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2000-20 Neues von der Pathogenese der chronisch entzündlichen

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Schweiz Med Wochenschr 2000;130:749–55
Peer reviewed article
F. Seibolda, B. Eggerb, B. Gökea
a
Abteilung für Gastroenterologie;
Abteilung für Viszeralchirurgie;
Inselspital Bern
b
Fortbildung
Neues von der Pathogenese
der chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen: Was haben wir
von Kolitis-Tiermodellen gelernt?
Summary
In recent years it has been possible to establish
animal models with colitis by immunological
and genetic manipulation. Such animal models
share characteristic features with human inflammatory bowel disease. The fact that different immune defects induce inflammation in
the intestines supports the theory of heterogeneity in the pathogenesis of human inflammatory bowel disease. Discrepant results concerning the disease association with genetic
markers have been obtained in different popu-
lations, which may confirm the concept of
heterogeneity. So far it has not been possible
to identify one single factor which is aetiologically responsible for the development of
inflammatory bowel disease. The intestinal inflammation is normally T cell-dependent and
caused by a dysbalance of pro- and anti-inflammatory immune responses. Interestingly,
animals kept under germfree conditions do not
develop disease. Thus, the intestinal bacterial
flora plays a crucial role. The loss of immune
tolerance towards these bacterial antigens is an
important current concept in the pathogenesis
of inflammatory bowel disease.
Keywords: inflammatory bowel disease; colitis;
animal models
Durch chemische Schädigung der Darmmukosa, genetische oder immunologische Manipulationen ist es gelungen, eine Reihe von
Kolitis-Tiermodellen zu etablieren, die humane
chronisch entzündliche Darmerkrankungen
(CED) imitieren. Unterschiedliche immunologische Defekte können zu einer Kolitis führen,
was als Hinweis für das Vorliegen von pathogenetischer Heterogenität gewertet werden
kann. Diese Vorstellung wird durch die auffällig divergenten Untersuchungsergebnisse bezüglich der Krankheitsassoziation mit geneti-
schen Markern in unterschiedlichen Populationen unterstützt. Ein singulärer auslösender
Faktor in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen war bisher
nicht zu identifizieren. Die Entzündung ist bei
den meisten experimentellen Modellen T-Zellabhängig und durch eine Dysbalance zwischen
pro- und antiinflammatorischen Antworten
charakterisiert. Interessanterweise zeigen die
meisten der In-vivo-Modelle keine Erkrankungszeichen, wenn die Tiere in keimfreier
Umgebung gehalten werden. Dies kann als
New knowledge on the pathogenesis of
chronic inflammatory bowel disease:
what have we learned from colitis animal
models?
Zusammenfassung
Korrespondenz:
PD Dr. med. Frank Seibold
Oberarzt
Abteilung für Gastroenterologie
Inselspital
Freiburgstrasse 10
CH-3010 Bern
e-mail: frank.seibold@insel.ch
749
Fortbildung
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 20
wichtiger Hinweis für eine überschiessende
Immunreaktion gegenüber der intestinalen
Bakterienflora gewertet werden, die möglicherweise durch einen Verlust der immunolo-
gischen Toleranz (oralen Toleranz) zustande
kommt.
Keywords: chronisch entzündliche Darmerkrankungen; Kolitis; Tiermodell
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
(CED) umfassen Colitis ulcerosa und M.
Crohn. Beide Erkrankungen sind durch Entzündungsvorgänge im Intestinum charakterisiert, wobei die Colitis ulcerosa in der Regel auf
das Kolon beschränkt ist, während der M.
Crohn im gesamten Verdauungstrakt vorkommen kann. Histologisch findet sich beim M.
Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa eine
transmurale Darmentzündung. Beide Erkrankungen sind jedoch nicht auf den Darm begrenzt, da extraintestinale Manifestationen
vorkommen können, die hauptsächlich Augen,
Haut, Gelenke und Leber involvieren.
Trotz intensiver Forschung seit der Erstbeschreibung des M. Crohn 1932 ist die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen noch immer nicht geklärt. Die
heute vorliegenden Daten zeigen, dass genetische und immunologische Mechanismen von
Bedeutung sind, wobei Umwelteinflüsse ebenfalls eine wichtige Rolle spielen dürften.
Hinweise für die Bedeutung von Umweltfaktoren wurde durch die Zunahme der Inzidenz der
chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
mit zunehmender Industrialisierung und Entwicklung gewonnen [1]. Familienuntersuchungen beschrieben die gehäufte Prävalenz
von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen innerhalb von Familien und deuten zusammen mit Zwillingsuntersuchungen darauf
hin, dass eine genetische Prädisposition bestehen muss [2]. Interessanterweise ist dabei auch
die Inzidenz von M. Crohn in Familien mit Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht und umgekehrt.
Neben den epidemiologischen Befunden bestehen Hinweise auf eine gestörte Immunregulation bei Patienten mit chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen, die wahrscheinlich genetisch determiniert ist. Beispielsweise wurden im
Bereich der humoralen Immunreaktion bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmer-
krankungen eine Reihe interessanter Befunde
bezüglich der Antikörperbildung erhoben.
Spezifische Antikörper bei M. Crohn wurden
mit den Antikörpern gegen Pankreassekret [3]
und Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae beschrieben [4]. Bei der Colitis ulcerosa
werden dagegen gehäuft pANCA (perinukleäre anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper) gefunden [5, 6].
Im Bereich der T-Zell-vermittelten Immunreaktion sind eine erhöhte Frequenz aktivierter
T-Zellen sowie eine erhöhte Proliferationsrate
mukosaler T-Zellen von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gegenüber bakteriellen Antigenen beschrieben
worden [7]. Die Tiermodelle lehren uns, dass
das Kolon offensichtlich wesentlich verwundbarer ist als der Dünndarm (s. unten). Analysiert man die Lymphozytenpopulationen des
Dünndarms und des Dickdarms bei gesunden
Tieren, findet man zwischen beiden Populationen bemerkenswerte Unterschiede. Intraepitheliale (IEL) und Lamina-propria-Lymphozyten (LPL) des Dünndarms sind vorwiegend
CD8+-Zellen, während die Lymphozyten des
Dickdarms vorwiegend CD4+-Zellen sind (eigene Daten) (Tab. 1). Die Analyse der Aktivierungsmarker zeigt ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen den Lymphozyten beider
Kompartimente. Im Vergleich zu Kolonlymphozyten scheinen Lymphozyten des Dünndarms permanent in Entzündungsvorgänge
involviert zu sein (Tab. 1). Diese Unterschiede
könnten eine Erklärung für die Anfälligkeit des
Kolons bei Tiermodellen liefern.
Trotz beachtlicher Fortschritte in der molekularbiologischen Forschung konnten bislang
keine Gene identifiziert werden, welche für die
Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen von ausschlaggebender
Bedeutung sind. Es liegen auffallend widersprüchliche Daten zur Assoziation mit chromosomalen Markern vor, was vielleicht auf die
Einleitung
Tabelle 1
FACS-Analyse von aus Darm,
Lymphknoten und Milz isolierten Lymphozyten. Prozent
der CD4+-, CD8+-T-Zellen
sowie der die Aktivierungsmarker CD69 und L-selectin
exprimierenden T-Zellen.
750
KolonIEL
DünndarmIEL
KolonLPL
DünndarmLPL
Zökalfollikel
Peyersche
Plaques
mesent.
LK
Milz
CD4+
46 ± 7
9±5
50 ± 9
48 ± 8
83 ± 6
81 ± 11
58 ± 9
50 ± 8
CD8+
22 ± 8
66 ± 6
21 ± 10
36 ± 7
12 ± 5
10 ± 4
34 ± 5
40 ± 7
L-selectin
30 ± 9
3±3
30 ± 10
10 ± 6
25 ± 6
13 ± 4
55 ± 14
60 ± 9
CD69
15 ± 5
85 ± 15
35 ± 12
40 ± 12
29 ± 6
50 ± 6
6±2
4±1
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 20
Fortbildung
Heterogenität der untersuchten Populationen
zurückzuführen ist.
Ein wichtiger Fortschritt für die Aufklärung
der Pathogenese der chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen war dagegen die Etablierung von Kolitis-Tiermodellen. Der Vorteil dieser Tiermodelle ist, dass die beim Menschen
vorhandene, genetische Heterogenität nicht
zum Tragen kommt, da alle Tiere genetisch
identisch sind. Ausserdem können diese Tiere
definierten Umwelteinflüssen selektiv ausgesetzt werden.
Im folgenden werden die Charakteristika einiger Tiermodelle beschrieben und ihre Bedeutung für die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen diskutiert.
Chemisch induzierte Kolitiden
Vorteile der chemisch induzierten Kolitiden
sind die gute Reproduzierbarkeit und die einfache Verfügbarkeit. Diese Modelle spielen
eine wesentliche Rolle bei der Erforschung intestinaler Entzündungsvorgänge. Ein häufig
verwendetes Kolitis-Tiermodell ist die TNBSKolitis. Die chronische Kolitis wird dabei
durch wiederholte Klysmen mit dem kontaktsensibilisierenden Allergen Nitrobenzolschwefelsäure (TNBS) induziert.
Bei Mäusen kommt es durch TNBS-Gabe zu
einer klassischen Immunreaktion vom verzögerten Typ, welche T-Zell-vermittelt ist. Sie
ist durch eine Bindung des Haptens Trinitrophenol an Selbstantigene zu erklären [8, 9].
Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis.
Indometacin führt zu Ulzerationen im Dünnund Dickdarm, die für maximal 7 Tage, bei
Inzucht-Lewis-Ratten sogar über 70 Tage, anhalten kann. Der Inititalschaden des Epithels
ist über die fehlende Mukosaprotektion durch
die Prostaglandine E1, E2 und Prostazyklin zu
erklären. Für die Chronizität sind offensichtlich Bakterien im Darm verantwortlich, da eine
antibiotische Therapie die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflusst [10].
Ein häufig verwendetes Modell ist die Natrium-Dextransulfat-Kolitis, (DSS-Kolitis). Die
kontinuierliche Gabe von 5prozentigem Dextransulfat im Trinkwasser über eine Woche
führt bei Mäusen und Ratten zu einer Kolitis.
Durch die repetitive Gabe von Dextransulfat
kann eine chronische Kolitis induziert werden,
die sich histologisch durch Ulzerationen, Verlust der Krypten und Makrophagen- und Lymphozyteninfiltration auszeichnet. Auf dem Boden der chronischen Entzündung entstehen
auch Dysplasien und Adenokarzinome. Die
Kolitis entsteht wahrscheinlich über einen toxischen Effekt mit nachfolgender Entzündung
und Zerstörung der Mukosa. BacteroidesArten sollen eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess spielen. Sowohl in der akuten als
auch in der chronischen Phase der Kolitis
kommt es zu Fissuren und zur fokalen Entzündung, so dass dieses Modell Parallelen zum M.
Crohn aufweist [11]. Aufgrund seiner guten
Reproduzierbarkeit kann das Modell zur Evaluierung der Wirkung von neuen Therapeutika
eingesetzt werden [12].
Technisch aufwendiger und somit nur für
spezielle Fagestellungen geeignet, ist die PGPSKolitis. Bei dieser handelt es sich um eine durch
Peptidoglykanpolysaccharide induzierte Kolitis, die nach intramuraler Injektion dieser
bakteriellen Zellwandprodukte induziert werden kann. Dies ist als ein wichtiger Hinweis für
die Bedeutung bakterieller Antigene in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu werten. Dabei kommt es
zu einem chronischen Krankheitsverlauf mit
Granulombildung, Kryptenabszessen, Ulzerationen und Fibrose. Die Kolitis kann durch immunsuppressive Therapie gebessert werden.
Interessanterweise kann es bei diesem Modell
auch noch später zu spontanen Krankheitsschüben kommen [13, 14].
Spontane Kolitiden wären ein Idealmodell für
die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Bislang wurden in der Natur jedoch keine
Tiere mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Ein Tier, das in Gefangenschaft, jedoch nicht in seinem natürlichen Habitat eine Kolitis entwickelt, ist der
Cottontop Tamarin. Aufgrund der begrenzten
Verfügbarkeit eignete sich jedoch dieses Affenmodell nicht für gross angelegte Versuchsreihen, obwohl es sich aufgrund des spontanen,
schubweise verlaufenden Krankheitsverlaufs
um ein hervorragendes Modell handelt. Neben
einer genetisch determinierten Empfänglichkeit weist dieses Modell auf die Wichtigkeit
von Umweltfaktoren hin. Ein Grossteil der
Spontane Kolitiden
751
Fortbildung
Tiere verstirbt an Adenokarzinomen des Kolons. Somit ist dieses Modell auch geeignet zum
Studium der Karzinogenese nach chronischer
Entzündung im Kolon [15].
Ein spontanes Mausmodell, welches zu einem
deutlichen Wissenszuwachs über die Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führte, ist die C3H/HeJBir-Maus,
die in einem Inzucht-Zuchtprogramm von
Mäusen, die für Kolitiden und perianale Ulzerationen anfällig waren, entstand [16]. Die Kolitis ist vor allem im rechtsseitigen Kolon und
betont im Zökum lokalisiert. Histologisch finden sich akute und chronische Entzündungszeichen mit Kryptenabszessen, Ulzerationen
und submuköser Narbenbildung. Die Kolitis
tritt meistens in der 3. bis 6. Lebenswoche auf
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und ist zu diesem Zeitpunkt auch maximal ausgeprägt. Im Gegensatz zu menschlichen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aber
gibt es bei diesem Modell keinen schubweisen
Verlauf der Erkrankung. Das Modell unterstreicht die Rolle der genetischen Prädisposition, da C3H/HeJ-Mäuse suszeptibler bezüglich chemisch induzierter Kolitiden sind als andere Mausstämme. Ein wesentlicher Erkenntniszuwachs bestand in der Feststellung der
Koinzidenz mit der bakteriellen Besiedelung
des Darmes. Weitere Untersuchungen konnten
die Bedeutung bakterieller Antigene unterstreichen, da es bei diesen Tieren zu hochtitrigen
Antikörpern und einer signifikanten T-Zellproliferation gegen bakterielle Antigene
kommt.
Knockout- oder transgene Tiere
Die rekombinante DNA-Technologie erlaubt
es, solche Gene, von denen vermutet wird, dass
sie eine Bedeutung für einen Krankheitsprozess
haben, in ein Tier einzuschleusen (transgen)
oder zu entfernen (knockout). Somit kann in
vivo untersucht werden, welche Bedeutung das
entsprechende Gen hat.
Beim Menschen ist das HLA-Klasse-I-Molekül
mit der ankylosierenden Spondylarthritis assoziiert. Um die HLA-B27-assoziierten Erkrankungen untersuchen zu können, wurden HLAB27-transgene Ratten hergestellt. Diese Tiere
entwickeln neben einer Arthritis auch eine
Kolitis, Orchitis und Psoriasis-ähnliche Hauterscheinungen [17]. Vorteil dieses Modells ist
die Möglichkeit, den Zusammenhang zwischen Kolitis und Arthritis untersuchen zu
können, was zum besseren Verständnis der extraintestinalen Manifestationen bei Patienten
mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beiträgt. Die Erkrankung ist T-Zell-abhängig, da athymische transgene Ratten nicht
erkranken [18]. Werden die Tiere unter keimfreien Bedingungen gehalten, entwickeln sie
keine Kolitis. Somit liefert auch dieses Modell
einen Hinweis auf die Bedeutung der Bakterienflora.
Bei vielen Tiermodellen konnte gezeigt werden,
dass T-Zellen offensichtlich eine wesentliche
Rolle bei der Kolitisentstehung spielen. Der
Transfer von T-Zellen in gesunde Tiere konnte
in einigen Modellen eine Kolitis auslösen. Die
Kommunikation zwischen den Immunzellen
und deren Differenzierung erfolgt über Zytokine. Um die Bedeutung einzelner Zytokine
in vivo erfassen zu können, wurden verschiedene Zytokin-Gen-knockout-Mäuse herge752
stellt. Tatsächlich entwickelten einige dieser
Tiermodelle eine Kolitis.
Die IL2-knockout- und IL10-knockout-Maus
waren die ersten Zytokin-Gen-knockoutMausmodelle, bei denen eine Kolitis beschrieben wurde [19, 20]. Nach der Beschreibung
von 2 Extremen einer T-Zelldifferenzierung in
Th1- und Th2-Zellen war es sehr verwunderlich, dass sowohl IL2–/–-Mäuse, denen ein
wichtiges Th1-Zytokin fehlt, als auch IL10–/–Mäuse, denen ein wichtiges Th2-Zytokin fehlt,
eine Kolitis entwickeln.
IL2–/–-Mäuse entwickeln sich normal bis zu
einem Alter von 4 Wochen. Die Hälfte der
Tiere verstirbt dann an einer Anämie. Die übrigen Tiere entwickeln in der 10. Lebenswoche
eine Pankolitis. Histologisch finden sich neben
Wandverdickung, groben Ulzerationen und
Muzin-Verlust auch Kryptenabszesse. Der
Dünndarm wird nicht befallen. Es finden sich
Anti-Kolon-Antikörper.
Bei den IL10–/–-Mäusen tritt die Krankheitssymptomatik ebenfalls erst mit zunehmendem
Alter der Tiere auf und geht mit einer Darmentzündung, die neben dem Kolon auch den
Dünndarm umfassen kann, einer Anämie und
einer Wachstumsretardierung einher.
Die IL10–/–-Maus ist das einzige Tiermodell,
bei dem es zu einem segmentalen Befall des
Gastrointestinaltrakts kommen kann. Histologisch findet sich eine Kryptenhyperplasie; die
Lamina propria und Submukosa sind reichlich
mit Rundzellen infiltriert. Gelegentlich wurden
perforierende Ulzerationen festgestellt. Diese
Modelle zeigen, dass Störungen des komplexen
Zytokin-Gleichgewichts zu einer Kolitis führen
können. Wegen der Redundanz einiger Zyto-
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Fortbildung
kine kommt es jedoch nicht bei allen Zytokindefizienten Tieren zur Erkrankung. Auch bei
diesen Modellen spielt die überschiessende
Immunreaktion gegenüber der intestinalen
Bakterienflora eine wichtige Rolle, da keimfrei
aufgezogene Tiere wiederum nicht erkranken.
Unterdessen wurden weitere Knockout- und
transgene Mäuse mit Kolitiden beschrieben,
die obwohl weniger verbreitet, aus Gründen
der Vollständigkeit hier aufgelistet sind: TZellrezeptor-Knockout-Mäuse (alpha- oder
beta-Knockout), Gai2-Knockout-Maus, TGFβ1–/–-, N-cadherin-transgene Maus, MHCKlasse-II–/–-, CD3-epsilon-26-transgene Maus
[8, 21].
Immunologisch konstruierte Mäuse
Im Zusammenhang mit der überschiessenden
Immunreaktion gegenüber bakteriellen Antigenen wurde vermutet, dass Memory-T-Zellen
eine andere Funktion als naive T-Zellen haben.
Werden Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (= SCID) mit naiven
CD4-T-Zellen (CD45RBhi) rekonstituiert, entwickelt sich eine schwere Kolitis, an der die
Tiere verenden. Werden diesen Tieren aber
gleichzeitig noch CD45RBlo-Zellen (MemoryT-Zellen) transferiert, entsteht diese Kolitis
nicht. Die gleichzeitige Gabe von anti-TGFβ
kann jedoch die protektive Wirkung der
CD45RBlo-Zellen wieder aufheben. Werden
die Tiere keimfrei gehalten, erkranken sie nicht
[22].
Bedeutung der Tiermodelle für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen
Das Vorhandensein von Kolitis-Tiermodellen
ermöglicht nicht nur, neue Therapiestrategien
über ein besseres Verständnis der Pathogenese
der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu entwickeln, sondern diese auch in ihrer
Wirksamkeit zu erproben. Mittlerweile wurde
eine Reihe von unterschiedlichen Zytokinen
oder Zytokin-antagonisierenden Antikörpern
sowie Substanzen, die mit dem Homing von
Lymphozyten interagieren am Tiermodell getestet.
Beim CD45RBhi-Transfermodell konnte das
Entstehen einer Kolitis durch den gleichzeitigen Transfer von CD45RBlo-Zellen verhindert werden. Wurde jedoch gleichzeitig noch
ein Antikörper gegen TGFβ verabreicht, entfiel
die protektive Wirkung der CD45RBlo-Zellen
[22]. Die therapeutische Bedeutung von TGFβ
wird derzeit untersucht.
In einer anderen Untersuchung konnte der
positive Effekt von IL10 auf antigenspezifische
T-Zellen gezeigt werden. Durch IL10-Gabe
kam es zu einer Herabregulierung von IL2,
was zum Ausbleiben der Kolitis führte [23]. Inzwischen konnte gezeigt werden, dass auch bei
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen IL10 zur Besserung der Symptomatik führen kann [24].
Wurden Tiere mit TNBS-Kolitis mit anti-IL12
therapiert, kam es zu einer Besserung des
Krankheitsbilds, welches durch die verminderte Produktion von IFNγ und die Induktion
einer Apoptose von Th1-Zellen zu erklären
ist [25]. Die Untersuchungen am Tiermodell
waren so vielversprechend, dass mit Therapieversuchen am Patienten in Kürze gerechnet
werden kann.
Die Blockierung von TNFα führt zu einer
Besserung der Entzündung im Darm bei Tiermodellen [26]. Zwischenzeitlich haben antiTNFα-Antikörper (z.B. Infliximab) einen
festen Stellenwert in der Therapie steroidrefraktärer Schübe sowie in der Fisteltherapie
beim M. Crohn [27, 28].
Auch die Beeinflussung des LymphozytenHomings, z.B. mittels ICAM-I-antisense-Oligonukleotiden, wurde primär an Tiermodellen
untersucht [29]. Am Menschen konnte zwischenzeitlich gezeigt werden, dass diese Substanz bei regelmässiger intravenöser Gabe
fähig ist, Remissionen zu erzielen [30].
Ob die künstliche Induktion einer immunologischen Toleranz gegen bakterielle Antigene
eine neue therapeutische Perspektive bietet,
bleibt abzuwarten.
Schlussfolgerung
In der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen Gene, Umweltfaktoren, spezifische Immunität sowie unspezifische Entzündungsfaktoren eine Rolle.
Die chemisch induzierten Kolitiden erlauben
Erkenntnisse über die Spätphase der Entzündung und vor allem der unspezifischen Entzündungsreaktion. Mit der Einführung genetisch manipulierter Tiere konnten Daten auch
753
Fortbildung
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 20
über die Frühphase der intestinalen Entzündungsreaktion gewonnen werden. Hervorzuheben ist die Bedeutung der Bakterienflora des
Darmes, die bei den meisten der genetisch oder
immunologisch konstruierten Tiermodelle eine
massgebliche Rolle spielt. Dieses wurde durch
zahlreiche Versuche gezeigt, bei denen die Tiere
unter keimfreien Bedingungen aufgezogen
wurden und nicht erkrankten. Derzeit sind
Studien zur selektiven Keimrekonstitution im
Gange, die klären sollen, welche Erreger die Erkrankung auslösen können. Eine der derzeit favorisierten Theorien zur Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist,
dass sie auf einen genetisch determinierten Toleranzverlust gegenüber der Bakterienflora des
Darmes beruhen. Bei den obengenannten Tiermodellen kommt es z.B. durch einen Verlust
wichtiger regulatorischer Zytokine zu einer
Dysbalance der normalen Homöostase. Das
intestinale Immunsystem hat die schwierige
Aufgabe, sich mit einer Vielzahl von unterschiedlichen Antigenen auseinanderzusetzen.
Dabei müssen normale Darmflora und Nahrungsantigene toleriert, aber Pathogene erkannt und eliminiert werden. Die mukosale
Toleranz (oft auch als orale Toleranz bezeichnet) ist ein aktiver Prozess des Immunsystems,
der letztlich eine Bekämpfung einer grossen
Zahl an Antigenen verhindert. Wichtige Mechanismen sind dabei die klonale Anergie und
der Untergang von Zellklonen.
Es gibt Hinweise, dass sowohl bei Tiermodellen als auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ein Toleranzverlust gegenüber der intestinalen Bakterienflora vorliegt. Bei C3H/HeJBir-Mäusen wurde
eine erhöhte T-Zellreaktivität gegenüber bakteriellen Antigenen beschrieben. Bei einer Reihe
von Mausmodellen konnten hohe Antikörpertiter gegen diverse bakterielle Antigene gefunden werden. Dabei kommt es bei IL10–/–Mäusen zur Bildung von Antikörpern, die
den pANCA ähnlich sind. Es konnte gezeigt
werden, dass diese Antikörper mit bakteriellen
Antigenen kreuzreagieren. Auch bei Patienten
mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen konnte eine deutlich erhöhte T-Zellproliferation gegenüber bakteriellen Antigenen gefunden werden. pANCA bei Patienten mit
Colitis ulcerosa sind wahrscheinlich ebenfalls
als Kreuzreaktion auf bakterielle Antigene zu
werten [31]. Somit scheint eine genetisch determinierte Fehlregulierung des Immunsystems
von essentieller Bedeutung in der Pathogenese
der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu sein.
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