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Diabetes mellitus: was ist für den geriatrischen Patienten

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ÖDG
helfen, heilen, forschen
Diabetes mellitus: was ist für den geriatrischen Patienten
diagnostisch und therapeutisch relevant?
M. Lechleitner
ö Landeskrankenhaus Hochzirl
Anna Dengel-Haus
ÖÄK Diplomlehrgang für Geriatrie
24. Jänner 2014
• Epidemiologie
• Pathophysiologie
• Diabetische Spätkomplikationen, Komorbiditäten und
geriatrische Syndrome
• Therapie des Diabetes mellitus
• Ziele
• Lebensstil
• Medikamente
• Insulin
• Problem Hypoglykämie
• Problem eingeschränkte Nierenfunktion
• Problem Polypharmazie
Altersadjustierte Diabetesinzidenz (18–79 a)
Diagnosed Diabetes per 1,000 Population by Age Group
18
Age-Adjusted Incidence
(per 1,000 population)
16
18–44 years
45–64 years
65–79 years
1980–2007
14
12
10
8
6
4
2
0
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07
Year
Centers for Disease Control and Prevention data from the National Health Interview Survey.
Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/incidence/fig3.htm. Accessed February 26, 2010.
Zunehmende Diabetesprävalenz im höheren Lebensalter
(NHANES 2005–2006)
%
20
18
16
14
12
60% der Diabetiker sind über 60 Jahre alt
Lebenserwartung in der Gruppe der
55-bis 64-Jährigen um 8 Jahre verringert
17,6
14,9
Lebenserwartung in der Gruppe der
65- bis 74-Jährigen um 4 Jahre verringert
10
7,9
8
6
4
2
0
2,1
0,2
12-19
20-39
40-59
60-74
>= 75
Alter
(Jahre)
Angepasst aus Cowie C. et al. Full Accounting of Diabetes and Pre-Diabetes in the U.S. Population in 1988–1994 and 2005–2006. Diabetes Care 2009; 32:287–294.
• Rund 60% aller Diabetiker sind über 60 Jahre alt
• der Diabetes zählt zu den häufigsten Ko-Morbiditäten
• erhöhtes Risiko für Hypoglykämien
• erhöhtes Risiko für Arzneimittelnebenwirkungen und – interaktionen
• vermehrt Einschränkungen der Nierenfunktion
• Geriatrische Syndrome
• Malnutrition, Sturzrisiko
• Komorbiditäten
• Demenz, Depression, Osteoporose
Diabetesprävalenz und Alter – Statistik Austria 2006/2007
Altersgruppe
Diabetes mellitus (%)
15-29 Jahre
0.6
30-44
1.6
45-59
5.2
60-74
12.9
≥ 75
21.2
≥ 15 Jahre gesamt
5.9
Pathophysiologie Diabetes im Alter
• Typ 1 Diabetes mellitus sehr selten
• Typ 2 Diabetes
• Altersasssoziierte Zunahme der Insulinresistenz
• Abnahme der Muskelmasse
• Vicerale Adipositas, Lipidakkumulation
• Subklinische Inflammation (Inflammaging)
• Immobilität
• Altersassoziierte Beeinträchtigung der Insulinsekretion
Pathophysiologie – Typ 2 Diabetes
3

 Insulin
Sekretion
2
 Glucagon
Sekretion
6

1
 GlukoseAufnahme
 Hepatische
Glukoseproduktion
7
8
5
4
 Lipolyse
 Glukose
Reabsorption
NeurotransmitterDysfunktion
 Inkretineffekt
Source: DeFronzo RA. Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. ADA 2008; San Francisco, CA. Diabetes. 2009;58(4):773-95
Diagnose des Diabetes mellitus
Manifester Diabetes
Erhöhtes Diabtesrisiko
Random Glukose
≥200 mg/dL
Nüchternglukose
(venöses Plasma)
≥126 mg/dL an 2 Tagen
≥100 mg/dL, aber 125
mg/dL (abnorme
Nüchternglukose; „impaired
fasting glucose“ IFG)
2-h-Glukose nach 75 g
OGTT (venöses Plasma)
≥200 mg/dL
≥ 140 mg/dL, aber ≤199
mg/dL (gestörte
Glukosetoleranz; „impaired
glucose tolerance“, IGT)
HbA1c
≥6.5% (48 mmol/mol)
≥5.7% (39 mmol/mol), aber
≤6.4% (44mmol/mol)
Diabetes mellitus – eine komplexe Erkrankung
Diabetische Spätkomplikationen
• Mikrovaskuläre Komplikationen (Nephropathie, Retinopathie,
Neuropathie, diabetisches Fuss-Syndrom)
• Makrovaskuläre Spätkomplikationen (koronare Herzerkrankung,
Apoplexie, PAVK)
Komorbiditäten
• Metabolisches Syndrom: Hypertonie, Dyslipidämie, Hyperuricaemie,
subklinische Inflammation, Hyperkoagulabilität, NAFLD
• Erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen
• Erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen
• Exokrine Pancreasinsuffizienz
• Erhöhtes Demenzrisiko
• Gesteigerte Mortalität
Auswirkungen des Diabetes mellitus
• Verdoppelte altersspezifische Mortalität
• Häufigste Ursache für erworbene Blindheit
• 17 x höhere Häufigkeit für Nierenerkrankungen
• 2- bis 8-fach erhöhte Sterblichkeit an KHK
• 15-fach erhöhtes Amputationsrisiko
• Verdoppeltes Auftreten von Bluthochdruck und Schlaganfall
Ko-Morbiditäten bei Diabetes mellitus
•
•
•
•
•
Erhöhtes Frakturrisiko
Erhöhtes Risiko für unterschiedliche Tumore
Erhöhtes Risiko für Depressionen
Erhöhtes Demenzrisiko
Einflussnahme auf geriatrische Syndrome (Frailty, Sturzrisiko)
Ko-Morbiditäts-Score
We
rt
Mortalität
Einteilung der Komorbiditäten
0
12 %
keine Zweiterkrankung
1-2
26 %
leichte-mäßige Erkrankungen
3-4
52 %
Mittel-schwere Erkrankungen
>=5
59 %
Sehr schwere Erkrankungen
Bei Typ 2 Diabetikern ist das Risiko zur Entwicklung einer Demenz um 50-100 %
erhöht (Biessels et al, Lancet Neurol 2006)
APO E Genotyp von Bedeutung
Framingham: Diabetes erhöht das Demenzrisiko in Abhängigkeit von APO E 4
(Aomolafe et al, Arch Neurol 2006)
Hypertonie von Einfluss auf kognitive Funktion bei Typ 2 Diabetes
(van den Berge et al, Diabetes Metab Res Rev 2009)
Depression promotes congitive decline in patients with diabetes
(Slomski, JAMA 2013)
Altern
Mikro- und makrovaskuläre
diabetische
Spätkomplikationen
Komorbiditäten
Fehlende
soziale
Unterstützung
Geriatrische Syndrome
Depression
Malnutrition
Funktionelle
Einschränkungen
Harninkontinenz
Kognitive
Einschränkungen
Stürze
Hypoglykämie
Erhöhte Mortalität
Hyperglykämie
Nach Araki et al, Geriatr Gerontol Int 2009
Is hyperglycemia associated with frailty status in older women?
(Blaum et al, JAGS 200)
543 participants of the Women`s Health and Aging Studies
characteristics
HbA1c <6%
(n=276)
HbA1c 6.0-6.4%
(n=130)
HbA1c 6.5-6.9%
(n=50)
HbA1c 7.0-8.9%
(n=61)
HbA1c≥9%
(n=26)
Mean age±SD
74.1±0.2
74.6±0.2
73.8±0.4
74.0±0.3
73.7±0.6
White %
85.5
75.7
67.5
65.7
67.2
Education
(years±SD)
12.1±0.3
11.3±0.3
11.8±1.5
10.4±0.5
11.2±0.6
Frail (%)
9.5
9.2
20.6
11.8
19.6
Prefrail (%)
39.8
39.6
49.1
54.8
54.2
BMI (kg/M2)
29.9±0.3
27.8±0.5
29.8±0.9
31.5±0.9
30.5±1.1
CAD (%)
COPD (%)
Osteoarthritis (%)
21.3
28.5
69.9
19.6
31.0
66.4
28.2
22.4
62.2
24.8
23.6
65.8
32.2
27.7
69.0
Funktionelle Einschränkungen bei älteren Patienten mit Diabetes
(Araki et al, Geriatr Gerontol Int 2009)
35
30
25
Age (yrs):
20
65-69
70-79
15
80
10
5
0
usetransportation
transpor shopping
Using
Shopping
cookingmeal Paying
paying
Preparing
bill
bankingbanking
Handling
Erhöhtes Sturzrisiko
Medikation
Versorgungsmaßnahmen
„Gehhilfen“
Erhöhtes Frakturrisiko
Was ist wichtig für die Therapie ?
ÖDG-Leitlinien
Geriatrische Patienten
• Therapieziele
•
Individuelle Situation
• Therapieform
•
•
•
•
Therapieform mit niedrigem Hypoglykämierisikos
Umsetzbarkeit im Alltag
Altersgerechte Medizinprodukte (Pen, Meßgeräte)
Altersgerechte Schulung
Therapieziele – ÖDG Leitlinien 2012
• Vermeiden von Akutkomplikationen
• Vermeiden von Spätkomplikationen
• Symptomfreiheit, Erhalt bzw. Wiederherstellung der Lebensqualität
• Basis jeder Diabetestherapie ist eine lebenslange Lebensstilintervention
Basis für eine erfolgreiche Therapie
• Teilnahme an strukturierter Schulung
• Blutzuckerselbstkontrolle
Lebensstilintervention als Grundlage
ÖDG –Leitlinie 2012
Geriatrische Aspekte
Hb A1 c
Patientencharakteristika
<6.5%
Kurze Diabetesdauer
Lange Lebenserwartung
Keine Neigung zu schweren Hypoglykämien
Ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung
<7%
Mittlere Diabetesdauer
Keine Neigung zu schweren Hypoglykämien
Mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
<7.5%
Lange Diabetesdauer (>12-15 Jahren)
Kürzere Lebenserwartung
Gegebenenfalls Neigung zu schweren Hypoglykämien
Mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
<8%
Geriatrisches Syndrom
Huber, Smeikal, Lechleitner, Fasching, Wien Klin Wochenschr 2012
American Diabetes Association
(Inzucchi et al, Diabetes Care 2012; DeFronzo et al, Diabetes Care 2013)
• individualized approach refering to
A
B
C
D
E
E
= Age
= Body weight
= Complications (microvascular and macrovascular)
= Duration of diabetes
= Life Expectancy
= Expense
Ernährung
strikte Diäten sind beim geriatrischen Patienten aufgrund des
Risikos einer Malnutrition nicht angezeigt !
Risiko Sarkopenie und Frailty beachten
Malnutrition und Diabetes
•
•
•
•
Frailty, Sarkopenie
Sturzneigung
Frakturrisiko
Anämie
• Nebenwirkung von Medikamenten (Hyponatriämie)
• Diabetische Spätkomplikationen ?
• Der Ernährungszustand von älteren Patienten mit Diabetes ist schlechter als
der von Nicht-Diabetikern (Turnbull et al, J Nutr Health and Aging 2002)
• Ungewollter Gewichtsverlust korreliert mit einer erhöhten Mortalität
(Weddick et al, JAGS 2002)
• Obesity Paradoxon
Body Mass Index
Im höheren Lebensalter kein guter Surrogatparameter für Fettmasse
Obesity:
Amount of excess fat storage associated with increased health risk
Körpergrösse – Einfluss Lebensalter
Zwischen dem 30. und dem 70 . Lebensjahr minus 3 cm für Männer
und minus 5 cm für Frauen
Folge: „Zunahme“ des BMI um 1.5 kg/m2 für Männer und 2.5 kg/m2
für Frauen
(Sorkin et al, Am J Epidemiol 1999)
© André-Paul Perret, Lausanne
Gewichtsabnahme beim geriatrischen Patienten
mit Diabetes mellitus
Bedingt durch die Grunderkrankung:
Hyperglykämie
Insulinmangel
Therapiebedingt:
Diät
Metformin
DPP-4 Hemmer
GLP-1 Analoga
Komorbiditäten, geriatrische Syndrome
Kohlenhydrate
Bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern können zwischen 45-60% der aufgenommenen
Gesamtenergie in Form von Kohlenhydraten aufgenommen werden.
Kohlenhydratquellen mit hohem Ballaststoffanteil (Gemüse, Hülsenfrüchte,
Vollkornprodukte, verschiedenen Obstsorten) tragen zur Verminderung der
postprandialen Hyperglykämie bei.
Eine tägliche Ballaststoffzufuhr von mindestens 40g/Tag bzw. 20 g pro 1000 kcal wird
empfohlen.
Fett
Der Anteil der täglich aufgenommenen Energie aus Fetten sollte 35% der Gesamtenergie
nicht überschreiten.
Die Cholesterinaufnahme sollte auf 300 mg/Tag beschränkt werden.
Neben der Menge an verzehrtem Fett ist auch die Fettqualität von Bedeutung. Pflanzliche
Öle mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind tierischen Fetten vorzuziehen
Protein
Der Anteil der täglichen Proteinaufnahme an der Gesamtenergiezufuhr kann bei Patienten
ohne Anzeichen einer Nephropathie 10-20% betragen.
Die Proteinzufuhr sollte 0.8 g pro kg Körpergewicht und Tag betragen
Die klassische mediterrane Ernährung erfüllt die Anforderungen am besten
Antihyperglykämische Medikation
Geriatrische Aspekte
Wirkmechanismen antidiabetischer Therapieformen
Insulin-abhängig
1
Insulinunabhängig
SGLT2 inhibition
Insulin action
• Thiazolidinediones
• Metformin
Adipose tissue, muscle and liver
2
Insulin release
•
•
•
•
3
SUs
GLP-1R agonists*
DPP4 inhibitors*
Meglitinides
Pancreas
Insulin replacement
• Insulin
Glucose Metabolisierung
Glucose Excretion/caloric loss
*In addition to increasing insulin secretion, which is the major mechanism of action, GLP-1R agonists and DPP4 inhibitors also act to decrease glucagon secretion.
DPP4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; SUs, sulphonylureas.
1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31;
4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47.
HbA1c-Reduktion unter unterschiedlichen antidiabetischen Therapieformen
(Esposito et al., Diabetes Obesity Metab 2012)
Anzahl der
Ausgangs HbA1c %
Δ HbA1c %
HbA1c<7%
Studienteilnehmer
(SD)
(SD)
Pooled prevalence
Basalinsulin
21615
8.79 (0.26)
-1.28 (0.36)
(% und 95% CI)
38.9 (35.7-42.4)
Biphasisches Insulin
11921
9.38 (0.60)
-1.91 (0.64)
34.4 (31.3-37.9)
Prandiales Insulin
2597
8.66 (0.54)
-1.08 (0.68)
36.6 (26.3-47.7)
GLP-1 Analoga
5783
8.38 (0.35)
-1.12 (0.23)
45.7 (42.4-49.2)
Exenatide LR
668
8.41 (0.13)
-1.61 (0.16)
63.2 (54.1-71.5)
DPP-4 Hemmer
13847
8.11 (0.55)
-0.74 (0.30)
39.0 (35.7-42.3)
Alpha-Glucosidase-Hemmer
1120
8.39 (0.57)
-0.73 (0.41)
25.9 (18.5-34.9)
Glitazone
6655
8.62 (0.64)
-0.96 (0.32)
33.2 (28.5-38.2)
Sulfonylharnstoffderivate
5895
7.91 (0.54)
-0.77 (0.29)
48.2 (43.0-53.5)
Glinide
1050
8.15 (0.38)
-0.64 (0.20)
39.1 (29.3-49.9)
Metformin
4827
8.55 (0.78)
-1.21 (0.48)
42.0 (35.5-48.9)
ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease
developed in collaboration with the EASD
(European Heart Journal 2013)
Drug class
effect
Weight change
Hypoglycemia
(monotherapy)
comments
Metformin
Insulin sensitizer
neutral/loss
no
GI side effects, lactatic
acidosis, B12 deficiency
Sulfonylurea
Insulin provider
increase
yes
Allergy , weight gain, hypo
Meglitinides
Insulin provider
increase
yes
Frequent dosing
Alpha-glucosidaseinhibitor
Glucose
absorption
inhibitor
neutral
no
GI side effects, frequent
dosing
Pioglitazone
Insulin sensitizer
increase
no
Heart failure, oedema,
fractures
GLP-1 agonist
Insulin provider
decrease
no
GI side effects, pancreatitis,
injectable
DPP-4 inhibitor
Insulin provider
neutral
no
pancreatitis
Insulin
Insulin provider
increase
yes
Injectable, risk for
hypoglycemia and weight
gain
SGLT2- inhibitors
Blocks renal
glucose
absorption
decrease
no
Urindary tract infection
Leitlinienempfehlungen der ÖDG 2012 (Clodi et al, Wien klin Wochenschr)
Klasse
Metformin
HbA1c
Hypoglykämie
Vorteile
Nachteile
nein
gewichtsneutral, Reduktion CV
Ereignisse
KI eingeschränkte
Nierenfunktion, GI-NW
Hinzufügen eines Wirkstoffes, der für den Patienten auf Basis der unten angeführten Vor- und Nachteile am besten geeignet ist*
Alpha-Glucosidaseinhibitoren
nein
verbesserte pp BZ Kontrolle,
gewichtsneutral
GI-NW
DPP-4 Hemmer
nein
verbesserte pp BZ Kontrolle,
gewichtsneutral
noch keine
Langzeitdaten
GLP-1 Rezeptor
Agonisten
nein
Gewichtsreduktion
noch keine
Langzeitdaten (Nausea,
Müdigkeit)
Insulin
ja
keine Dosisbegrenzung, viele Arten,
flexible Regelungen
Gewichtszunahme
Sulfonylharnstoffderivate
Ja
(Gliclazid>Glimepirid)
rascher Wirkeintritt, verbesserte pp
BZ Kontrolle
Mögliche
Gewichtszunahme
Glinide
ja
verbesserte pp BZ Kontrolle
3x tägliche Einnahme,
mögliche Gewichtszunahme
Pioglitazon
nein
Reduktion makrovaskulärer
Ereignisse
Gewichtszunahme.
Periphere Ödem,
Frakturen
* alphabetisch
<1% HbA1c Senkung
1-2% HbA1c Senkung
>2% HbA1c Senkung
Metformin
class
compounds
mechanims
action
advantages
disadvantages
costs
Biguanid
Meformin
(Glucophage,
Diabetex,
Metformin
Generika)
Activates
AMP-kinase
Hepatic
glucose
production
reduced
Extensive
experience
No weight gain
No
hypoglycaemia
Likely
reduction of
CV events
(UKPDS)
GI side effects
Lactacidosis
(rare)
Vitamin B12
deficiency
Contradiction:
CKD, acidosis,
hypoxia,
dehydration
etc
low
HbA1c reduction 1-2 %
500 mg, 850 mg, 1000 mg
Initial niedrige Dosierung (GI Effekte)
GERIATRIE:
- KI eingeschränkte
Nierenfunktion
- Gewichtsreduktion
- Geringes Hyporisiko
Pioglitazon
class
compounds
mechanims
action
advantages
disadvantages
costs
glitazone
Pioglitazone
(Actos)
PPARy
activation
Increase in
insulin
sensitivity
No
hypoglycemia
Durability
Lipid effects
Reduction of
CV events
(Proactive)
Weight gain
Edeme/heart
failure
Bone fractures
Bladder cancer?
high
HbA1c reduction 1-2%
15 mg, 30 mg, 45 mg
Antiglykämische Wirkung verzögert
GERIATRIE:
KI Herzinsuffizienz
Flüssigkeitsretention
Periphere Knochenfrakturen bei
Frauen
Sulfonylharnstoffderivate / Glinides
class
compounds
mechanims
action
advantages
disadvantages
costs
Sulfonylureas
Gliclazide
Glimepiride
Closes KATP
channels on
beta-cell
plasma
membrane
Increase
of insulin
secretion
Extensive
experience
Reduction of
microvascular
Risk (UKPDS)
Hypoglycaemia
Weight gain
Might blunt
myocardial
ischemic
preconditioning
Low durability
Low
Repaglinide
Nateglinide
-“-
-“-
Postprandial
glucose
excursions
reduced
Dosing
flexibility
Hypoglycaemia
Weight gain
Might blunt
myocardial
preconditioning
Frequent dosing
schedule
high
Meglitinides
HbA1c reduction 1-2 %
GERIATRIE:
Hypoglykämie
Arzneimittelinteraktion
Inkretine – Beeinflussung der Insulin- und Glucagonsekretion
Nahrungsaufnahme
Glucoseabhängig
 Insulin aus β-Zellen
(GLP-1 und GIP)
Freisetzung von
Inkretinen
Aktives
GLP-1 & GIP
Glucoseaufnahme
(Muskulatur)
β-Zellen
α-Zellen
GI-Trakt
DPP-4
Enzym
Glucoseabhängig
 Glucagon aus
α-Zellen
(GLP-1)
Reduktion der
Hyperglykämie
Glucoseproduktion
der Leber
Inaktives Inaktives
GLP-1
GIP
Brubaker PL et al., Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al., Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et
al., in Williams Textbook of Endocrinology. 10. Ausg. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
GLP1 receptor agonists
class
compounds
mechanims
action
advantages
disadvantages
costs
GLP-1 RA
•
•
Activates
GLP-1
receptors
Increase of
insulin
secretion;
Reduction of
glucagon
secretion;
Slowing of
gastric
emptying;
Increase of
satiety
No hypoglycemia
Weight
reduction;
Potential for
improved betacell mass;
Cardiovascular
protective
effects
GI side effects;
?pancreatitis;
In animals Ccell
hyperplasia
(medullary
thyroid
tumors);
Injectable,
Training
requirements
high
•
•
Exenatide
Exenatide
extended
release
Liraglutide
Lixisenatide
HbA1c reduction 0.5 – 1.5%
GERIATRIE:
Gewichtsreduktion
Initial Übelkeit und GI Effekte
Sc Administration
DPP-4 Inhibitoren
class
compounds
mechanims
action
advantages
disadvantages
costs
DPP-4
inhibitors
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Alogliptin
Inhibits DPP-4
activity,
increases pp
increatin (GLP-1,
GIP)
concentrations
Increase of
insulin
secretion
Reduction of
glucagon
secretion
No
hypoglycemia
Well tolerated
Generally
modest HbA1c
efficacy
Urticaria(angio
edema)
pancreatitis
high
HbA1c reduction <1 bis 1-2%
GERIATRIE:
Studien unter Einbeziehung älterer
Patienten
Geringes Hyporisiko
Geringes Interaktionspotential
(Studien)
Sitagliptin in Older Patients With Type 2 Diabetes:
Change in FPG From Baseline at 24 Weeks1
FPG LS Mean (± SE)
Change From Baseline, mg/dL
Full Analysis Set
20
10
0
LS means
difference
–27 mg/dL; P<0.001
–10
–20
–30
0
6
Placebo (n=88)
Mean baseline FPG, mg/dL
12
Week
18
24
Sitagliptin (n=96)
166
FPG=fasting
41 plasma glucose;LS=least-squares; SE=standard error.
1. Reproduced with permission of Informa Healthcare. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:1049–1058.
175
Sitagliptin in Older Patients With Type 2 Diabetes:
Response to Therapy as Early as Day 3
Glucose LS Mean (± SE) Change
From Baseline, mmol/L
Daily 4-point fingerstick glucose average
0.6
Day 3
Day 7
Difference –1.1 mmol/L Difference –1.3 mmol/L
P<0.001
P<0.001
0.3
Sitagliptin
Placebo
0.3
n=55
0
–0.3
n=62
n=59
n=55
–0.1
–0.6
–0.9
–1.2
–1.5
–1.8
Mean baseline, mmol/L
Full Analysis Set
–0.9
10.9
10.7
–1.4
10.8
10.7
Sitagliptin vs Glipizide: Weight Change and Incidence of
Hypoglycemia1
APaT Population
(Patients Inadequately Controlled on Metformin)
Body weight at week 104
Hypoglycemia over 104 weeks
Between-groups difference = –28.8%
(95% CI: –33.0, –24.5)
40
34,1
30
n=253
n=261
APaT=all-patients-as-treated;
CI=confidence interval; LS=least-squares.
43
1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562–576.
Patients With
at Least 1 Episode, %
LS Mean (±95% CI) Body Weight
Change From Baseline, kg
Between-groups difference = –2.3 kg; 95% CI: –3.0, –1.6)
20
10
5,3
n=588
n=584
0
All Patients
Sitagliptin + metformin
Glipizide + metformin
Lower risk of hypoglycemia with sitagliptin compared with glipizide when
either is added to metformin therapy: a pre-specified analysis adjusting for
the most recently measured HbA1c values
(Krobot et al, Curr Med Res&Opin 2012)
Number and type of hypoglycemic events by treatment groups and patient characteristics
Patient cohort
Confirmed
hypoglycemia
Sitagliptin
n/N
Confirmed
hypoglycemia
Glipizide
n/N
Severe
Hypoglycemia
Sitagliptin
n/N
Severe
Hypoglycemia
Glipizide
n/N
Entire cohort
31/588
448/584
2/588
22/584
Age<65 years
21/468
316/461
2/468
19/461
Age≥65 years
4/120
132/123
0/120
3/123
Males
14/336
206/358
1/336
5/358
Females
17/252
242/226
1/252
17/226
Sitagliptin Pooled Safety Analysis:
Selected Baseline Characteristics1
Overall Cohort
N=10,246
Sex, %
Men
Mean age, years (range)
54
55 (19–91)
Race, %
White
64
Asian
15
Black
6
Mean A1C, %
8.4
Median duration of diabetes, years
3.5
History of CV disease, %
11
History of additional CV risk factors, %
82
Hypertension, %
55
Dyslipidemia/hypercholesterolemia, %
50
Smoking, %
40
CV=cardiovascular.
1. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.
Vildagliptin - HbA1c- bei geriatrischen Patienten
Nach 24 Behandlungswochen mit 2 x tgl. 50 mg
Vildagliptin
Veränderung von HbA1c (%)
gegenüber Ausgangswert
Monotherapie
Add-on Metformin
n=
2303
62
910
25
Ausgangsw.
8,7
8,3
8,4
8,5
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-0.9
-1,0
-1,2
-1,2
-1,4
*
-0,9
-0.9
-1.1
*
*
*
-1,6
-1,8
Wirksamkeitspool: Alle randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien mit parallelen Gruppen und einer Dauer von ≥ 24 Wochen
und Patienten ≥ 75 Jahre. Nur Studien mit der zugelassenen Dosis von 2 x tgl. 50 mg. Einschließlich 7 Studien mit Monotherapie und
3 Studien Add-on zu Metformin.
Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55–64
Alter < 75 J.
≥ 75 J.
Alter < 75 J.
≥ 75 J.
*<0,05 vs. Ausgangswert
(innerhalb der Gruppe)
Hypoglykämierisiko unter Vildagliptin bei
geriatrischen Patienten
Monotherapie
Add-on Metformin
Alter
< 75
≥ 75
< 75
≥ 75
N
2553
71
2990
31
Alle
Ereignisse
8 (0,3%)
0(0,0%)
23(0,8%)
0(0,0%)
Schwere
Ereignisse
0(0,0%)
0(0,0%)
0(0,0%)
0(0,0%)
Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55–64
Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using
vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, doubleblind, placebo-controlled study
(Strain et al, Lancet 2013)
•
•
•
•
•
•
•
278 patients
age:
75.1±4.3 years
men:
52.5%
HbA1c:
7.9±0.8 %
BMI:
29.1±3.8 kg/m2
diabetes duration: 12.2±7.9 years
frailty status:
frail: 8.6%
Figure 3 Change in HbA 1c values from baseline to week 24 in the intention-to-treat population Bars show least squares mean; the lines from
the bars show SE.
W David Strain , Valentina Lukashevich , Wolfgang Kothny , Marie-José Hoellinger , Päivi Maria Paldánius
Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week,
randomised, double-blind, placebo-controlled study
The Lancet Volume 382, Issue 9890 2013 409 - 416
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60995-2
Linagliptin: HbA1C Senkung unabhängig vom Patientenalter
Änderung des Ausgangs-HbA1c nach Alter1
Adjustierte Veränderung vom Ausgangswert nach 24 Wochen Behandlung
Adjustierte mittlere Veränderung vom
Ausgangswert (%)
0.5
≤50 Jahre
51 – 64 Jahre
p <0.0001
p <0.0001
65 – 74 Jahre
≥75 Jahre
p =0.0002
p <0.0001
0.02
0.03
0
-0.02
-0.09
-0.5
-0.54 -0.56
-0.66 -0.64
-0.69
-0.60
-0.80
-1 n =
Mean baseline HbA1c (%)
194
442
363
970
152
398
19
66
8.2
8.2
8.2
8.2
8.1
8.1
8.1
8.0
Pre-specified sub-group analysis on pooled data from 4 pivotal phase III randomized placebocontrolled trials: treatment in monotherapy, add-on to metformin, add-on to metformin +
SU, initial combination with pioglitazone.
p-values for between group difference (versus placebo)
Source: Patel S et al., EASD 2011, Poster 832-P
-0.83
Placebo
Linagliptin
Linagliptin placebo-corrected
DPP-4-Hemmer: EMA Zulassungen bei Nierenfunktionsstörung
Substanz
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Produkt
JANUVIA®
GALVUS®
ONGLYZA®
TRAJENTA®
Therapie bei Patienten
mit leichter
Nierenfunktionsstörung
(CrCl ≥ 50 ml/min)
keine
Dosisanpassung
keine
Dosisanpassung
keine
Dosisanpassung
keine
Dosisanpassung
Therapie bei Patienten
mit mäßiger
Nierenfunktionsstörung
(CrCl ≥30 bis <50
ml/min)
1x täglich 50mg
1x täglich 50mg
1x täglich 2,5mg
keine
Dosisanpassung
Therapie bei Patienten
mit schwerer
Nierenfunktionsstörung
(CrCl <30 ml/min)
1x täglich 25mg
1x täglich 50mg
1x täglich 2,5mg
keine
Dosisanpassung
Therapie bei Patienten
mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium (ESRD)
1x täglich 25mg
1x täglich 50mg
nicht empfohlen
keine
Dosisanpassung
Therapie bei Patienten
mit Dialyse
1x täglich 25mg
mit Vorsicht
nicht empfohlen
keine
Dosisanpassung
Interne Schulungsunterlage. Nicht zur Vervielfältigung und Verteilung.
Saxagliptin
Elderly patients (≥65 years)
– Elderly (65-80 years) had about 60% higher saxagliptin AUC than
young patients (18–40 years)
– This is not considered clinically meaningful, therefore, no dose
adjustment for saxagliptin is recommended on the basis of age alone
HI = hepatic impairment
AUC = area under the curve
Saxagliptin, Summary of Product Characteristics.
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients
with type 2 diabetes mellitus (SAVOR-TIMI 53 Trial)
Scirica et al, N Engl J Med 2013
• 16 492 patients with type 2 diabeted who had a history of CV events
or were at risk for
• follow-up 2.1 years
• Primary end point (composite of cardiovascular death, myocardial
infarction, ischemic stroke): 613 patients treated with saxagliptin and
in 609 in the placebo group
• Secondary end point (composite end point of cardiovascular death,
myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina,
coronary re-vascularization or heart failure): 1059 in the saxagliptin
and 1034 in the placebo group
Baseline characteristics of the patients
characteristic
Saxagliptin (n=8280)
Placebo (n=8212)
age (mean) years
65.1±8.5
65.0±8.6
age≥75 years (%)
14.1
14.1
female (%)
33.4
32.7
BMI (kg/m2)
31.3±5.5
31.2±5.7
≥30 kg/m2 (%)
53.7
53.4
median duration of diabetes (years)
10.3 (range 5.2-16.7)
10.3 (range 5.3-16.6)
established atherosclerotic disease (%)
78.4
78.7
hypertension (%)
81.2
82.4
dyslipidemia (%)
71.2
71.2
prior myocardial infarction (%)
38
37.6
prior heart failure (%)
12.8
12.8
prior coronary revascularization (%)
43.1
43.3
mean HbA1c (%)
8.0±1.4
8.0±1.4
Kaplan–Meier Rates of the Primary and Secondary End Points.
Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317-1326.
Prespecified clinical end points
End point
Saxagliptin
(n=8280)
Placebo
(n=8212)
HR (95% CI)
P-value
Cardiovascular death, myocardial
infarction or stroke
613 (7.3%)
609 (7.2%)
1.00 (0.89-1.12)
0.99
Cardiovascular death, myocardial
infarction, stroke, hospitalization ofr
unstable angina, heart failure or
coronary revasculariczation
1059 (12.8%)
1034 (12.4%)
1.02 (0.94-1.11)
0.66
Death from any cause
420 (4.9%)
378 (4.2%)
1.11 (0.96-1.27)
0.15
Death from CV disease
269 (3.2%)
260 (2.9%)
1.03 (0.87-1.22)
0.72
Myocardial infarction
265 (3.2%)
278 (3.4%)
0.95 (0.80-1.12)
0.52
Hospitalization for heart failure
289 (3.5%)
228 (2.8%)
1.27 (1.07-1.51)
0.007
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients
with type 2 diabetes (EXAMINE Trial)
White et al, N Engl J Med 2013
• 5380 patients with acture myocardial infarction or unstbale angina
requiring hospitalization within previous 15-90 days
• follow-up 40 months
• Alogliptin vs. Placebo
• Primary endpoint (composite of death from CV causes, nonfatal
myocardial infarction, nonfatal stroke): in 305 (11.3%) of the alogliptin
treated patients and in 316 (11.8%) in the placebo treated group
Baseline characteristics of the patients
Charactersitics
Placebo (n=2679)
Alogliptin (n=2701)
Median age (years)
61.0
61.0
Age ≥ 65 years
34.9%
36.0%
Male sex (%)
68.0
67.7
Duration of diabetes (years)
7.3 (range:2.8-13.7)
7.1 (range:2.6-13.8)
Glycated hemoglobin (%)
8.0±1.1
8.0±1.1
Body mass index (kg/m2)
28.7 (range:15.6-68.3)
28.7 (range:15.7-55.9)
Currents smoker
14.3%
13.0%
Hypertension
83.7%
82.2%
Congestive heart failure
27.8%
28.0%
Cumulative Kaplan–Meier Estimates of the Time to the First Adjudicated Occurrence of a Primary
End-Point Event or Other Safety End Point.
White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327-1335.
DPP-4 Hemmer
• effektive Verbesserung der glykämischen Kontrolle
• gute Verträglichkeit
• orale Therapie
• geringes Hypoglykämierisiko
• günstige Gewichtseffekte
• gute Kombinierbarkeit
• geringes Risiko hinsichtlich Arzneimittelinteraktion
• Einsatzmöglichkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion
• neutrale (ev. günstige) kardiovaskuläre Effekte
• Studienevidenz für ältere Patienten
Komorbiditäten mit Einflussnahme auf die Therapie mit
oralen Antidiabetika
kardiovaskulär
Nierenfunktion
Hepatopathie
andere
Metformin
nein
ja
ja
ja (GI)
SH
ja
ja
ja
ja (Tu?)
Pioglitazon
ja
nein
ja
ja
(Frakturrisiko,Tu?)
Acarbose
ja (?)
nein (?)
ja
ja (GI)
DPP-4 Hemmer
nein
Abhängig Stadium
und Dosierung
ja
Langzeitstudien?
SGLT-2-Inhibitoren
The Kidneys Maintain Homeostasis by Filtration, Reabsorption,
Secretion and Excretion
Human kidneys together receive
~25% of cardiac output1
(1.5 L/min in a 70-kg adult male)
Afferent
arteriole
Glomerular
capillaries
Efferent
arteriole
Bowman’s
capsule
Distal
convoluted
tubule
Proximal
convoluted
tubule
Collecting
duct
Nephron
Loop of Henle
(~1.5 million per
kidney)
1Balat
A. Kidney is in trouble with mediators. Bosn J Basic Med Sci 2010;10:S29–36.
Dapagliflozin
Reduced glucose
reabsorption
SGLT2
Dapagliflozin
Proximal tubule
Dapagliflozin
SGLT2
Glucose
Glucose
filtration
Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule
Increased urinary
excretion of excess
glucose
(~70 g/day,
corresponding to
280 kcal/day*)
*Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2
diabetes.4
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
65 CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers
3. Hummel
Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
Dapagliflozin wird nicht empfohlen bei
• Kreatininclearance unter 60 ml/min (Abhängigkeit der
Wirkeffektivität von der Nierenfunktion)
• Bei Patienten im Lebensalter über 75 Jahren (begrenzte
Therapieerfahrung)
• Bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre)
Antiglykämische Therapie - Leitlinienbezug
• ADA / EASD
• Leitlinienempfehlungen der ÖDG
ADA/EASD-Statement
LEBENSSTIL
HbA1c < 6.5%
HbA1c 6.5-9%
HbA1c > 9%
Keine
medikamentöse
Intervention
Metformin
Metformin +
gleichzeitig anderer
Substanzklasse
Symptomatische
Hyperglykämie, metabolische
Dekompensation
Transfer in ein
Krankenhaus bzw. zum
Spezialisten
Re-Evaluierung nach 3-6 Monaten, falls HbA1c nicht im Zielbereich
plus Metformin
plus Wirkstoff(e) aus
Tabelle
plus weitere(n)
Wirkstoff aus Tabelle
oder Insulin
Duale Therapie mit Metformin
Metformin +
Duale Therapie
SU
Pioglitazon
DPP-4 Hemmer
GLP-1 Analoga
Insulin
Triple Therapie mit Metformin
Metformin+
Triple Therapie
SU+
Pioglitazon
oder
Pioglitazon+
SU
oder
DPP4-Hemmer+
SU
oder
GLP-1-Ra+
SU
oder
Insulin+
Pioglitazon
oder
DPP-4 Hemmer
oder
DPP-4 Hemmer
oder
Pioglitaton
oder
Pioglitazon
oder
DPP-4-Hemmer
Oder
Insulin
oder
Insulin
oder
Insulin
Insulin
GLP-1-Ra
oder
GLP-1-Ra
GLP-1-Ra
SU
Therapie bei Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikationen
Monotherapie
SU
Pioglitazon
DPP-4-Hemmer
GLP-1-Ra
Insulin
Duale Therapie
SU+
Pioglitazon+
DPP-4-Hemmer+
GLP-1-Ra
Insulin+
Pioglitazon
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
GLP-1-Ra
ODER
Insulin
SU
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
GLP-1-Ra
ODER
Insulin
SU
ODER
Pioglitazon
ODER
Insulin
SU
ODER
Pioglitazon
ODER
Insulin
Pioglitazon
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
GLP-1-Ra
SU+2 weitere
Pioglitazon+2
weitere
DPP-4-Hemmer+2
weitere
GLP-1-Ra+2
weitere
Insulin + 2
weitere
Pioglitazon
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
Insulin
ODER
GLP-1-Ra
SU
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
Insulin
ODER
GLP-1-Ra
SU
ODER
Pioglitazon
ODER
Insulin
SU
ODER
Pioglitazon
ODER
Insulin
Pioglitazon
ODER
DPP-4-Hemmer
ODER
GLP-1-Ra
ODER
SU
Triple-Therapie
DPP-4-Hemmer und GLP-1-Ra sollten nicht kombiniert werden
Prinzipiell kann Acarbose in jeder Kombination eingesetzt werden
Insulintherapie
Indikation zur Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes bei
 HbA1c > 7.0% Therapie, bzw bei > 8.0% und höherem Lebensalter,
Ko-Morbiditäten
 Ungewolltem Gewichtsverlust bei schlechter Glukosekontrolle
 Ketonurie
 Komplikationen (Herzinfarkt, Insult, Infektionen – auch temporär)
 Symptome mit Einschränkung der Lebensqualität
(Polyurie; Dehydrierung usw. bei BZ-Werten konstant > 200mg/dl)
Insuline
Sanofi-Aventis
Lilly
Novo
Kurzwirksame
Insuline
Insuman rapid
Huminsulin Lilly normal
Actrapid
Kurzwirksame
Insulinanaloga
Insulin Apidra
Humalog Insulin
Insulin Aspart
Langwirksame
Insuline
Insuman basal
Huminsulin Lilly basal
Insulatard
Langwirksame
Insulinanaloga
Lantus
Mischinsuline
Insuman comb 25
Insuman comb 50
MischinsulineAnaloga
Levemir
Huminsulin Lilly Profil III
Mixtard 30
Mixtard 50
Humalog Mix 25
Humalog Mix 50
NovoMix 30
NovoMix70
Pharmakokinetik - kurzwirksame Insuline
Insulin
Wirkeintritt
Wirkspitze
Wirkdauer
Lispro
5-15 Min
1h
4-5 h
Aspart
5-15 Min
1h
4-5 h
Glulisin
5-15 Min
1h
4-5 h
Normalinsulin
0.5 – 1 h
2-4 h
6-10 h
Pharmakokinetik - langwirksame Insuline
Insulin
Wirkbeginn (h)
Peak (h)
Dauer (h)
NPH
1-3
5-7
13-16
Glargin
1-2
kein peak
bis zu 24h
Detemir
1-3
6-8
14-20
Time-action profile of insulin
(Ligthelm et al, JAGS 2012)
Insulin type
onset
peak
Duration
(hours)
appearance
Rapid acting
Lispro
Aspart
Glulisine
5-15 min
10-20 min
2 min
1-2 hours
40-50 min
1 hour
3-4
3-5
4
clear
clear
clear
Short acting
regular
30 min
60-120 min
6-8
clear
Intermediate acting
NPH
1.8 hours
4-12 hours
up to 18
cloudy
Long acting
Glargine
Detemir
1-2 hours
1.6 hours
flat
flat
up to 24
up to 24
clear
clear
Premixed
Biphasis insulin aspart
Biphasic insulin lispro
<15 min
<15 min
1-6.5 hours
1-6.5 hours
15-24
15-24
cloudy
cloudy
Differences in risk of severe and nocturnal hypoglycaemia between insulin analogues and
other tretaments in adults with type 2 diabetes mellitus
(Sunmeet et al, CMAJ 2009)
Treatment
Number of trials
Sample size
RR (95% CI)
Insulin lispro vs. regular insulin
Severe hypoglycaemia
Nocturnal hypoglycaemia
2
1
1622
178
0.43 (0.08,2.37)
1.63 (0.71,3.73)
Insulin aspart vs. regular insulin
Severe hypo
Nocturnal hypo
1
1
121
93
0.39 (0.11,1.36)
0.65 (0.28,1.53)
7
7
2866
2532
0.66 (0.29,1.48)
0.56 (0.47,0.68)
Insulin glargine vs. NPH insulin
Nocturnal hypo
1
518
0.78 (0.62,0.98)
Insulin detemir vs. NPH (with OAD
in both groups)
Severe hypo
Nocturnal hypo
2
2
808
808
0.75 (0.03,20.01)
0.53 (0.31,0.91)
1
505
0.66 (0.45,0.96)
1
1
394
394
1.02 (0.26,4.02)
0.54 (0.30,0.97)
1
582
1.05
Insulin glargine vs. NPH insulin (with
OAD in both groups)
Severe hypo
Nocturnal hypo
Insulin detemir vs. NPH with insulin
aspart before meals in both groups
Insulin detemir+insulin aspart vs.
NPH insulin+regular insulin
Severe hypo
Nocturnal hypo
Insulin detemir vs. Insulin glargine
(with oral antidiabetic therapy)
nocturnal
Guideline key recommendations with respect to glycaemic targets
and insulin treatment
(Vaag et al, European Journal of Endocrinology 2012)
Guidelines
Glycaemic target
Analogues vs. Human
Insulin initiation
Insulin
intensification
ADA/EASD
<7% (consideration of risk
factors, life expectancy,
presence of CVD)
No clear preference state
Intermediate-long
acting basal insulin
Sequential addition of
rapid acting insulin at
mealtimes
IDF
<6.5%
Analogues prefered due to
lower risk of
hypoglycaemia
Long-acting or NPHinsulin, or twice daily
premix insulin
(particularly with
higher HbA1c)
Multiple daily
injections
AACE
<6.5% (allowances of
individualisation)
Analogues recommends in
all instances due to lower
risk of hypoglycaemia
Basal, premix, or basal
bolus
No clear
recommendations
NICE
<7.5%
Human insulin unless
patient experiences
significant hypoglycaemia,
unable for devices, or
requires 3 part assistance
and use of analogue
would reduce number of
injections
Intermediate acting
insulin (NPH) with
consideration of
premix once- or twicedaily of HbA1c≥9.0%
From basal to twicedaily premix or basalbolus regimen
CDA
≤7.0% with scope or
tailor targets according to
patient factors
No clear preference state
Intermediate or longacting basal insulin
Intensive insulin
therapy (basal-bolus)
Neue Insulinentwicklungen
Insulin deglutec
– Multihexamere nach sc Injektion
– Ultralange Wirksamkeit (48h) Studien:
– Kombination auch mit Insulin Aspart (Insulin degludec/insulin aspart 30%)
(Heise et al, Diabetes Care 2011)
PEGYliertes Insulin Lispro
Hochkonzentriertes Insulin Glargin
ZIEL: längere Wirkdauer, flache Wirkkurve, geringe intraindividulle
Schwankungen, geringes Hypoglykämierisiko
Formen der Insulintherapie
• Basalinsulin-unterstütze orale Therapie
• Kombination von NPH-Insulin, Insulin Glargin oder Insulin
Levemir mit:
• Metformin
• SH
• DPP-4-Hemmern
• Konventionelle Insulintherapie
• Herkömmliches Mischinsulin
• Mischinsuline mit Insulinanaloga
• Basis-Bolus- Insulintherapie
• Funktionelle Insulintherapie
• Insulinpumpentherapie
Basal unterstützte orale Therapie
HbA1c Reduktion -1.5 bis -2.0% (Studien mit NPH, Glargin, Detemir)
Plasma Insulin (µU/ml)
75
Frühstück
Mittagessen
Abendessen
50
25
Basalinsulin
4:00
8:00
12:00
16:00
Time
20:00
24:00
4:00
8:00
Long-acting basal insulin therapy is usually the first choice for
insulin therapy in elderly adults because of its effectiveness,
simplicity, and once daily dosing.
The ADA/EASD treatment algorithm for adults with type 2 diabetes
specifies that basal insulin therapy should be initiated when HbA1c
values exceed 8.5%.
Ligthelm et al, JAGS, August 2012
TNT-Study, Holman et al, N Engl J Med 2007
Dosistitration von NPH-Insulin und Insulin Glargin entsprechend
Treat –to-Target Study
Mittlere Nü BZ-Werte der beiden
vorausgegangenen Tage (mg/dL)
Erhöhung der Insulindosis (E/Tag)
>180
+8
140-180
+6
120-140
+4
100-120
+2
Nü BZ<72
-
Nü BZ<56
-2-4
Ziel: Nüchternblutzucker < 100 mg/dL, Standarddosis 10 E Basalinsulin abends
Anpassung wöchentlich
Häufige Fehler in der klinischen Praxis
•
•
•
•
•
Später Beginn der Insulintherapie
Technische Ausrüstung (inadäquater Pen)
Nadel wird nicht gewechselt
Nadel zu kurz (Adipositas !)
Verhärtungen an Einstichstelle
• Inadäquate Blutzuckerkontrolle
• Inadäquate Ernährung
• CAVE: HYPOGLYKÄMIE (vor allem bei älteren Menschen)
Insulintherapie beim geriatrischen Patienten
• Wahl der Insulintherapieform entsprechend individuellen Bedürfnissen
des Patienten (Insulin, Insulinregimen, Pens)
• Angepasste Schulung
• Regelmäßige Blutzuckerkontrolle und Essen
• CAVE Hypoglykämie
•
Überdosierung
•
Fehldosierung
•
Auslassen (Vergessen) von Mahlzeiten
• Einbeziehung der Angehörigen bzw. Betreuer
• Einbeziehung der Hauskrankenpflege
Problemkreis Hypoglykämie
• Belastung für Patienten
• kognitive Einschränkung
• gestörte Hypoglykämiewahrnehmung
• kardiale Effekte
• erhöhtes Mortalitätsrisiko
Hypoglykämie mit Notwendigkeit zur stationären Aufnahme
bei älteren Menschen am häufigsten !!!
40
35
Number of subjects
30
25
20
15
10
5
0
17–20
21–30
31–40
41–50
51–60
61–70
71–80
81–90
Age range (Years)
Retrospective medical record review of individuals with diabetes who were admitted with DIHC or developed DIHC during hospitalisation.
Ben-Ami H, et al. Arch Intern Med. 1999;159:281-4.
Hypoglykämie
• unterhalb Blutzuckerwert von 65 mg/dL (3.6 mmol/L) beginnt beim
gesunden Menschen die Hypoglykämiegegenregulation mit
Hormonausschüttung und begleitenden Symptomen (Geräte zur
Selbstkontrolle Abweichung bis 15% - Hypo bei Blutzucker unter 75 mg/dL)
(DDG)
• ADA: ≤ 70 mg/dL (3.9 mmol/L)
• unterhalb von 50 mg/dL
• schwere Hypoglykämie mit Notwendigkeit zur Fremdhilfe
Alter und erhöhtes Hypoglykämierisikos
• Malnutrition
• Eingeschränkte Nierenfunktion
• Arzeimittelinteraktionen (SH)
• KO-Morbiditäten
• Endokrinopathien
• Gestörte Hypoglykämiewahrnehmung
• Atypische Symptome – DD geriatrische Syndrome
Chelliah A, et al. Hypoglycaemia in Elderly Patients with Diabetes Mellitus. Drugs Aging 2004; 21 (8): 511-530
Ältere Patienten – Beinträchtigung der gegenregulatorischen
Mechanismen bei Hypoglykämie
Peripheral
sensors
Decreased
glucose
CNS
(PNS)
Increased sympathoadrenal outflow
Beta
Cell
Decreased
insulin
(SNS)
Adrenal
medulla
Increased NE
(palpitations,
tremor, arousal)
Alpha
Cell
Decreased
insulin
Pancreas
Increased
glucagon
Increased
epinephrine
Increased ACh
(sweating, hunger)
Increased
neurogenic symptoms
Liver
Increased glycogenolysis
+
Increased gluconeogenesis
Increased
glucose production
Increased
lactate,
amino acids,
glycerol
Muscle Kidney
Fat
Decreased
glucose clearance
Increased
ingestion of carbohydrates
Increased
glucose
ACh=acetylcholine; CNS=central nervous system; NE=norepinephrine; PNS=parasympathetic nervous system;
SNS=sympathetic nervous system. Reproduced with
permission of American Society for Clinical Investigation, from Cryer PE. J Clin Invest. 2006:116(6):1470–1473; permission conveyed through Copyright Clearance Center,
Inc.
In a Hypoglycemic Clamp Study of Healthy Men, Symptom Recognition
of Hypoglycemia Was Lower Among Older People
Change in Plasma Glucose
12
90
10
8
72
6
4
54
2
36
–40
Glucose
infusion
maintained at
90 mg/dL
(5 mmol/L)
0
40
80
Glucose infusion
reduced stepwise from
90 mg/dL to 43 mg/dL
(5 mmol/L to 2.4 mmol/L)
120
Time, min
Copyright ©1997 American Diabetes Association. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135–141.
Adapted with permission from The American Diabetes Association
.
160
Glucose
infusion
restored to
90 mg/dL
(5 mmol/L)
200
0
Change in Total Symptom Score, ± SE
Plasma Glucose, mg/dL ± SE
14
Young Without Diabetes (n=7)
Elderly Without Diabetes (n=7)
108
ADVANCE: Severe Hypoglycemia Was Associated With
Adverse Clinical End Points and Deatha,1
HR (95% CI):
3.53 (2.41–5.17)
b
HR (95% CI):
3.27 (2.29–4.65)
HR (95% CI):
2.19 (1.40–3.45)
HR (95% CI): HR (95% CI):
3.79 (2.36–6.08) 2.80 (1.64–4.79)
b
ADVANCE=Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio.
aAdjusted for multiple baseline covariates.
bPrimary end points. Major macrovascular event=CV death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke; major microvascular event=new or worsening nephropathy or
retinopathy.
1. Zoungas S et al. N Engl J Med. 2010;363:1410–1418.
Hypoglyämie und QT-Verlängerung
Baseline (t=0)
End of clamp (t=150 min)
P=0.0003
450
Mean QT interval, ms
440
• Significant prolongation
of QT interval after
hypoglycemic clamps
– Increased risk of
arrhythmias
430
420
P=NS
410
400
390
380
370
360
0
Euglycemic clamp
(n=8)
Hypoglycemic clamp
2 weeks after
glibenclamide withdrawal
(n=13)
NS=not significant.
Thirteen patients with type 2 diabetes taking combined insulin and glibenclamide treatment were studied during hypoglycemia; 8 participated in the
euglycemic experiment. The aim was to achieve stable hypoglycemia between 2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL) during the last 60 minutes of the
experiment.
Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.
A History of Severe Hypoglycemia Is Associated With a
Greater Risk of Dementia
Attributable risk of dementia with any hypoglycemia: 2.39% (1.72–3.01)a
Excess Attributable Risk
Per Year, % (95% CI)ª
7
6
5
4
4.28
n=258
n=205
3
2
1
0
aAttributable
4.34
1.64
n=1,002
1
2
≥3
b
Number of Severe Hypoglycemic Episodes
risk calculated as difference between rate in group and rate in reference group (0 hypoglycemic events).
of hypoglycemia were identified using ICD-9-CM codes 251.0 (hypoglycemic coma), 251.1 (other specified hypoglycemia), and
251.2 (hypoglycemia, unspecified).
Whitmer RA et al. JAMA. 2009;301(15):1565–1572.
bDiagnoses
ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease developed in
collaboration with the EASD
(European Heart Journal 2013)
Drug class
effect
Weight change
Hypoglycemia
(monotherapy)
comments
Metformin
Insulin sensitizer
Neutral/loss
no
GI side effects, lactatic
acidosis, B12 deficiency
Sulfonylurea
Insulin provider
increase
yes
Allergy , weight gain, hypo
Meglitinides
Insulin provider
increase
yes
Frequent dosing
Alpha-glucosidaseinhibitor
Glucose
absorption
inhibitor
neutral
no
GI side effects, frequent
dosing
Pioglitazone
Insulin sensitizer
increase
no
Heart failure, oedema,
fractures
GLP-1 agonist
Insulin provider
decrease
no
GI side effects, pancreatitis,
injectable
DPP-4 inhibitor
Insulin provider
neutral
no
pancreatitis
Insulin
Insulin provider
increase
yes
Injectable, risk for
hypoglycemia and weight
gain
SGLT2- inhibitors
Blocks renal
glucose
absorption
decrease
no
Urindary tract infection
Problem
eingeschränkte Nierenfunktion
Altersassoziierte Nierenveränderungen - Morphologie
• Gewichtsverlust der Niere
– Ausmaß 10-30%, insbesondere Nierenrinde
• Reduktion der Anzahl funktionsfähiger Nephrone
– Unspezifische Glomerulosklerose
– Atrophie der afferenten und efferenten Arteriole
– Sklerosierte Glomerula
• 5% in der 4. Lebensdekade
• 30% in der 8. Lebensdekade
– Abnahme der Länge des prox. Tubulus, Verdickung der Basalmembran
– Fibrose im Interstitium
Altersassoziierte Nierenveränderungen Funktion
• Reduktion der GFR
über dem 40. Lebensjahr GFR-Abnahme von ca 1 ml/min/1.73 m2/Jahr
Autoregulation der Niere:
(Systemische Hypertonie – Konstriktion Vas afferens zur Stabilisierung des
intraglomerulären hydrostatischen Drucks)
– Beeinträchtigung bei Atherosklerose
– Beeinträchtigung bei Neuropathie
• Interstitielle Funktionsstörung
– Reduktion der Konzentrationsfähigkeit
– Reduzierte Fähigkeit der Einschränkung der NaCl-Ausfuhr bei einer
eingeschränkten Zufuhr
Antidiabetische Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion
Insulin
Metformin
Dosisanpassung
Weitere Dosisanpassung
Sitagliptin
Dosisanpassung
Vildagliptin
Dosisanpassung
Saxagliptin
Linagliptin
Acarbose
Vorsichtige Einstellung
Repaglinid
Glimepirid
Dosisreduktion
Gliclazid
Pioglitazon
>60
30 – 60
<30
<15; Hämodialyse
Abnehmende GFR
Modifiziert nach: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:2044; und respektive EMA SmPCs, Stand März 2012
Risikobereich Arzneimittelinteraktion
Pharmakokinetische Interaktionen
Cytochrom P450 2C9/2C8
Inhibitoren von CYP 2C9
Induktoren von CYP 2C9
Fluconazol, Amiodaron, Fluvoxamin,
Lovastatin, Trimethoprim, Gemfibrocil,
Fluvastatin, Isoniazid
(Carbamazepin)
Phenytoin
Rifampicin
hemmen Abbau
Hypogefahr
fördern Abbau
Substrate von CYP 2C9
Wirkverlust
Diclofenac, Ibuprofen, Meloxicam, Celecoxib, Naproxen,
Glipizid, Glibenclamid, Glimepirid, Rosiglitazon,
Nateglinid, Repaglinid, Irbesartan, Phenytoin, Tamoxifen,
Phenprocoumon
Mag.pharm. Martina Anditsch; Klinisch relevante Arzneimittel-Interaktionen beim Typ II-Diabetiker. ÖAZ 14; 64. 820 – 822, Jg.; 5. Juli 2010
Drug-induced hypoglycemia in type 2 diabetes
(Inkster et al, Expert Opin 2012)
Medication that may cause or exacerbate hypoglycemia
• Fibrates (displacement of sulfonylureas from their plasma-protein binding site;
interaction with enzymes involved in drug metabolism)
• Flouroquinolone Antibiotics (increased plasma insulin levels through
activation of ATP-dependent potassium channels on beta-cells)
• ACE-inhibitors (increase in insulin sensitivity)
• Beta-Blockers (counterregulation, awareness)
• others (NSAIDs, analgesics, antimalarials, antiarrhythmics, antidepressants)
Pharmakokinetische Eigenschaften
(Scheen, Diabetes, Obesity & Metabolism 2010)
Characteristics
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Alogliptin
Linagliptin
Therapeutic dose
(mg/day)
100
2x50
5
12.5-25
5
half-life
long
short
short (but active
metabolite)
long
very long
administration
once daily
twice daily
once daily
once daily
once daily
active metabolite
no
no
yes
no
no
fraction bound to
protein (%)
intermediate
low
very low
rather low
high
renal excretion
predominant
intermediate
predominant
predominanat
low
dose reduction
with renal
impairment
yes (25-50 mg)
no
yes (2.5 mg)
probably yes
probably no
drug-drug
interaction
no
no
yes
no
no
dose reduction
with CYP3A4
inhibitors
no
no
yes (2.5 mg)
no
no
Sturz- und Verletzungsrisiko
Diabetisches Fuss-Syndrom
Symptome und Befunde bei diabetischer Polyneuropathie
Symptome
Befunde
 Taubheit oder Gefühlosigkeit
 Reduziertes
Vibrationsempfinden
 Kribbeln / Prickeln
 Abgeschwächter
Patellarsehnenreflex und
Achillessehnenreflex
 Dumpfer Schmerz
 Brennender Schmerz
 Reduzierte schützende
Empfindungen, z.B. auf
 Veränderte Sensiblität oder
Druck, Hitze und Kälte,
Empfindlichkeit bei
Schmerz
Fußberührungen (Allodynie)
 Verminderte Fähigkeit, die
Position von Füßen und
Zehen wahrzunehmen
 Stechender Schmerz
Modifiziert nach Reiners K, Haslbeck M. Diabetologe 2006; 2:92-103
Symptome und Befunde
steigern sich mit der Zeit
von distal nach proximal
Zunahme des Sturzrisikos durch Medikation
Substanz
Wertigkeit
> 5 Medikamente
+
Interaktionen prüfen !
Antiarrhythmica
+++
Indikationsstellung?
Anticholinergica
++
Bei geriatrischen Patienten vermeiden
Trizyklika
+++
Bei geriatrischen Patienten vermeiden
SSAR
++
Hyponatriämie
Verstärkung
Kontrolle Elektrolyte
Antihypertensiva
+
Weitere Antihypertensiva
Orthostase
Benzodiazepine
+++
Weitere Psychopharmaka
Muskelrelaxation, Reduktion der
Kognition
Neuroleptika
++
Weitere Psychopharmaka
Risperidon und Olanzapin bei Parkinson
vermeiden
Nitrate
++
Antihypertensiva
Orthostatische Dysregulation
Zolpidem, Zopiclon
++
Alkohol, CYP 3 A4
Hemmer
Wie bei Benzodiazepinen
Augensalbe
Wirkverstärkung
Visuseinschränkung
Empfehlungen
Hyperglykämie
Osteoklasten
Osteoblasten
Mikrozirkuation
Anzahl
TNF-alpha
MCSF
RANKL
Runx2
Osteocalcin
Osteonectin
Zell-Proliferation
Neovaskularisation
Knochenresorption
Knochenformation
Ersatz
Mesenchymale ZellDifferenzierung
Adipozytogenese
Fettablagerung im
Knochemark
PPARy
aP2
Adipsin und Resistin
OsteoblastenDifferenzierung
Stärke
Typ 1 Kollagen
Rigidität
Belastbarkeit
Knochenformation
Qualität
AGE
Antiglykämische Therapie und Frakturrisiko
(nach Monami et al, Diabetes Care 2008)
Patienten mit
Fraktur (n=83)
Kontrollgruppe
(n=249)
OR (95% CI)
P
Sulfonylharnstoff (%)
38 (45.8)
139 (55.8)
0.67 (0.41-1.10)
0.10
Glibenclamid
18 (21.7)
73 (29.3)
0.67 (0.37-1.20)
ns*
Gliclazid
7 (8.4)
39 (15.7)
0.50 (0.21-1.16)
0.10
Glimepirid
6 (7.2)
14 (5.6)
1.31 (0.49-3.52)
ns
Repaglinid
5 (6.0)
13 (5.2)
1.16 (0.40-3.37)
ns
andere
3 (3.6)
1 (0.4)
Insulinsensitizer (%)
41 (49.4)
132 (53.0)
0.89 (0.55-1.49)
ns
Metformin
40 (40.8)
130 (52.2)
0.85 (0.52-1.40)
ns
Glitazone
2 (2.4)
0 (-)
-
-
Acarbose (%)
1 (1.2)
4 (1.6)
0.75 (0.08-6.80)
ns
Insulin (%)
43 (51.8)
91 (36.5)
1.87 (1.13-3.08)
0.014
Kombinationstherapie (%)
27 (32.5)
96 (38.6)
0.77 (0.45-1.30)
ns
Besonderheiten bei älteren Menschen mit Diabetes mellitus
• Behandlungsziel - Erhalt der Lebensqualität
• Altersassoziierte Veränderung der Organfunktionen – erhöhtes Risiko
für Arzneimittelnebenwirkungen
• Multimorbidität – erhöhtes Risiko für Polypharmazie und
Arzneimittelinteraktionen
• Funktionelle und kognitive Einschränkungen – Umsetzbarkeit der
Therapieempfehlung im Alltag
• Malnutrition – Hypoglykämie
• Adaptierte strukturierte Diabetikerschulung
• Einbeziehung von Familie, Betreuungsumfeld
Schlechtes Sehen und Hören erschwert die Information und Kommunikation
• Schulung
• Umsetzbarkeit von Kontrollmaßnahmen (Blutzuckerkontrolle)
• Umsetzbarkeit von Therapiemaßnahmen (Insulininjektion)
Retinopathie
Katarakt
Maculadegeneration
Schwerhörigkeit
Anspruchsvolles Management von Typ-2-DM bei älteren
Menschen
Risikofaktoren
Geriatrische Erkrankungen
Alter
Depression
DM-Komplikationen
Behinderung
Begleiterkrankungen Mangelernährung
Hyperglykämie
Hypoglykämie
Fehlende soziale
Unterstützung
Erhöhte
Mortalität
Harninkontinenz
Stürze
Kognitive Störung
Alter, diabetische Mikro- und Makroangiopathien, Hyperglykämie, Hypoglykämie,
Multimorbidität und fehlende soziale Unterstützung sind Risikofaktoren für
geriatrische Erkrankungen.
Araki et al. Diabetes Mellitus and Geriatric Syndrome. Geriatr Gerontol Int 2009; 9: 105–114
114
Fehler in der Therapie des geriatrischen Patienten
mit Diabetes mellitus
•
•
•
•
•
Nicht-Beachten geriatrischer Syndrome (Demenz, Stürze, Frailty….)
Inadäquate Therapieziele
Inadäquate Therapieform
Strikte Diätformen
Nicht-Beachten von Arzneimittelkontraindikationen, Nebenwirkungen
oder unerwünschten Interaktionen
• Therapeutischer Nihilismus
Danke !
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Gesundheitswesen
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