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2000-25 Nierentransplantation: Was leistet die Biopsie? (Renal

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Fortbildung
S. Hailemariam
Departement Pathologie,
Institut für klinische Pathologie,
Universitätsspital Zürich
Schweiz Med Wochenschr 2000;130:952–6
Nierentransplantation:
Was leistet die Biopsie?
Summary
Renal transplantation: what can biopsy
contribute?
Kidney biopsy is an important diagnostic tool
for the evaluation of kidney transplantation.
Histological evaluation of the donor kidney
serves to identify risk factors for recurrent
disease, neoplasia and/or graft failure due to
numerous factors such as damage to the donor
kidney during surgical removal or implantation, injury sustained during the transport
process between the donor and recipient, and
less than optimal allograft perfusion during the
intra- and postoperative period. The most
important question for the pathologist is the
cause of renal dysfunction (rejection) after
transplantation. The value of renal allograft
biopsy has been significantly enhanced by
several developments: improved, internationally accepted classification of kidney transplantation pathology (Banff 1997) and the
development of molecular biological techniques such as RT-PCR evaluation of perforin,
granzyme B and Fas ligand, which can be
applied to renal allograft tissue to obtain a diagnosis of acute rejection with high sensitivity
and specificity, are very promising but not used
in routine diagnosis.
Keywords: kidney; transplantation; rejection
Zusammenfassung
Die Nierenbiopsie ist ein wichtiges diagnostisches Werkzeug bei der Nierentransplantation.
So können vorbestehende Veränderungen eines
möglichen Spenderorgans durch die sogenannte Nullbiopsie (intraoperativ entnommenes Gewebe) erfasst werden. Mittels einer
Schnellschnittuntersuchung – z.B. bei Verdacht
auf Tubulusnekrose bei Schock, bei malignem
Tumor oder einer anderen schwerwiegenden
Erkrankung – können somit im Spenderorgan
vorliegende Krankheiten erfasst und von später auftretenden Schäden abgegrenzt werden.
Die wichtigste Frage an den Pathologen ist jedoch die nach der Ursache einer postoperativen primären oder sekundären Organdysfunktion: Liegt eine Abstossungsreaktion oder eine
andere Erkrankung vor? Zudem werden am Eigenorgan die Diagnose der Grundkrankheit
bestätigt bzw. gestellt sowie zusätzliche Veränderungen erfasst, welche das Risiko für ein Rezidiv der Grundkrankheit im Transplantat beeinflussen. Das Eigenorgan wird jedoch nur in
Ausnahmefällen entfernt, so z.B. bei Tumoren,
Infektherden und Raumproblemen bei übergrossen, polyzystischen Nieren.
Der Stellenwert der Nieren-Allograft-Biopsie
wurde in der letzten Zeit deutlich erhöht:
1. Es wurden neue molekularbiologische Techniken entwickelt, wie z.B. RT-PCR zur Bestimmung von Perforin, Granzym B und
Fas-Ligand, welche mit hoher Sensitivität
und Spezifität zur Diagnose der akuten Ab-
Korrespondenz:
PD Dr. med. Seife Hailemariam
Departement Pathologie
Institut für klinische Pathologie
UniversitätsSpital Zürich
Schmelzbergstrasse 12
CH-8091 Zürich
e-mail: seife.hailemariam@pty.usz.ch
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stossung verwendet werden können (allerdings noch nicht routinemässig eingesetzt).
2. Ebenso wurden bedeutende, neue Erkenntnisse bezüglich spezifischer Pathologie der
chronischen Abstossung gewonnen.
3. Nicht zuletzt wurde eine verbesserte, international akzeptierte Klassifikation der Nierentransplantationspathologie (Banff-Klassifikation) entwickelt.
Keywords: Niere; Transplantation; Abstossung
Abstossungsdiagnose und Graduierung
Die Abstossungsreaktionen manifestieren sich
histologisch teilweise ziemlich unterschiedlich
(vgl. unten), obwohl die biologischen Grundlagen wahrscheinlich dieselben sind.
Anfänglich verwendete jedes Zentrum eigene
Kriterien zur histologischen Diagnose und
Graduierung der Abstossung. Wegen der zunehmenden Verbreitung der Transplantation
wurden aber grosse Anstrengungen unternommen, die einzelnen Kriterien international zu
standardisieren. Dies geschah und geschieht in
sogenannten Konsensus-Konferenzen, von denen die Banff-Konferenz wohl die bekannteste
ist (Banff: Stadt in Alberta, Kanada). Sie ist die
gebräuchlichste einer Reihe von Klassifikationen und setzt sich auch in Europa zunehmend
durch. Sie unterscheidet gegenwärtig 5 Schweregrade der akuten Abstossung und die sogenannte «Borderline»-Veränderung [1, 2].
Hyperakute Abstossung/
Reperfusionsschaden
Histologisch findet sich ein kapillärer Endothelschaden mit Thrombosen, welche zu Parenchymnekrosen führen können.
Akute Abstossung
Nur die sogenannte Tubulitis (= Infiltration der
Tubuli durch mononukleäre Entzündungszellen; Abb. 1a und b) und die intimale Arteriitis (im wesentlichen Synonym zu «Endotheli-
itis»; Abb. 1c) gelten als diagnostisch für eine
akute Abstossung. Das primär lymphozytäre
Infiltrat, zum Teil mit aktivierten sogenannten
blastären Lymphozyten, führt zu einer zunehmenden Organschädigung. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Angriff der Lymphozyten auf die Gefässe zu (erste Barriere),
welcher zu einer «Vaskulitis» führt. Die praktisch immer vorhandene interstitielle Entzündung wird zwar mitberücksichtigt, genügt aber
per se nicht für die Diagnose einer akuten Abstossung, da sie nicht mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen muss.
Der Schweregrad der akuten Abstossung wird
im Hinblick auf eine allfällige Therapie graduiert.
Die Abstossungsdiagnostik, welche auf molekularbiologischen Techniken basiert, wurde
1997 durch Strehlau et al. diskutiert [3]. Im
untersuchten Biopsiematerial dieser Studie
konnte mittels RT-PCR von Perforin, Granzyme B und Fas-Ligand mit 100prozentiger
Sensitivität und Spezifizität eine akute Abstossung nachgewiesen werden. Dies auch in Proben mit Banff-Borderline-Veränderungen, die
klinisch Abstossung zeigten.
Borderline-Schaden: fokale, milde Tubulitis
(1–4 mononukleäre Zellen pro Querschnitt)
ohne gleichzeitige intimale Arteriitis.
Grad IA: signifikante interstitielle Infiltration
(>25% des Parenchyms betroffen) und fokale,
mässige Tubulitis (>4 mononukleäre Zellen
pro tubulären Querschnitt oder 10 tubuläre
Zellen).
Grad IB: signifikante interstitielle Infiltration
Abbildung 1
a Lymphozytäre Infiltrate der
Tubuli (Tubulitis).
b Schematische Darstellung
derselben (gelbe Farbe).
c Arterie mit Endothelschwellung, Schaumzellen
und Endotheliitis.
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Abbildung 2
a, b Unregelmässig konturierte glomeruläre
Kapillarschlingen mit
Doppelkonturen.
c Teil einer Glomerulumschlinge mit Verbreiterung des subendothelialen Raumes, Ablösung
des Endothels.
(>25% des Parenchyms betroffen) und fokale,
mässige Tubulitis (>10 mononukleäre Zellen
pro tubulärer Querschnitt oder 10 tubuläre
Zellen).
Grad IIA: signifikante interstitielle Infiltration
mit milder bis mässiger intimaler Arteriitis.
Grad IIB: signifikante interstitielle Infiltration
und mässige initimale Arteriitis (>25% des Gefässlumens).
Grad III: transmurale Arteriitis oder fibrinoide
Veränderungen und Nekrosen der glatten
Muskelzellen der Media.
Chronische Abstossung
Sie manifestiert sich histologisch als sogenannte Transplantat-Glomerulopathie (Abb.
2a, b und c), tubuläre Atrophie, interstitielle
Fibrose, Arterio- und Arteriolosklerose und
Hyalinose als Folge einer zunehmenden Ischämie. Dazu gehört auch die Lamellierung
der peritubulären kapillären Basalmembran
(Banff-Klassifikation; Abb. 3).
Grad I: Zeichen einer geringen chronischen
Ischämie mit leichter Transplantat-Glomerulopathie, geringer interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie.
Grad II: Zeichen einer mässigen chronischen
Ischämie mit mässiger Transplantat-GlomeruAbbildung 3
lopathie, mässiger interstitieller Fibrose und
tubulärer Atrophie.
Grad III: Zeichen einer schweren chronischen
Ischämie mit schwerer Transplantat-Glomerulopathie, ausgedehnter interstitieller Fibrose
und tubulärer Atrophie.
Therapieschäden (Ciclosporin
bzw. Tacrolimus)
Sie manifestieren sich entweder als akute,
Ciclosporin-assoziierte Vaskulopathie mit
Gefässveränderungen wie bei thrombotischer
Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches
Syndrom), persistierende, akute Tubulusnekrose ohne wesentliche Entzündungsinfiltrate
oder als hyaline Arteriolosklerose (kaum abzugrenzen von Arteriolosklerose, z.B. bei Diabetes mellitus).
Andere Veränderungen am Transplantat
Ein Rezidiv der Grundkrankheit (Diabetes,
Glomerulonephritis) oder eine De-novo-Glomerulonephritis kann im Transplantat auftreten, ohne dass der Patient früher an einer
solchen gelitten hat. Des weiteren sind zu
nennen: Infektionen mit Polyomaviren oder
Zytomegalovirus (selten) und lymphoproliferative Erkrankung [4].
Vereinfachtes Banff-Schema.
Anforderungen an die Biopsie
Die Gewebsentnahme aus dem transplantierten Organ kann schwierig sein. Es kommen
deshalb häufig kleine oder sehr kleine Gewebsfragmente zur Untersuchung, mit denen
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oft keine ausreichende diagnostische Sicherheit
erreicht werden kann. Als Minimalanforderung an das Gewebe für die histologische und
elektronenmikroskopische Untersuchung muss
das Vorhandensein von Rinde und Mark sowie
genügend Glomerula (2 bis 3) und Gefässstrukturen (mindestens 3 Gefässanschnitte)
gestellt werden.
Die Rolle des Pathologen im
Transplantationsteam
zu diesem Zeitpunkt 12 ml/min. Der Patient
wurde somit Dialyse-pflichtig.
Bei seinem 4 Jahre jüngeren Bruder wurde
ebenfalls ein M. Fabry diagnostiziert. Er wurde
im Alter von 17 Jahren erfolgreich nierentransplantiert. Sein gesunder Vater hat ihm
eine seiner Nieren gespendet. Wegen des günstigen Verlaufs der Nierentransplantation
wurde auch die Mutter als Donorin für ihren
27jährigen Sohn in Betracht gezogen.
Die Mutter des Patienten ist eine 48jährige
gesunde Trägerin der Fabry-Krankheit. Ihre
α-Galaktosidase-A-Aktivität in den BlutLeukozyten ist mit 0,38 mU/mg unter dem
normalen Wert, entspricht aber dem Bereich,
der bei einem heterozygoten gesunden Status
vorliegt. Sie war asymptomatisch und wurde
deswegen als Donorin evaluiert. Eine sorgfältige ophthalmologische Untersuchung zeigte
aber bei der Spaltlampenuntersuchung diskrete
korneale Trübungen (verdächtig auf Cornea
verticillata). Eine nephrologische Untersuchung zeigte ein normales Urinsediment ohne
Proteinurie, einen normalen Serum-KreatininWert und einen blanden Ultraschallbefund.
Eine Inulin- und PAH-Clearance zeigte eine
glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von
120/ml/min/1,73m2 und einen «renal plasma
flow» (RPF) von 563 ml/min/m2 (beide im
Normbereich). Es erfolgte eine sogenannte
Nullbiopsie. Die histologische und auch die
elektronenmikroskopische Untersuchung der
Schlussfolgerung
Der Pathologe gehört zum engen Kreis des
Transplantationsteams. Für ein erfolgreiches
Management der Transplantation ist eine histologische Evaluation der transplantierten
Niere unerlässlich.
Beispiel
Bei einem 27jährigen Mann wurde im jugendlichen Alter die Diagnose eines Morbus Fabry
(X-chromosomal vererbte Speicherkrankheit)
gestellt [5]. Im Alter von 14 Jahren wurde auffällig, dass seine Schweisssekretion nicht
funktionierte. Deshalb konnte er keinen Sport
treiben. Unter Sonnenexposition stieg seine
Körpertemperatur bis 41 °C an. Später begann
er unter epileptischen Anfällen zu leiden. Auch
wies er für diese Krankheit typische kutane
Läsionen auf, sogenannte Angiokeratome. Die
Bestimmung der α-Galaktosidase-Aktivität
der Blutleukozyten wurde durchgeführt und
zeigte sehr tiefe Werte von 0,024 mU/mg
(Normwert 0,41–0,76) an. Dies bestätigte den
enzymatischen Defekt. Ein Jahr vor seiner
Klinikeinweisung betrug der Serum-KreatininWert 312 µmol/l. 11 Monate später war dieser
auf 602 µmol/l angestiegen. Die Proteinurie lag
bei 2 g / 24 h. Die Kreatinin-Clearance betrug
Abbildung 4
a Glomerulum: viszerale
Epithelien mit klaren
Vakuolen (Pfeile).
b Einzelne Tubulusepithelien
mit klaren Vakuolen.
c Elektronenmikroskopische
Aufnahme der sogenannten
Myelin-Figuren in den
Podozyten.
d Lamellierte MyelinFiguren.
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Nierenbiopsie zeigte in epithelialen Zellen der
Glomerula der proximalen Tubuli typische
klare Vakuolen in einem Mosaik-Pattern
als Zeichen der Glykosphingolipid(GSL)-Ablagerung. Die Elektronenmikroskopie zeigte
typische Vakuolen mit lamellierten elektronendichten Myelin-Figuren (Abb. 4a–d).
Diese Situation eines heterozygoten männlichen Krankheitsträgers des M. Fabry mit
einer asymptomatischen Mutter, die aus
naheliegenden Gründen des Verwandtheitsgrads als Spenderin theoretisch in Frage
kommt, illustriert das Problem der Transplantationsmedizin sehr deutlich: Obwohl die
Mutter keinerlei Symptome zeigt und die
Laborwerte in der gängigen Routineuntersuchung keinerlei Auffälligkeiten zeigen, wurden bei ihr osmiophile elektronendichte
Einschlüsse im glomerulären Epithel und in
einigen proximalen Tubuluszellen gefunden.
Infolge der histopathologischen und elektronenmikroskopischen Befunde kommt die Frau
als Nierenspenderin nicht in Frage.
1 Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H, Burdick JF, Cohen AH,
Colvin RB, et al. International standardization of criteria for
the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff
working classification of kidney transplant pathology. Kidney
Int 1993;44:411–22.
2 Gaber LW, Moore LW, Gaber AO, First MR, Guttmann RD,
Pouletty P, et al. A multicenter report on the utilization of
Banff grading in acute renal rejection. The 1995 Efficacy Endpoints Conference. Transplant Proc 1996;28:441–4.
3 Strehlau J, Pavlakis M, Lipman M, Shapiro M, Vasconcellos
L, Harmon W, et al. Quantitative detection of immunactivation of transcripts as a diagnostic tool in kidney transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:695–700.
4 Nickeleit V, Klimkait T, Binet IF, Dalquen P, Del Zenero V,
Thiel G, et al. Testing for polyomavirus type BK DNA in
plasma to identify renal-allograft recipients with viral nephropathy. N Engl Med 2000;342:1309–15.
5 Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A
deficiency: Fabry’s disease. In: Scriver R, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited
Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 2742–84.
Literatur
956
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