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Diagnostik geentischer Polymorphismen in derAndrologie Was ist

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Diagnostik geentischer Polymorphismen in
derAndrologie
Was ist sinnvoll
Polymorphismen sind individuelle
Variabilitäten der Genexpression, die zu
Unterschieden in der Enzymaktivität, der
Rezeptor-Liganden Interaktion etc. auf der
Basis von einzelnen oder mehreren
Nucleotidaustauschen erklärt werden.
Spermatogenese relevante Gene und potentielle Polymorphismen
Genetische Polymorphismen in der Andrologie
1. Y-Chromosom-microdeletionen
Die gr/gr deletion stellt einen Polymorphismus dar, der
einen Bezug zur Spermatogenese aufweist.
2. Androgen Rezeptor Gen SNP
Defekte des AR liegen in einer dysfunktionellen
Bildung des Rezeptorproteins. Ursache sind
unterschiedliche Polymorphismen
Genetische Polymorphismen in der Andrologie
Microdeletionen treten bevorzugt an der
Spermatogeneseregion AZFc als gr/gr deletion auf.
In einer Metaanalyse (Tüttelmann et al., 2007) konnten
signifikante Beziehungen zwischen männlicher
Fertilität und Polymorphismen nur für AZF gr/gr
deletionen (OR 1.81) und MTHFR 677C—T (OR 1.39)
nachgewiesen werden.
Genetische Polymorphismen in Bezug zu einer
abnormalen Spermatogenese
Bisher wenige Polymorphismen bekannt (POLG,
DAZL, USP26, FSHR), die aber keine direkte
Beziehung aufweisen.
Lediglich die gr/gr deletion des Y-chromosoms
(AZFc deletion) scheint ein verwertbarer
Polymorphismus zu sein.
Eine reduzierte Aktivität der MTHFR hat eine Zunahme
des Homocystein im Blut zur Folge.
Infertile Männer mit MTHFR 677TT haben signifikant höhere
Hcy Spiegel und niedrigere Folatspiegel
Dhillon et al., 2007
Hyperhomocysteinämie kann oxidativen Stress
verursachen und damit die sehr empfindliche Membran
der Spermatocyten schädigen
Oxidativer Stress führt zu einer Abnahme der
Spermienzahl und Motilität
Dhillon et al., 2007
Genetische Polymorphismen in der Andrologie
C(ytosin)-A(denin)-G(uanin) Polymorphismus
CAGCAGCAGCAGCAGCAG….
CAG Trinucleotid Codiert für Glutamin
Normal 8 – 36 repetitive Einheiten (polymorph)
Folge: Polyglutamine am AR mit unterschiedlicher
Kettenlänge damit Störungen der Bindungsdomainen
Mehr als 40 repeats korrellieren mit zunehmender
Infertilität
Mittlere Differenz der CAG
repeats zwischen Fällen
und Kontrollen in
kontrollierten Studien
Fazit: Die Variation in den
AR polyglutaminfäden
könnte ein Signal für
Infertilität bei sonst
gesunden Männern sein.
Genetische Polymorphismen in der Andrologie
Liegt die Zahl der CAG repeats über 36 so steigt das
Risiko für Infertilität
Liegt die Zahl der CAG repeats unter 21, so bedeutet
dies ein erhöhtes Prostatkarzinomrisiko (OR 2.44)
Neto et al., 2008
Lycopin reduziert das Prostatakrebsrisiko um 25-30%
Giovannucci: Tomato Products, Lycopene, and Prostate Cancer: A Review of the
Epidemiological Literature. J. Nutr. 135: 2030-31; 2005
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
Lycopin
H3 C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
Hauptquelle: Tomaten (Lycopersicum) (3mg/100g)
Wassermelonen, Pink Grapefruit, Papaya, Guave
keine Provitamin A Aktivität
Mittlere tägliche Lycopinaufnahme in Deutschland beträgt 1,28 mg
Plasmaspiegel ca. 0,1 – 0,5 µmol/L
Relatives Risiko Prostata Krebs und Plasma Lycopen
1.0
0.89
0.90
0.87
0.75
Adjusted Odds
1.0
0.75
0.5
JE HÖHER DIE KONZENTRATION
AN LYCOPEN IM BLUT, DESTO
GERINGER DAS PROSTATA-CA
RISIKO
0.25
0.0
1
2
3
4
5
Quintile
Gann et al., 1999
Zusammenfassung:
Lycopin:
„verzögert“ den Zellzyklus
reduziert DNA-Schäden
verstärkt den Phase II Metabolismus
erhöht antioxidative Verteidigungssysteme
besitzt selbst antioxidative Wirkung
Genetik
Polymorphismus im 5-alpha-Reduktase Gen (SRD5A2)
Schlüsselenzym für die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron im Genitalgewebe
Zwei Polymorphismen im Exon 1 (AS-Position 49 und 89)
- A49T führt zu einer Erhöhung der 5-alpha-Reduktase Aktivität (5-fach)
- V89L führt zu einer Reduktion der 5-alpha-Reduktase Aktivität (33-fach)
Polymorphismus im Androgen-Rezeptor-Gen (AR)
- In Transaktivierungsdomäne (repeated CAG)
Normalbevölkerung: 20-27 CAG
sinkt die Zahl der CAG´s unter 17 steigt das Prostatakrebsrisiko
Genetik
T
- Differenzierung Wolff´schen Gänge
- ....
5-alpha-Reduktase
Typ2
AR
DHT
AR
- Wachstum & Differenzierung der Prostata
- ....
Junge Japaner haben eine niedrigere 5-alpha-Reduktase Aktivität als junge
Kaukasier
Das DHT : Testosteron Verhältnis ist bei jungen Kaukasiern höher als bei
jungen Japanern
Ergebnisse korrespondieren mit dem Prostatakrebsrisiko
Profitieren vorwiegend die Menschen von Lycopin, die eine
gesteigerte 5-alpha-Reduktase Aktivität
(A49T Mutation) aufweisen ?
Lycopin
-
T
-
AR
5-alpha-Reduktase
Typ2
A49T Mutation
-
AR
-
DHT
Lycopene Plasma/Diet Score und
Prostatacarcinomrisiko
Mikhak et al., 2008
Mikhak et al., 2008
MnSOD-Polymorphismus und Prostatakrebs
(Haojie et al. Cancer Research 65(6): 2498-2504; 2005)
O2 + O2 + 2 H
+
SOD
H2O2 + O2
AA-Genotyp: MnSOD-Aktivität und Transfer in Mitochondrien ist gesteigert
Häufigkeit des A-Allels liegt bei Japanern bei 12% und bei Kaukasiern bei
41-55%
AA-Genotyp hat ein stark erhöhtes Risiko für Prostatakrebs (und andere
Krebsarten) aber nur dann, wenn der allgem. Antioxidantienstatus im
Plasma gering war
MnSOD-Polymorphismus und Prostatakrebs
Antioxidantien:
Lycopin, Vitamin E, Se, ß-Carotin ….
MnSOD (AA)
ROS
(Mitochondrien)
O2 + H2O2
Toxizität
Krebsrisiko
Katalase
GPX (Se)
H 2O
(Haojie et al.: MnSOD Polymorphism, Prediagnostic Antioxidant Status, and Risk of Clinical Significant Prostate Cancer.
Cancer Research 65(6): 2498-2504; 2005)
Fazit:
Die Zahl der Polymorphismen mit Bezug zu
Fertilität und Prostatacarcinomen wird stetig
zunehmen. Wie valide diese Polymorphismen in
Bezug auf therapeutische Entscheidungen sind,
wird jedoch noch eine Weile dauern.
Der MnSOD- und MTHFR Polymorphismus
scheint zur Zeit der in seiner Konsequenz
wichtigste zu sein.
CAG Polymorphismus und gr/gr Microdeletion
nach Bedarf
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Gesundheitswesen
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