monitor
5-10x normal value:
33% dose-reduction
> 10x noraml value:
therapy break
Hyper-Lipidaemia
• Hyper-triglyceridaemia without hypercholesterinämia quite often
• Cave: Pancreatitis ! ( > 1000 mg/dl)
• Therapy: Fat-reduced diet;
Fibrates, in case of thread of thromboembolism
Asperin
CK-Elevation
______________________________
• History (sports!), symtoms, kidney funktion
(Clearance), myoglobin
< 3x above normal: Wait and see, control
> 3x above normal: 50% dose reduction
further increase: Therapy break
Thyroid Side Effects
______________________________
• Screening : TSH-value
• Thyreoiditis:
Hyper-thyroidism: Discontinuation
Hypo-thyroidism: Substitution
• reversible !
Fatigue / Kachexie Therapiemöglichkeiten
Primobolan® (Metelononacetat)
• Depot (Injektionslösung)
• 1 Amp. alle 2 Wo., später alle 3-4 Wo.
• Tabletten: 2-3 mg/kg/Tag (1 Tbl = 25 mg)
Peritol® (Cyproheptadin)
• H1-Antihistaminikum
• Appetitanreger! 2-3 Tbl./Tag
• Dorabinol ® 2,5 mg, 2-3 Tbl./Tag
Laboratory Diagnostics
______________________________
•
•
•
•
•
•
Blood picture
Electrolyte concentration
Liver-/ kidney funktion
Thyroid function (TSH)
Fat metabolism (Triglycerides)
Sugar
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