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Kalorienrestriktion als Präventionsmaßnahme: Was - Gutwald Care

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Titel
Kalorienrestriktion als Präventionsmaßnahme:
Was kann der verantwortungsvolle
Präventionsmediziner empfehlen?
Caloric restriction as preventive measure:
What can be recommended by
the responsible preventionist?
Eingereicht an der
Dresden International University
Chemnitzer Str. 46b
01187 Dresden
von
Dr. med. Johannes Gutwald
Matrikel-Nr. 16100705
Scheibengasse 5/4
A-1190 Wien
Johannes.gutwald@gmx.at
am 21. August 2009
als
Masterthesis
Erstprüfer: Professor Dr. med. H. Kunath
Zweitprüfer: Professor Dr. med. A. Wolf
Dr. med. Johannes Gutwald
-1-
Inhaltsverzeichnis
Titel............................................................................................................................. 1
Inhaltsverzeichnis ....................................................................................................... 2
Zusammenfassung ..................................................................................................... 3
Einleitung.................................................................................................................... 5
Mechanismen der Alterung......................................................................................... 9
Kalorienrestriktion im Tiermodell ...............................................................................12
Kalorienrestriktion beim Menschen............................................................................18
Epidemiologische Studien:.....................................................................................19
Erste Studien an Freiwilligen:.................................................................................19
Intermittierendes Fasten: .......................................................................................24
Zusammenfassend ergibt sich folgendes Bild:.......................................................28
Die Bedeutung der Adipositas für die Alterung: .....................................................31
Übertragbarkeit der Daten aus Tierversuchen auf den Menschen: ........................34
Gibt es Nebenwirkungen der Kalorienrestriktion? ..................................................36
Was ist unter Kalorienrestriktion zu verstehen? .....................................................37
Gibt es einen optimalen, empfehlenswerten oder anzustrebenden BMI? ..............38
Theorien über die Wirkung der Kalorienrestriktion.....................................................40
Ungesunde Kalorienrestriktion...................................................................................49
Kalorierestriktions-Mimetiks.......................................................................................50
Evolutionsbiologische Überlegungen.........................................................................52
Diskussion .................................................................................................................58
Nachwort ...................................................................................................................66
Literaturverzeichnis ...................................................................................................72
Abkürzungen .............................................................................................................90
Dr. med. Johannes Gutwald
-2-
Zusammenfassung
Die Kalorienrestriktion wird definiert als Reduktion der Zufuhr an Kalorien bei
besonderer Beachtung der Zufuhr essentieller Nahrungsstoffe wie Vitaminen,
sekundären Pflanzenstoffen und Mineralien. Die klinischen Studien und
epidemiologischen Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein Body-Maß-Index
(BMI) unter 18,5 kg/m² mit einer erhöhten Sterblichkeit einher geht. Die
Kalorienzufuhr muss daher so hoch sein, dass der BMI nicht unter 18,5 kg/m² sinkt.
Unbestritten besteht eine hohe Evidenz dafür, dass Übergewicht (BMI größer 25
kg/m²) und Bewegungsarmut zu Krankheiten wie Diabetes mellitus, Hypertonus,
Atherosklerose sowie zahlreichen Folgeerkrankungen und Krebs, eingeschränkter
Lebensqualität und frühem Tod führt. Eine deutliche Senkung des Gewichtes
reduziert die Gefahr dieser Erkrankungen und verbessert Lebensqualität und die
mittlere Lebenserwartung.
Für den Menschen stellt sich die Frage, ob über die Verhinderung von Übergewicht
oder Fettsucht (BMI größer 25 oder 30 kg/m²) hinaus diätetische Maßnahmen
sinnvoll sind, um Gesundheit zu erhalten und ggf. die mittlere und absolute
Lebensspanne zu verlängern.
Bei Tieren konnte gezeigt werden, dass Kalorienrestriktion von ca. 30% gegenüber
einer ad libitum-Fütterung sowohl die mittlere als auch die maximale Lebensspanne
in zahlreichen Spezies wie Hefen, Würmern, Fischen, Ratten und Mäusen verlängert.
Chronische Erkrankungen einschließlich neurodegenerative Erkrankungen treten
unter dieser Diät verzögert auf.
Sowohl bei Mäusen und Ratten als auch bei Primaten und in ersten Untersuchungen
bei freiwilligen Menschen konnten auf physiologischer Ebene u. a. beobachtet
werden: verminderter oxidativer Stress, Senkung des zirkulierenden Trijodthyronin
(T3)-Spiegels, Verminderung der Plasmakonzentration an entzündungsfördernden
Cytokinen, moderate Erhöhung des zirkulierenden Cortisolspiegels und
Verbesserungen auf mitochondrialer Ebene. Ob dies eine Bedeutung für die
Gesundheit und Lebenserwartung des Menschen haben könnte, wird kontrovers
diskutiert.
Insgesamt kann man aufgrund des derzeitigen Forschungsstandes für den
Menschen eine Ernährung empfehlen, die reich an Ballaststoffen, Vitaminen,
Antioxidantien, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen ist, jedoch
reduziert an Kalorien.
Die Basis der Ernährung stellt Obst und Gemüse dar. Als Proteinquelle sollte
insbesondere Fisch herangezogen werden, auch wegen der Omega 3-Fettsäuren.
Dies kann ergänzt werden durch Sojaprodukte, Milchprodukte und Geflügel. Brot und
Pasta etc. sollten nur in Maßen gegessen und vorwiegend aus vollem Korn
hergestellt werden. Kartoffeln, Zucker, Produkte aus Auszugsmehlen und rotes
Fleisch sollten selten oder gar nicht gegessen werden. Transfette sollten ebenso
gemieden werden. Täglich sollten ca. 2 Liter Flüssigkeit getrunken werden. Normales
Wasser oder Tee (grüner Tee bzw. Früchtetee) sind am besten geeignet Alkohol
sollte nur in Maßen genossen werden. Dies gilt auch für gesüßte Getränke oder
Dr. med. Johannes Gutwald
-3-
Fruchtsäfte. Salz sollte nur sparsam Verwendung finden, da wir genetisch nicht an
den hohen Salzkonsum adaptiert sind. Essen ist Kultur, Essen ist Genuss, Qualität
sollte vor Quantität stehen.
Wahrscheinlich ist ein BMI von 20-23 kg/m² anzustreben. Ein moderates Kraft und
Ausdauertraining ist zu empfehlen. Die Gewichtsreduktion alleine durch
Sport/Kalorienverbrauch ist möglicherweise nicht in demselben Maß
gesundheitsförderlich wie durch Kalorienreduktion.
Entsprechend des hohen Anspruches bezüglich der Evidenz
präventionsmedizinischer Empfehlungen sind diese Leitlinien immer wieder anhand
neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zu überprüfen und anzupassen.
Dr. med. Johannes Gutwald
-4-
Einleitung
Angesichts steigender Kosten im Gesundheitssystem haben Prävention und
Präventionsmedizin eine zunehmende Bedeutung. Bevor man sich jedoch über
Maßnahmen der Präventionsmedizin Gedanken macht, sollte man die Aufgabe der
Prävention und der Präventionsmedizin definieren.
Im Dictionary of Epidemiology findet sich eine Definition von Miquel Porta (2008):
Prävention sind Maßnahmen, die die Entstehung von Krankheiten verhindern. Dazu
gehören Maßnahmen, die darauf abzielen, die Auswirkung einer Krankheit oder
Behinderung auszumerzen, zu eliminieren oder zu minimieren, oder, wenn das nicht
möglich ist, den Prozess der Erkrankung oder Behinderung zu verzögern.
Unterschiedliche Ebenen der Prävention werden beschrieben, die sich abhängig von
der Erkrankungsart überlappen. Häufig beeinflussen Präventionsmaßnahmen
einander und wirken über die beschriebenen Ebenen hinweg.
Primordiale Prävention schafft Bedingungen, Handlungen und Maßnahmen, die die
Gefahren für Gesundheit minimieren und die die Entstehung und Etablierung von
Prozessen oder Faktoren verhindert, die das Risiko der Entstehung von Krankheiten
erhöhen. Dazu gehören Maßnahmen der Umwelt, der Ökonomie, der Gesellschaft,
des Verhaltens und der Kultur. Die primordiale Prävention kann als eine Form der
primären Prävention angesehen werden.
Primäre Prävention zielt darauf ab, das Auftreten von Erkrankungen durch
Anstrengung jedes Einzelnen und der Allgemeinheit zu reduzieren. Dazu gehören die
Verminderung von Risiken der Umwelt, Verbesserung des Ernährungsstatus,
Impfung gegen übertragbare Erkrankungen oder Verbesserung der
Wasserversorgung. Dies ist die Aufgabe von Public Health einschließlich Health
Promotion. Unter Public Health wird verstanden die Anstrengung der Gesellschaft,
die Gesundheit der Menschen zu schützen, zu fördern und wiederherzustellen. Unter
Health Promotion versteht man den Prozess, jeden Einzelnen in die Lage zu
versetzen, die Kontrolle über seine Gesundheit zu erhöhen und diese zu verbessern.
Es bezieht sich auf alle Menschen in ihrem täglichen Leben und die Basis der
Gesundheit und fokussiert nicht auf Menschen mit dem Risiko bestimmter
Erkrankungen.
Sekundäre Prävention zielt darauf ab, die Prävalenz von Erkrankungen durch
Verkürzung der Dauer zu reduzieren. Früherkennung und rasche Intervention sowie
Screeninguntersuchungen sind Maßnahmen der sekundären Prävention.
Tertiäre Prävention ist die Aufgabe der Rehabilitation und soll die Auswirkungen von
Langzeiterkrankungen und Behinderungen mindern.
Quartäre Prävention sind Maßnahmen, die Patienten vor Überdiagnostik,
Übermedikation und übermäßiger medizinischer Behandlung schützen.
Porta definiert Präventionsmedizin als Spezialgebiet der Medizin, welches sich aus
unterschiedlichen Fachgebieten zusammensetzt, die ihre Fähigkeiten dazu nutzen,
die Gesundheit und das Wohlbefinden bestimmter Gruppen zu erhalten und zu
fördern und Erkrankung, Behinderung und vorzeitigen Tod zu verhindern.
Die Prävention ist somit eine Aufgabe jedes Einzelnen bezüglich seiner eigenen
Gesundheit, indem er z. B. einen „gesunden Lebensstil“ lebt. Prävention ist auch
Aufgabe aller Menschen einer Gesellschaft bzw. in einer globalisierten Welt aller
Dr. med. Johannes Gutwald
-5-
Menschen auf der Welt bezüglich „ihrer Handlungen“ und deren gesundheitlichen
Auswirkungen auf die Gesundheit Anderer. Als Beispiele für derartige „Handlungen“
sollen genannt werden umweltschädliches Verhalten und deren Folgen z. B. für
Luftqualität, Nahrungsmittelproduktion und Trinkwasser, Auswahl von Inhaltsstoffen
bei der Produktion von Gegenständen des täglichen Gebrauches (z. B. Inhaltsstoffe
der Plastiktrinkflaschen für Babys) oder Gestaltung von Bedingungen am
Arbeitsplatz. Ein weiteres Beispiel ist die Herstellung von Nahrungsmitteln, die die
Gesundheit schädigende oder fördernde Inhaltsstoffe enthalten können. Regiert
Profitstreben um jeden Preis, wird auf gesundheitliche Aspekte kaum Rücksicht
genommen.
Diese wenigen Beispiele sollen deutlich aufzeigen, dass nicht die Medizin oder das
Gesundheitssystem alleine die Gesundheit der Menschen beeinflussen und dass
sich Prävention auf alle Lebensbereiche bezieht. Jedoch kann die
Präventionsmedizin wesentliche Informationen liefern, wo Handlungsbedarf ist und
welche Maßnahmen empfohlen werden können/sollen.
Mit ihren Empfehlungen gerät die Präventionsmedizin jedoch immer wieder in die
Kritik. So titelte die österreichische Zeitschrift Profil-Online im August 2009: „Der
Vorsorge-Wahn: Wirkungslose Diäten und schädliche Vitaminpillen. Übergewicht,
Diabetes, Krebs, Schweinegrippe – Experten suggerieren, dass wir mit LebensstilÄnderungen, regelmäßigen Gesundenuntersuchungen oder vorbeugenden
Medikamenten die meisten gefährlichen Krankheiten vermeiden können. Aber die
Realität sieht anders aus.“ (Ehgartner 2009).
Tatsächlich hat es in der Vergangenheit immer wieder Empfehlungen gegeben, die
mitunter nicht nur keine vorteilhaften Effekte hatten, sondern sogar nachteilige
Wirkungen. Als Beispiele können die von Sackett (2002) in dem Beitrag „The
arrogance of preventive medicine“ angeführten gelten, wie die Verabreichung von
Sauerstoff an gesunde Frühgeborene (ruft retrolentale Fibroplasie hervor) oder die
Empfehlung, gesunde Babys mit dem Gesicht nach unten schlafen zu legen (was zu
plötzlichem Kindstod führen kann).
Sackett (2002) äußerte sich daher zur Einführung von Präventionsmaßnahmen. Er
fordert, dass „es ein fundamentales Versprechen sein muss, wenn man aktiv
Individuen zu präventiven Interventionen ermahnt, dass es ihnen im Durchschnitt
besser geht. D. h., dass die Annahmen, die zur Empfehlung gegenüber Gesunden
führen, basieren müssen auf dem höchsten Level randomisierter Evidenz. Ohne der
Evidenz von positiv randomisierten Versuchen und noch besser systematischem
Review von randomisierten Versuchen, können wir keine Gesundheitsinterventionen
rechtfertigen.“
Bei der Entscheidung zur Einführung von Public Health Maßnahmen („policies and
practices“) kann Evidenz basierte Public Health (EBPH) beitragen. Diese wird bei
Porta definiert als Anwendung der best verfügbarsten Evidenz, d. h. das am
höchsten valide, präzise und relevante wissenschaftliche Wissen. Die Evidenz kann
gewonnen werden aus epidemiologischen, statistischen, medizinischen,
ökonomischen, demographischen, soziologischen und verschiedenen anderen
wissenschaftlichen Disziplinen. Die Quelle der Evidenz sollten vorzugsweise
publizierte, peer-reviewed und kritisch bewertete Artikel und Beschreibungen sein.
Dr. med. Johannes Gutwald
-6-
Wie von Sackett (2002) gefordert sollte die Grundlage der Präventionsmedizin die
evidenzbasierte Medizin (EBM) sein, die ihr Wissen aus biologischen, klinischen und
epidemiologischen Untersuchungen gewinnt und denselben Anspruch an Qualität,
Präzision und Relevanz des wissenschaftlichen Wissens hat wie die EBPH. (Sackett
2002; Porta 2008) Ziel der EBM ist es, für die wissenschaftlichen Beweise zur
Wirksamkeit präventiver oder therapeutischer wie diagnostischer Maßnahmen ein
möglichst hohes Maß an Sicherheit zu erzielen (Kunath 2008). Erkenntnisse für eine
wirksame und sichere Patientenversorgung können gewonnen werden durch
experimentelle Grundlagenforschung (liefert Innovationspotenziale),
epidemiologische und klinische Forschung (schafft Evidenz zur Wirksamkeit),
Metaanalyse (kompiliert und bewertet verfügbare Evidenz), EBM (implementiert
Evidenz) und Versorgungsforschung (untersucht Wirksamkeit und Effizienz in der
realen Versorgungswelt) (Kunath 2008).
Untersuchungen genetischer Faktoren für Langlebigkeit an schwedischen Zwillingen
von Ljungquist et al 1998, die nachfolgend an Zwillingen in Schweden, Finnland und
Dänemark von Hjelmborg et al. (2006) bestätigt wurden, ergaben, dass lediglich 2030% der Variabilität der Lebensspanne Erwachsener auf genetische Einflüsse
zurückzuführen sind. Der restliche Anteil der Variabilität wird individuellen
Umweltfaktoren zugeschrieben.
Die Ernährung ist ein wesentlicher Faktor für Gesundheit bzw. Krankheit, sowohl
bezüglich Mangelernährung als auch Überernährung und falscher
Nahrungszusammensetzung. Ein wesentlicher Fokus der Prävention (-smedizin) liegt
daher auf der Ernährung.
Ein Weg zur Erhaltung der Gesundheit wird in der Maßnahme der Kalorienrestriktion
gesehen. Seit den ersten Berichten von McCay 1935 über die Ergebnisse der
Kalorienrestriktion bei Ratten gilt diese als das „Anti-Aging-Mittel“ schlechthin (McCay
1935).
Abgesehen davon, dass es schwierig ist, Menschen bei einem Übermaß an
Nahrungsangebot in den entwickelten Ländern der Welt zur Kalorienrestriktion zu
bewegen, stellt sich die Frage, welche Evidenz dafür besteht, dass die
Kalorienrestriktion auch beim Menschen gesundheitsförderlich und lebenserhaltend
ist.
Wenn allerdings die Kalorienrestriktion beim Menschen tatsächlich so enorme die
Gesundheit erhaltende Wirkungen hat wie im Tiermodell, so wäre die Praktizierung
dieses Lebensstils durch breite Bevölkerungsgruppen ein unschätzbarer Beitrag zur
Reduzierung der ökonomischen Probleme im Gesundheitssystem und den
Sozialsystemen (Rentenversicherung, Pflegeversicherung). Der Lebensstil der
Kalorienrestriktion ist für viele jedoch sehr einschneidend in ihrer Lebensqualität. Ist
es daher gerechtfertigt, bei dem gegenwärtigen Kenntnisstand unter Berücksichtung
der Forderung der EBM diesen zu empfehlen?
Zur Klärung dieser Frage wurden in dieser Masterarbeit die bisherigen
wissenschaftlichen Ergebnisse zur Kalorienrestriktion zusammen getragen. Als
Grundlage der Überlegungen werden die gegenwärtigen Theorien zu den
Mechanismen der Alterung aufgeführt. Der Stand der Forschung bezüglich des
Einsatzes der Kalorienrestriktion zur Prävention zeigt auf, dass die experimentelle
Dr. med. Johannes Gutwald
-7-
Grundlagenforschung insbesondere im Tiermodell bei unterschiedlichsten
Lebewesen zahlreiche Hinweise auf die lebensverlängernden und die Gesundheit
erhaltenden Wirkungen der Kalorienrestriktion liefert. Die epidemiologische
Forschung und erste klinische Untersuchungen am Menschen geben ebenfalls
Anlass dazu anzunehmen, dass positive Effekte von diesem Lebensstil ausgehen.
Abschließend werden Empfehlungen zur Ernährung auf der Basis des
gegenwärtigen Kenntnisstandes erarbeitet
Dr. med. Johannes Gutwald
-8-
Mechanismen der Alterung
Alterung ist ein sehr komplexes Geschehen, welches bislang noch nicht vollständig
aufgeklärt werden konnte. Eine sehr gute Übersicht über die Mechanismen der
Alterung findet sich bei Luigi Fontana und Brian Weinert. (Fontana 2007; Fontana
2009; Weinert 2003)
Für jeden offensichtlich sind die Veränderungen mit dem Alter an der Haut und den
Haaren. Die Haut wird dünner und faltiger, die Haare werden weiß und fallen aus.
Viele entwickeln Kurzsichtigkeit und das Gehör lässt nach. Die Fettverteilung ändert
sich. In einigen Regionen nimmt das subkutane Fettgewebe ab, im Bauchraum lagert
sich mehr Fett an. Mit zunehmendem Alter nimmt die Knochen- und Muskelmasse
ab. (Berger 2008, Evans 1993; Nair 2005; Riggs 2004; Seidell 1988)
Im Gewebe der einzelnen Organe wird funktionelles Parenchym durch Bindegewebe
ausgetauscht, was zu Störungen der Herzfunktion und Herzrhythmik, steigendem
Blutdruck, Reduktion der maximalen Atem- und Vitalkapazität sowie Reduktion der
glomerulären Filtrationsrate führt. (Antelmi 2004; Fluckiger 1999; Lakatta 2003 a u. b;
McClaran 1995; Zhou 2008)
Die Alterung wird geprägt durch zwei sich gegenseitig beeinflussende Prozesse, die
als primäres und sekundäres Altern bezeichnet werden. (Holloszy 2000)
Primäres Altern wird betrachtet als intrinsisches Altern unabhängig von äußeren
Faktoren allein aufgrund zunehmenden Alters und Veränderungen physikalischer
Strukturen und biologischer Funktionen. Beispiele für intrinsische Alterung sind
Verminderung der Knochendichte, Reduktion der Muskelmasse und Zunahme des
Bauchfettes. (Seidell 1988; Looker 1997; Berger 2008; Riggs 2004)
Des Weiteren nehmen Funktionen des Herzens, der Lunge, der Niere und des
Immunsystems mit zunehmendem Alter ab. (Antelmi 2004; Fluckiger 1999; Hagberg
1988; Lakatta 2003 a u. b; Lindeman 1985; McClaran 1995; Schmidt 1973; Zhou
2008)
Als sekundärer Alterung wird die Schädigung von Organstrukturen und Funktionen
durch Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck oder durch schädigende
Umwelteinflüsse beziehungsweise Lifestyle Faktoren (ungesunde Ernährung,
Bewegungsarmut, Umweltverschmutzung, Sonnenbaden, Rauchen) angesehen.
(Klöting 2005; Villareal 2005; Yin 2001)
Zusammen mit den Umwelteinflüssen können genetische Faktoren, die zu schweren
Erkrankungen wie Fettsucht, Diabetes, Bluthochdruck, Erkrankungen der HerzKranz-Gefäße, Schlaganfall und Krebs führen, den Alterungsprozess beschleunigen
und zu vorzeitigem Tod führen.
Die genauen biologischen und zellulären Mechanismen, die für die Alterung
verantwortlich sind, sind nicht bekannt. Es muss davon ausgegangen werden, dass
es sich um komplexe und sich gegenseitig beeinflussende Faktoren handelt.
Dr. med. Johannes Gutwald
-9-
Diskutiert werden:
1. Protein- und DNA-Schädigungen durch oxidativen Stress, insbesondere wenn
diese nicht ausreichend repariert werden können oder mit genetischer
Instabilität des mitochondrialen oder DNA-Genoms einher gehen. (Beckman
1998; Gilchrest 1997; Lombard 2005; Sohal 2002; Sohal 1996)
2. chronische Entzündungen verursacht durch Adipokin- und Cytokin-Produktion
unabhängig von Infektionen. (Krabbe 2004)
3. Veränderungen im Fettsäuremetabolismus, insbesondere wenn übermäßig
freie Fettsäuren ins Plasma abgegeben werden mit der Folge der
Insulinresistenz. (Basu 2003)
4. Anhäufung von Zellmüll wie zum Beispiel Advanced Glycation End Products,
Amyloid und Proteinen, die mit der normalen Zellfunktion interagieren. (Cefalu
1995; Frye 1998; Gafni 1997, Verzijl 2000)
5. Aktivierung des sympathischen Nervensystems und Angiotensin-Systems
sowie Veränderungen im neuroendokrinen System. (Basso 2005; Seals 2000;
Smith 2005)
6. Verlust postmitotischer Zellen, der zur Reduktion der Zahl an Neuronen und
Muskelzellen führt sowie Veränderungen in der Struktur und Funktion von
Zellen in allen Geweben und Organen nach sich zieht. (Campisi 2005)
Weitere Ansätze, Alterung sowie Grund und Ursache für Alterung zu erklären finden
sich in folgenden Theorien, die teils oben beschriebene Phänomene aufgreifen:
(Weinert 2003)
Letztlich ist Alterung ein Zusammenspiel extrem komplexer, gleichzeitig
interagierender, multifaktorieller Prozesse. Die beschriebenen Theorien schließen
sich daher nicht gegenseitig aus. Diese Komplexität macht es jedoch schwierig,
Dr. med. Johannes Gutwald
-10-
gültige Schlüsse aus den Experimenten zu ziehen. In der Zukunft bedarf es daher
Systembiologen, die die Daten der Untersuchungen sammeln und auf diese Weise
einen integrierten, systemischen Zugang zur Frage, Warum wir alten? und Wie wir
den Alterungsprozess beeinflussen können? finden. (West 2009)
Dr. med. Johannes Gutwald
-11-
Kalorienrestriktion im Tiermodell
Unter Kalorienrestriktionen versteht man die Reduktion der Kalorien in der
Nahrungsaufnahme unterhalb der normalerweise bei unbegrenztem
Nahrungsangebot zugeführten Kalorienmenge, jedoch ohne dass eine
Mangelernährung eintritt.
Die erste wissenschaftliche Beschreibung der Kalorienrestriktionen bei Ratten
erfolgte 1935 durch McCay et al. (McCay 1935)
In der Folgezeit erschienen zahlreiche Arbeiten, die bei Tieren wie der Hefe, der
Fruchtfliege, Würmern, Fischen und Nagetieren (Mäuse und Ratten mit Ausnahme
von einzelnen Stämmen gefangener wilder Mäuse) belegen, dass durch
Kalorienrestriktion die Alterung verlangsamt und die maximale Lebensspanne
verlängert wird. Das Alter bei Beginn der Kalorienrestriktion, der Grad der
Nahrungseinschränkung sowie genetische Faktoren beeinflussen die Größe der
Lebensverlängerung. (Harper 2006; Masoro 2005)
Auch intermittierendes Fasten (IF) verlängert die maximale Lebensspanne bei
Nagetieren. (Mattson 2005)
Eine Ursache für die lebensverlängernde Wirkung ist die Verhinderung oder
Verzögerung des Auftretens chronischer Erkrankungen wie Diabetes,
Arteriosklerose, Herz-Kreislauf-, Nieren-, Lungen- und Autoimmunerkrankungen oder
Krebs. (Guo 2002; Hursting 2003;Masoro 2005; Mattson 2005; McCay 1935;
Weindruch 1982; Weindruch 1988; Weindruch 1997)
Auch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington
Erkrankung und Schlaganfall werden positiv beeinflusst. (Mattson 2005; Martin 2006)
Lediglich auf amyotrophe Lateralsklerose wirkt sich die Kalorienrestriktion ungünstig
aus. (Mattson 2007)
Interessant ist es, zu beobachten, dass etwa ein Drittel der Nagetiere unter
Kalorienrestriktion stirbt ohne dass organische Erkrankungen nachgewiesen werden
können, die den Tod erklären. (Bluher 2003; Shimokawa 1993)
Im Gegensatz dazu sterben nur 5 % der Nagetiere, die ad libitum gefüttert worden
sind, ohne dass pathologische Veränderung erkennbar sind. Die meisten davon in
jungem Alter. (Ikeno 2003; Shimokawa 1993; Vergara 2004)
Eine weitere Untersuchung zeigte, dass ungefähr 50 % der langlebigen
Wachstumshormon-Rezeptor knock-out Mäuse keinen Anhalt für eine tödliche
Erkrankung haben. (Ikeno 2006)
Dr. med. Johannes Gutwald
-12-
Folgende Veränderungen wurden unter Kalorienrestriktion in Nagetieren beobachtet
(umfassend dargestellt in Fontana 2007 und 2009 b):
1. Verminderung des oxidativen Stresses und den durch freie Radikale induzierten
Gewebeschadens durch Verminderung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies
und Modulation des endogenen Antioxidationssystems. (Cho 2003; Forster 2000;
Leeuwenburgh1997; Sohal 1994; Sohal 1996; Weindruch 1997)
Die Theorie aus ersten Untersuchungen, dass oxidativer Stress unter normalen
Bedingungen eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der Lebensspanne in
Säugetieren darstellt, konnte jedoch nicht bestätigt werden. (Holloszy 1998; Lee
2004)
2. Verminderung des zirkulierenden Trijodthyronin (T3) Spiegel (Herlihy 1990;
Maglich 2004) und der Aktivität des sympathischen Nervensystems (Landsberg
1981), was zur Senkung der Körpertemperatur und des Energieverbrauches in Ruhe
führt. (Blanc 2003; Lane 1996).
3. Verminderung der Plasmakonzentration an die Entzündung fördernden Cytokinen
und moderate Erhöhung des zirkulierenden Cortisolspiegels, was insgesamt die
systemische Entzündung reduziert. Gleichzeitig sinken die Blutlymphozyten und
deren Produktion entzündungsfördernder Cytokine als Antwort auf eine Stimulierung.
(Ershler 1993; Han 2001; Matsuzaki 2001; Sabatino 1991; Spaulding 1997; Yang
2007)
4. Schutz gegen alterungsassoziierte Störungen des Immunsystems, (Jolly 2004;
Spaulding 1997)
5. verstärkte Expression von Chaperonen wie HSP (Hitze Schock Protein) 70 und
neurotrophischen Faktoren. (Mattson 2005)
6. die Konzentration anaboler Hormone und Wachstumsfaktoren im Plasma, welche
mit Alterung und Tumorgenese in Verbindung stehen, wird vermindert. (Barzilai1998;
Breese1991; Chen 2005; Oster 1995; Strauss 1994;Thissen 1994)
Dies gilt insbesondere für den Serum-IGF-1 Spiegel, der bei Nagern um ca. 40%
reduziert wird, was möglicherweise eine Schlüsselrolle beim Anti-Aging-Effekt und
Anti-Krebs-Effekt spielt. (Fontana 2009 a; Matsuzaki 2001)
Bei Tieren, die vermindertes Growth Hormon (GH) bzw. Mangel an GH-Rezeptoren
haben, wurde verminderter Serum-IGF-1 und verlängerte maximale Lebensspanne
beobachtet (Brown-Borg 2001; Coschigano 2000; Flurkey 2001)
Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Insulinsensitivität verbessert wird.
(Barzilai 1998)
7. Kalorierestriktion beeinflusst die Reparaturmechanismen der DNA. (Weraarchakul
1989)
Dr. med. Johannes Gutwald
-13-
8. Kalorienrestriktion verstärkt die Entfernung geschädigter zellulärer Proteine und
oxidierter Lipide, vermindert Proteinglykosilierung und Bildung von advanced
glycation end products (Cefalu 1995; Davis 1994; Sell 2003) sowie vermindert
Collagen cross-linking. (Leeuwenburgh 1997)
9. Kalorienrestriktion induziert die Proliferation von Mitochondrien in Nagern (Lambert
2004; Nisoli 2005) und vermindert den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch (Lopez
2006) oder hat keine Auswirkung auf den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch.
Lambert 2004)
Daraus wird geschlossen, dass Kalorienrestriktion die Energieeffizienz des Körpers
verbessert durch Neubildung von Mitochondrien, welche weniger Sauerstoff
benötigen und weniger Reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) bilden.
Es wird diskutiert, dass die oben beschriebenen Effekte beruhen auf:
Regulation von den Genen, die eine Rolle spielen bei zellulären Reparaturund Überlebensmechanismen, Stressresistenz und Schutz vor oxidativen
Schäden.
• Herunterregulation von Genen, die Entzündungsprozesse fördern;
• Schutz vor Veränderungen der Genexpression, die im zunehmenden Alter
stattfinden.
(Chung 2009; Dhahbi 2004; Higami 2004; Park 2005; Sreekumar 2002)
•
Untersuchungen bei Nagetieren lassen vermuten, dass die verminderte
Kalorienaufnahme an sich die Wirkung auf die maximale Lebenserwartung hat und
dies nicht ein Ergebnis der Schlankheit ist. Bei männlichen Ratten, die durch
Bewegung schlank bleiben, konnte keine Verlängerung der maximalen
Lebenserwartung beobachtet werden. Wohl aber bei männlichen Ratten, die eher
wenig Bewegung haben und durch Kalorienrestriktionen auf demselben
Gewichtsniveau gehalten werden wie die sich bewegenden männlichen Ratten.
(Holloszy 1985; Holloszy 1997; Oscai 1969)
Weitere Studien zur Aufklärung dieser Beobachtungen sind notwendig. Für die
Alterung und Langlebigkeit scheint es ein Unterschied zu sein, ob das niedrige
Gewicht durch Kalorienrestriktion (niedriger Energiefluss) oder durch Sport (hohe
Energiefluss) erreicht und gehalten wird. Daten aus jüngerer Zeit zeigen, dass Mäuse
unter Kalorienrestriktion niedrigere nüchtern Serumspiegel IGF-1 und
Insulinkonzentrationen sowie mit Stress assoziierte Proteinspiegel haben wie
körperlich aktive Mäuse gleichen Gewichtes. Dies mag erklären, warum Sport die
maximale Lebensspanne nicht verlängert. Sport scheint die durch Kalorienrestriktion
ausgelöste metabolische und hormonelle Antwort nicht imitieren zu können.
(Huffman 2008)
Des weiteren wurde beobachtet, dass die maximale Lebenserwartung bei genetisch
übergewichtigen Mäusen unter Kalorienrestriktion größer ist als die Lebenserwartung
genetisch normaler und schlanker, nicht restriktiv gefütterter Mäuse, selbst wenn der
Körperfettgehalt der genetisch fettsüchtigen Mäuse mehr als doppelt so groß ist wie
der der genetisch normal schlanken Mäuse. (Harrison 1984)
Dr. med. Johannes Gutwald
-14-
Froy et al. haben den Effekt der Kalorienrestriktion auf die biologische Uhr im
Mausmodell untersucht und festgestellt, dass sowohl die Kalorienrestriktion als auch
die Zeit der Nahrungsaufnahme unabhängig voneinander die circadiane Rhythmik
bestimmen. Sie vermuten, dass dies Auswirkungen auf die Alterungsvorgänge hat.
(Froy 2008)
Bislang ist nicht bekannt, ob Kalorienrestriktion die Alterung und die
Lebenserwartung von Säugetieren mit höherer Lebenserwartung beeinflusst. Einige
Studien untersuchen dies in Rhesusaffen, es wird jedoch noch circa 10-15 Jahre
dauern bis zuverlässige Analysen vorliegen. (Ingram 1990; Ramsey 2000)
Die Rhesusaffen teilen mit dem Menschen 97,5% des genetischen Codes und haben
eine Lebensspanne von 40 Jahren. Daher gibt es zahlreiche wichtige Parallelen
zwischen Menschen und Rhesusaffen bezüglich Metabolismus,
Körperzusammensetzung, Herz-Lungen-System, Reproduktion und Verhalten. Es
wird angenommen, dass die Alterungsvorgänge ähnlich denen im Menschen sind.
(Gibbs 2007; Ingram 1990; Roth 2004)
Auch spricht vieles dafür, dass bei Rhesusaffen zahlreiche der metabolischen,
hormonellen und antientzündlichen Vorgänge sowie Veränderungen in der
Körperzusammensetzung unter Kalorienrestriktion in ähnlicher Weise auftreten wie
bei anderen Säugetieren. (Mattison 2003)
Zu diesen vorteilhaften Effekten gehören:
•
•
•
•
•
•
•
Verminderung von Körpergewicht und Fettsucht (Colman 1999)
niedrigere Körperkerntemperatur und Ruheenergieverbrauch (Blanc 2003;
DeLany 1999; Lane 1996)
verminderte T3 Konzentration im Serum (Roth 2002)
Verbesserung von Risikofaktoren für kardiometabolische Erkrankungen
einschließlich Blutdruck, Zucker- und Insulin-Konzentration im Serum sowie
Insulin-Sensitivität (Gresl 1994; Kemnitz 1994; Lane 1999)
verminderte Entzündungsmarker, Glykosilierungsprodukte und Parameter für
oxidativen Stress (Kim 1997; Zainal 2000)
verzögerte Alterung des Immunsystems (Messaoudi 2006)
Abschwächung der Sarkopenie in kalorienrestringierten Affen (Colman 2008).
Somit konnten zahlreiche der Beobachtungen an Nagern auch bei dem Menschen
nahe stehenden Rhesusaffen beobachtet werden. Ob beim Rhesusaffen darüber
hinaus das Leben verlängert werden kann, bleibt jedoch noch offen. Zusätzlich stellt
sich die Frage, in wie weit diese Beobachtungen auf den Menschen übertragbar sind.
Ähnlich wie CR führt IF zu einer deutlichen Verlängerung der Lebensspanne, aber es
ist nur wenig bekannt über die Wirkmechanismen. (Ingram 1987)
Es konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass diese Methode die Inzidenz
altersassoziierter Erkrankungen wie Krebs, Diabetes und Nierenerkrankungen
reduziert und die Lebenserwartung steigert. (Goodrick 1982; Goodrick 1983; Ingram
1987; Sohal 1996; Weindruch 1997)
Bei Nagern hat es neuroprotektive Effekte. (Anson 2003; Yu 1999; Wan 2003)
Dr. med. Johannes Gutwald
-15-
In der Arbeit von Wan konnte gezeigt werden, dass IF in Ratten zu einer Reduktion
des Ruheblutdrucks und –pulses sowie einer Verminderung des Spiegels an Glukose
und Insulin führt. Der basale Spiegel an Adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und
Corticosteron war erhöht. In verschiedenen Testsituationen bewirkt dies eine
verbesserte kardiovaskuläre Stressadaptation. (Wan 2003)
Bei Ratten wurden die Effekte des IF auf akute und chronische kardiale Antwort nach
der Ligation der Herz-Kranz-Gefäße untersucht und dabei gezeigt, dass IF den
Ausgang akuter kardiovaskulärer Erkrankungen durch Schutz des Myokards vor
ischämischen Schäden beeinflusst. (Ahmet 2005)
Im Modell der chronischen myokardialen Ischämie bei Ratten konnte von Katare et
al. gezeigt werden, dass IF die Überlebensrate deutlich erhöhte durch
proangiogenetische und anti-apoptotische Effekte sowie Reduzierung des
myokardialen Umbaus. (Katare 2009)
In der Maus konnte von Anson gezeigt werden, dass IF ohne Reduktion der
gesamten Nahrungsaufnahme und unter Beibehaltung des Körpergewichtes
vorteilhafte Effekte hat, die ähnlich bzw. über den Effekten der CR liegen wie
verminderter Serumglukose und Insulinspiegel, und erhöhter Resistenz von
Neuronen im Exitotoxinstress. Die Autoren schließen, dass IF bei Mäusen
vorteilhafte Effekte auf die Glukoseregulation und neuronale Widerstandsfähigkeit
gegenüber Verletzungen unabhängig von der Kalorienmenge hat. Eine weitere
Beobachtung in ihrer Arbeit ist, dass die Ketonkörper bei IF-Mäusen stark
angestiegen sind, wohingegen sie bei normal gefütterten Mäusen nur gering
zunahmen und bei CR-Mäusen eher abnahmen. Ketonkörper haben möglicherweise
neuroprotektive Effekte. Im Gegensatz zu CR-Mäusen ist auch der IGF-1-Spiegel
erhöht. Beide Fütterungsformen reduzieren den Spiegel an zirkulierendem Insulin
und erhöhen die Insulinsensitivität. (Anson 2003)
Parineiad et al. untersuchten die Wirkung der IF auf die Temporal Lobe Epilepsie in
der Ratte. Ihre Ergebnisse zeigten, dass Tiere unter der Diät signifikant weniger
Epilepsien und signifikant längere Latenzperioden hatten. (Perineiad 2009)
Im Prostatacarcinommodell der Maus wurde gezeigt, dass die Form der
Kalorienrestriktion sowohl die Zeit bis zur Tumorentdeckung als auch das Überleben
beeinflusst, wobei IF (2 Wochen 50%, dann 2 Wochen freies Essen) größere
protektive Effekte hat als 25% dauerhafte CR. (Bonordon 2009)
Descamps et al. untersuchten die Inzidenz altersassoziierter Lymphome in der Maus.
Diese konnte durch intermittierendes Fasten signifikant reduziert werden. Die
Gesamtmenge der aufgenommenen Nahrung unterschied sich in den beiden
Gruppen nicht. Es wird daher angenommen, dass der Effekt nicht auf
Kalorienrestriktion beruht. Gleichzeitig wurde eine signifikante Reduzierung der ROS
in Mitochondrien beobachtet Daher vermuten die Autoren, dass IF einen
antioxidativen Effekt hat und eine Modulation des oxidativen Stresses bewirkt.
(Descamps 2005)
Dr. med. Johannes Gutwald
-16-
Froy et al. untersuchten den Effekt des intermittent feeding auf den circadianen
Rhythmus. Ihre Ergebnisse zeigen, dass abhängig von der Fütterungszeit der
circadiane Rhythmus beeinflusst wird und vermuten, dass die metabolischen
Veränderungen die Uhr des suprachiasmatischen Nucleus (SCN) beeinflussen. (Froy
2009)
Die hier exemplarisch dargestellten Ergebnisse wurden in weiteren Studien bestätigt.
Ein Review findet sich bei Varady et al. 2007.
Dr. med. Johannes Gutwald
-17-
Kalorienrestriktion beim Menschen
In den vorhergehenden Kapiteln wurde dargelegt, dass Kalorienrestriktion bei
kurzlebigen Spezies das Leben verlängert. In diesem Kapitel geht es um die Frage,
ob diese „Anti-Aging-Strategie“ auch beim Menschen das Leben verlängern könnte
und –was fast noch bedeutsamer wäre- die Gesundheit und Lebensqualität
verbessert.
Bislang ist nicht bekannt, ob beim Menschen Kalorienrestriktion mit adäquater
Ernährung die maximale Lebensspanne verlängert. Es ist jedoch bekannt, dass
einige der metabolischen und hormonellen Anpassungen, die mit Langlebigkeit in
kalorienrestringierten Nagern verbunden werden, auch beim Menschen unter
Kalorienrestriktion eintreten. (Heilbronn 2006; Hofer 2008)
Leider ist es nicht möglich, beim Menschen randomisierte, die Diät kontrollierende
Langzeitüberlebensstudien vorzunehmen. Zudem würden die jetzigen Zeitgenossen
die Ergebnisse dieser Untersuchungen nicht mehr erleben. (Coles 2002)
Grundsätzlich gilt es einmal zu klären, was unter Kalorienrestriktion beim Menschen
zu verstehen ist bzw. was für Modelle der Kalorienrestriktion vorstellbar sind.
Denkbar wären: (Lee 2001)
•
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Über die meiste Zeit des Erwachsenenlebens dünn zu sein?
Keine Gewichtzunahme über die Zeit?
Weniger Kalorien zu essen, damit Gewicht verloren geht?
Mehr Kalorien zu verbrauchen als man isst?
Weniger Kalorien zu essen als man möchte?
Weniger Kalorien zu essen als der Durchschnitt Gleichaltriger, gleichen
Geschlechtes, gleicher Größe?
Diese Vorschläge können ergänzt werden durch die Überlegung:
•
Perioden des Fastens einzulegen, bei gleicher oder verringerter
Energieaufnahme (every other day feeding/EODF, intermittent feeding/IF)
Bereits 2001 kamen Lee et al. in einem Panel 1 zu dem Schluss, dass es nicht
sinnvoll ist, weitere Untersuchungen zu Themen durchzuführen, die bereits eindeutig
abgeklärt sind. Dazu gehören: (Lee 2001; Expert Panel 1998)
•
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Mit zunehmendem Alter werden die Menschen in den industrialisierten
Ländern schwerer;
Wenn die Gewichtzunahme verhindert wird, bleiben einige metabolische
Risikofaktoren im Normbereich;
Experimentelle Studien bei Übergewichtigen der Gewichtreduktion über kurze
Zeit (1-3 Jahre) konnten Verbesserungen im Blutdruck, den Fettwerten und
der Glukosetoleranz bewirken;
Personen, die Übergewicht und Adipositas vermeiden, haben ein geringeres
Risiko, Typ 2 Diabetes und Bluthochdruck zu entwickeln;
Dr. med. Johannes Gutwald
-18-
•
Ein stabiles Gewicht beizubehalten reduziert das Risiko, koronare
Herzkrankheit, kardiovaskuläre Erkrankungen und alle möglichen Ursachen
für Sterblichkeit zu entwickeln.
Auf einige der zugrunde gelegten Studien wird weiter unten nochmals eingegangen.
Epidemiologische Studien:
Epidemiologische Untersuchungen über die Auswirkungen der
Nahrungsmittelknappheit während des Zweiten Weltkrieges in einigen europäischen
Ländern weisen eine deutliche Senkung der Sterblichkeit durch koronare
Herzerkrankungen nach. (Hindhede 1921; Strom 1951)
Bewohner der Okinawa Inseln, die 20 % weniger Kalorien zu sich nehmen als die
durchschnittlichen Japaner, haben eine circa 35% erniedrigte Rate an
kardiovaskulären Erkrankungen und Krebssterblichkeit und haben eine der höchsten
Zahl an Centenariens in der Welt und zunehmend auch Supercentenariens. (Willcox
2006; Kagawa 1978)
Nach Redman et al. gibt es nur eine Studie, die Vallejo-Studie, bei der die Effekte der
Kalorienrestriktion ohne Fehlernährung bei nicht Übergewichtigen untersucht wurden.
(Stunkard 1976; Valleio 1957; Valleijo 1957)
In dieser Studie aßen 60 Männer über 3 Jahre hinweg nur jeden 2. Tag, so dass sie
auf eine durchschnittliche Kalorienaufnahme von 1500 kcal/Tag kamen. Dies
entsprach einer ca. 35% Reduktion gegenüber der Kontrollgruppe, die ohne
Restriktion essen konnte. Die Todesrate war geringer in der EODF-Gruppe und die
Krankenhausaufenthalte waren ca. 50% weniger. (Redman 2008)
Diese Daten alleine beweisen nicht den Zusammenhang zwischen verminderter
Kalorieneinnahme und erhöhter Überlebensrate.
Erste Studien an Freiwilligen:
Weitere Wege, sich dieser Fragestellung zu nähern, sind Untersuchungen, bei denen
sich Freiwillige einer Kalorienrestriktion unterziehen und bei denen beobachtet wird,
ob sich ähnliche Veränderungen einstellen bei Parametern, die mit dem
Alterungsprozess bei Nagern oder Affen in Verbindung gebracht werden.
Eine Reihe von Studien wurde an Mitgliedern der Calory Restriction Society
durchgeführt. Dies ist eine Gruppe von Anwendern, die eine Kalorienrestriktion
praktizieren. Es handelt sich um eine Gruppe erwachsener Frauen und Männer im
Alter von durchschnittlich 51 Jahren (35-82 Jahre) mit einem mittleren BMI von 19,6
kg/m² (SD 1,6), die über durchschnittlich 6,5 Jahre circa 1800 kcal pro Tag zu sich
genommen haben, was circa 30 % weniger ist als bei anderen Personen gleichen
Alters und Geschlechtes, die eine typische westliche Ernährung essen. Es werden
Nahrungsmittel bevorzugt, die reich an Inhaltsstoffen sind wie Gemüse, Früchte,
Dr. med. Johannes Gutwald
-19-
Nüsse, Milchprodukte, Eier, Weizen und Sojaproteinen sowie Fleisch. Damit werden
mehr als 100 % der empfohlenen essenziellen Nährstoffe täglich aufgenommen.
Nahrungsmittel reich an raffinierten Kohlenhydraten und hydrogenierte Öle werden
vermieden. (Fontana 2004; Fontana 2006; Meyer 2006)
Die Untersuchungen an diesen Personen haben gezeigt, dass zahlreiche
Veränderungen im Metabolismus und der Organfunktion eintreten, wie sie bei
kalorienrestringierten Nagern beobachtet wurden. Dazu gehören: (Fontana 2004;
Fontana 2006; Meyer 2006)
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geringeres Körperfett
niedrigerer systolischer und diastolischer Blutdruck
Verbesserung der diastolischen Funktion des linken Ventrikels
deutlich verbesserte Blutfettwerte
erhöhte Insulinempfindlichkeit
niedrigere Konzentrationen an Entzündungsmarkern im Plasma
niedrigere Spiegel an zirkulierenden Wachstumsfaktoren
Niedrigere Konzentration an Serum T3
Eine weitere Untersuchung ist die CALERIE-Studie in den USA (Comprehensive
Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy)
(http://calerie.dcri.duke.edu/about/index.html) am Pennington Biomedical Research
Center (Baton Rouge, LA), Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on
Aging at Tufts University (Boston, MA) und Washington University in St. Louis,
School of Medicine (St. Louis, MO). Die Leitung erfolgt durch das National Institute
on Aging (NIA) und die Koordination durch das Duke Clinical Research Institute
(DCRI).
Die Studie soll die Effekte einer Kalorienrestriktion über 2 Jahre auf
Erkrankungsrisiko und die Verlangsamung von Alterungsprozessen bei
Normalgewichtigen untersuchen. Das Ziel ist es, den Effekt prolongierter
Kalorienrestriktion auf die Alterung besser zu verstehen und zu testen, wie
praktikabel und sicher eine 25% Kalorienrestriktion bei Normalgewichtigen ist. Die
Finanzierung erfolgt durch das NIA.
Eine weitere Studie am Pennington Biomedical Research Center untersucht die
Auswirkung des IF (alternate day fasting in human/FEAST-Study). Hieran nahmen
gesunde Männer und Frauen zwischen 23 und 53 Jahren mit einem BMI von 20-30
kg/m² teil. Jeden 2. Tag wurde von Mitternacht bis Mitternacht gefastet für 21 Tage.
Am Tage des Fastens war es erlaubt, energiefreie Getränke, Tee oder Kaffee zu
trinken und zuckerfreie Kaugummi zu kauen. Es sollte möglichst viel Flüssigkeit
getrunken werden. An den anderen Tagen konnten die Teilnehmer essen, was sie
wollten. Sie wurden darüber informiert, dass sie die doppelte Menge an
Nahrungsmitteln essen müssen, um ihr Gewicht zu halten.
Im Folgenden sollen einige der Arbeiten dieser Gruppen vorgestellt werden:
Allard et al untersuchten das Serum von Teilnehmern dieser beiden Gruppen (CR
und IF) sowie einer weiteren Gruppe, die eine Nahrungseinschränkung von 12,5%
hatte sowie eine sportliche Betätigung vornahm, die weitere 12,5% Energieverbrauch
induzierte (Calorie restriction plus Exercise/CREX). Sie kultivierten menschliche
Dr. med. Johannes Gutwald
-20-
Hepatoma Zellen in dem Serum und bewerteten die Effekte auf das Wachstum, die
Stress-Resistenz und die Gen-Expression. Die Idee dazu kam aus einer Arbeit von
de Cabo et al., die im Tiermodell nachgewiesen haben, dass einige Effekte der
Kalorienrestriktion durch zirkulierende Faktoren im Serum vermittelt werden. (de
Cabo 2003) Allard et al. fanden heraus, dass alternierendes Fasten und
Kalorienrestriktion die Sirt 1-Expression anregt. Die Ergebnisse zeigen an, dass
alternierendes Fasten stärker als Kalorienrestriktion Veränderungen in
neuroendokrinen Faktoren bewirkt, die zu einem Anstieg der Sirt 1-Proteine und dem
Schutz gegen Stress führen. Bemerkenswert ist, dass Serum von CREXTeilnehmern im Vergleich zu CALERIE-Teilnehmern in deutlich geringerem Ausmaß
die Bildung von PGC-1alpha mRNA induziert. Möglicherweise führt Sport nicht zur
Bildung von PGC-1alpha mRNA und 12,5% Kalorienrestriktion sind zu wenig, um
dies anzuregen. (Allard 2008)
Civitarese et al. untersuchten den Einfluss der Kalorienrestriktion auf die
mitochondriale Biogenese bei CALERIE und CREX-Probanden. Sie fanden heraus,
dass der 24 Stunden-Energieverbrauch vermindert und die mitochondriale Funktion
verbessert wird. Die molekularen Analysen ergaben, dass bei beiden Gruppen die
Expression von Genen angeregt wird, die bei der Nahrungsmittelverwertung,
Biogenese von Mitochondrien und Steigerung der mitochondrialen Masse beteiligt
sind. Kalorienrestriktion vermindert die Marker von oxidativem Stress. Somit wird
angenommen, dass Kalorienrestriktion die Biogenese von effizienten Mitochondrien
anregt, was den oxidativen Stress vermindert. Die Veränderungen waren in der CRGruppe deutlicher ausgeprägter als in der CREX-Gruppe. (Civitarese 2007)
Heilbronn et al. untersuchten den Effekt einer 6monatigen Kalorienrestriktion auf
Biomarker der Langlebigkeit, metabolischen Adaptation und oxidativen Stress bei
Übergewichtigen. Es wurden neben Kontrollen 3 Gruppen gebildet: 25%
Kalorienrestriktion (CR), 25% Kalorienreduktion zur Hälfte je durch Sport bzw.
Kalorienrestriktion (CREX) und eine Gruppe, die 890 kcal tgl. erhielten, bis sie 15%
an Gewicht abnahmen und dann eine Erhaltungsdiät bekam (VLCD). In der CR- und
der CREX-Gruppe betrug die Gewichtsabnahme ca. 10%, in der VLCD ca. 14%. In
allen Interventionsgruppen war der Nüchterninsulinspiegel signifikant reduziert,
während DHEAS und Glukose-Spiegel unverändert blieben. Der 24stundenEnergieverbauch nach Anpassung an die Veränderung der Körperkomposition in
Ruhe wurde vermindert (VLCD 35 kcal/Tag, CR 42 kcal/Tag, CREX 52 kcal/Tag). Die
Körperkerntemperatur sank signifikant bei der CR und CREX-Gruppe. Warum dies
bei der VLCD-Gruppe nicht beobachtet werden konnte, ist unklar. In allen
Interventionsgruppen wurde die DNA-Schädigung gegenüber dem
Ausgangszeitpunkt vermindert. Die Autoren schließen aus ihrer Untersuchung, dass
Kalorienrestriktion eine metabolische Adaptation bewirkt, die die metabolische Rate
unter das Maß fallen lässt, welches entsprechend der metabolischen Körpermasse
zu erwarten wäre. Letzteres Ergebnis unterscheidet sich von den Ergebnissen im
Tierversuch, wo die metabolische Rate über der entsprechend der metabolischen
Körpermasse zu erwartenden liegt. (Heilbronn 2006; Masoro 2002)
Redman et al. aus derselben Arbeitsgruppe untersuchte nicht adipöse Probanden
während Gewichtsabnahme durch CR, CREX und VLCD bezüglich des gesamten
Energieverbrauches. Wie bei der vorgenannten Studie zeigen ihre Ergebnisse, dass
der Ruheenergieverbrauch um 6% unter das Maß sinkt, welches bei dem Verlust an
metabolischer Größe anzunehmen wäre. Gleichzeitig wurde auch der
Dr. med. Johannes Gutwald
-21-
Energieverbrauch durch Bewegung gesenkt, da die physische Aktivität reduziert
wurde. In der CREX-Gruppe wurde keine metabolische Anpassung beobachtet Somit
führt die Kalorienreduktion sowohl zu einer metabolischen Anpassung als auch
Anpassung des Verhaltens, d. h. geringere körperliche Aktivität.
Bemerkenswert ist, dass sich die Selbsteinschätzung bezogen auf die körperliche
Funktionsfähigkeit im The Medical Outcomes Study Short-Form 36 Health Survey
(SF-36)-Test deutlich verbesserte. Die unbewusste Veränderung des Verhaltens wird
demnach nicht als Einschränkung der Lebensqualität empfunden. (Redman 2009)
Die metabolische und Verhaltensanpassung hat erhebliche Bedeutung für die
Möglichkeit, das Gewicht auf niedrigem Niveau zu halten, da die metabolischen
Veränderungen länger bestehen bleiben als die Phase der Kalorienrestriktion.
(Rosenbaum 2008)
In einer weiteren Arbeit zeigten Rosenbaum et al. auf, dass nach Gewichtabnahme
die Effizienz der Muskelarbeit gebessert wurde, wohingegen diese sich bei
Gewichtzunahme verschlechterte. Die Veränderungen in der Muskeleffektivität bei
Gewichtschwankungen bewirken eine Veränderung von 35% des täglichen
Energiebedarfs bei physikalischer Aktivität. (Rosenbaum 2003)
Eine weitere Erklärung für die Abnahme des Energieverbrauches ergibt sich aus der
Arbeit von Weiss et al.. Sie verglichen die Größe, Kraft und aerobe Kapazität der
Muskeln der unteren Extremität unter CR und Gewichtabnahme durch Sport. Sie
konnten zeigen, dass die Muskelmasse und Arbeitskapazität während 12monatiger
Kalorienrestriktion abnahm. (Weiss 2007)
Racette et al. untersuchten die Effekte der CR im Vergleich zu
Energiemehrverbrauch durch Sport bei gesunden, nicht übergewichtigen Probanden
über ein Jahr auf die Fettverteilung des Körpers und des Abdomens. Sie fanden
heraus, dass eine Kalorienrestriktion über ein Jahr möglich ist und die Fettdepots des
gesamten Körpers wie des Abdomens signifikant reduziert vergleichbar mit
sportlicher Aktivität. Bei Probanden der CR-Gruppe wurde eine geringe
Verminderung der absoluten VO2max beobachtet, deren Bedeutung unklar ist. Bei
den Sporttreibenden wurde dem entgegen die VO2max verbessert. (Racette 2006)
Lefevre et al untersuchten den Effekt der über ein halbes Jahr durchgeführten CR
und CREX auf Risikoparameter für kardiovaskuläre Erkrankungen. Das geschätzte
Risiko, innerhalb der kommenden 10 Jahre eine kardiovaskuläre Erkrankung zu
bekommen, sank bei CR um 29% (P<0.001) und bei CREX um 38% (P<0.001), war
bei den Kontrollpersonen jedoch unverändert. Aus ihren Ergebnissen schlossen sie,
dass sowohl CR- als auch CREX-Interventionen selbst in gesunden, nicht adipösen
Probanden das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen reduzieren. (Lefevre 2009)
Meyer et al. untersuchten die Wirkung der Kalorienrestriktion auf die diastolische
Funktion des Herzens bei 35 bis 82jährigen (Schnitt 53 Jahre) Probanden, die
zwischen 3 und 15 Jahre Kalorienrestriktion betrieben haben im Vergleich mit altersund geschlechtsentsprechenden Personen mit typisch westlicher Ernährung. Aus
ihren Ergebnissen schlossen sie, dass Kalorienrestriktion über lange Zeit bei
optimaler Ernährung die diastolische Funktion im Vergleich zu gesunden Personen
mit westlicher Ernährung verbessert. Die positiven Effekte sind möglicherweise auf
Dr. med. Johannes Gutwald
-22-
die Veränderung des Blutdrucks, der systemischen Entzündung und Fibrose des
Myokards zurückzuführen. Interessanter Weise wurden gleichartige Effekte bei
Mäusen beobachtet, die unter lebenslanger Kalorienrestriktion gehalten wurden. Die
Autoren fügten an, dass diese Studie einen direkten Zusammenhang zwischen der
Kalorienrestriktion und den Effekten am Herzen nicht beweist, da es sich nicht um
eine randomisierte Studie handelt. Es ist jedoch ein weiterer Schritt in der Aufklärung
der Kalorienrestriktion beim Menschen. (Meyer 2006; Taffet 1997)
Redman et al. untersuchten die Auswirkung der Kalorienrestriktion mit und ohne
Sport bei Übergewichtigen über 6 Monate auf die Knochendichte. Ihre Untersuchung
ergab, dass zwar große Veränderung der Körperzusammensetzung erzielt wurden,
jedoch kein signifikanter Knochenverlust beobachtet werden konnte. Studien über
längere Zeiträume sind notwendig, um dieses Ergebnis zu bestätigen. (Redman
2008)
Andere Untersuchungen kamen jedoch zu dem Ergebnis, dass bei Freiwilligen unter
Kalorienrestriktion die Knochenmasse und Muskelmasse sowie Muskelkraft der
unteren Extremitäten abnehmen. (Villareal 2006; Weiss 2006)
Gibt es Biomarker, die den Effekt der Kalorienrestriktion beim Menschen
vorhersagen? Roth et al. schlagen als Biomarker die Körperkerntemperatur, den
Insulinspiegel sowie den DHEAS-Spiegel vor. (Roth 2002)
Wie bereits oben dargestellt schützt beim Menschen Kalorienrestriktion mit
adäquater Ernährung gegen Übergewicht, Typ II Diabetes,
Fettstoffwechselstörungen, Bluthochdruck, Entzündungen und Atherosklerose.
(Fontana 2004; Fontana 2007; Larson-Meyer 2006; Lefevre 2009; Meyer 2006;
Racette 2006; Redman 2007; Weiss 2006)
Eine bestehende Arteriosklerose kann durch Life-Style-Maßnahmen, wozu auch
Kalorienrestriktion gehört, deutlich reduziert bzw. deren Fortschreiten verhindert
werden. Jedoch haben die hier aufgeführten Studien mehrere Maßnahmen
gleichzeitig (Diät, Sport, Stressbewältigung, Nikotin eingestellt etc.) eingeleitet, so
dass sie zur Aufklärung des alleinigen Effektes der Kalorienrestriktion wenig
beitragen. (Haskell 1994; Ornish 1990; Ornish 1998)
Gewichtsverlust vermindert den Nüchternglukosespiegel um 2%, Insulinspiegel um
18%, sowie Glukose- und Insulinanstieg während des OGTT um 8% bzw. 26%. Sport
verbessert nicht den Nüchternglukosespiegel, die Insulinkonzentration oder den
Glukoseanstieg beim OGTT. Lediglich der Insulinanstieg im OGTT war um 17%
reduziert. (Katzel 1995)
Übergewicht, chronische Hyperinsulinämie, erhöhte IGF-1-Spiegel, erhöhte
Sexualhormone und systemische Entzündung sind einige der metabolischen
Risikofaktoren, die mit häufigen Tumoren wie Brust, Darm, Endometrium, Pankreas
und Nierenkarzinom in Verbindung gebracht werden. (Calle 2004)
Langfristige Kalorienrestriktion beim Menschen verhindert die Ansammlung
übermäßigen Körperfettes, reduziert die zirkulierenden Insulin-Spiegel und hemmt
Entzündungen. (Fontana 2004; Fontana 2007; Larson-Meyer 2006; Lefevre 2009;
Racette 2006; Redman 2007; Weiss 2006)
Dr. med. Johannes Gutwald
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Die positiven Effekte bezüglich der wesentlichen Risikofaktoren für chronische
Herzerkrankungen wurden sowohl bei Probanden unter alleiniger Kalorienrestriktion
als auch unter Kalorienrestriktion plus Sport beobachtet (Fontana 2007)
Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass Kalorienrestriktion auch bei gesunden
schlanken Personen gesundheitsförderlich ist. (Fontana 2004; Holloszy 2007)
Bei älteren Personen ist häufig schon ein geringer Gewichtsverlust
gesundheitsförderlich. (Zamboni 2005)
Ähnlich wie bei den Nagern scheint auch beim Menschen sportliche Betätigung die
Wirkung der Kalorienrestriktionen nicht nachahmen zu können. Zum Beispiel ist der
T3-Spiegel circa 30 % niedriger bei Individuen, die langfristige Kalorienrestriktion
betreiben als bei Ausdauersportlern, selbst wenn das prozentuale Körpergewicht in
beiden Gruppen ähnlich ist. (Fontana 2006; Weiss 2008)
Intermittierendes Fasten:
Eine weitere Form der Kalorienrestriktion ist das Fasten z. B. jeden 2. Tag:
intermittierendes Fasten (IF), alternate-day oder every other day feeding (EOD). Hier
ist unbegrenztes Essen jeden 2. Tag möglich. Ratten und Mäuse verlieren
normalerweise Gewicht, wobei manche Mäusestämme wie C57BL/6-Mäuse nur
wenig oder kein Gewicht verlieren. (Goodrick 1990)
Ähnlich wie CR führt IF zu einer deutlichen Verlängerung der Lebensspanne, aber es
ist nur wenig bekannt über die Wirkmechanismen. (Ingram 1987)
Beim nicht übergewichtigen Menschen hat eine IF-Studie über 22 Tage ergeben,
dass die Fettoxidation zugenommen und die Fettmasse abgenommen hat, dass
jedoch das Gewicht (im Gegensatz zu den Nagern) nicht gehalten werden konnte.
Der Hunger an Fastentagen blieb durchgehend bestehen. (Heilbronn 2005)
Die Vallejo-Studie wurde bereits eingangs zitiert (s. o.).
3 Arbeiten haben sich mit den Effekten der IF auf Risikofaktoren des Typ 2 Diabetes
beschäftigt. Darin wurde keine Veränderung des Nüchternglukosespiegels gefunden,
jedoch verbesserte sich die Insulinsensitivität. (Heilbronn 2005; Heilbronn 2006;
Halberg 2005)
Die Untersuchungen waren jedoch zu kurz, um eindeutige und nachhaltige Effekte
nachzuweisen.
Die Studie von Allard et al. wurde ebenfalls bereits oben zitiert, in der diese
herausfanden, dass alternierendes Fasten und Kalorienrestriktion die Sirt 1Expression anregt. Die Ergebnisse zeigen an, dass alternierendes Fasten stärker als
Kalorienrestriktion Veränderungen in neuroendokrinen Faktoren bewirkt, die zu
einem Anstieg der Sirt 1-Proteine und dem Schutz gegen Stress führen.
Dr. med. Johannes Gutwald
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Im Tiermodel sollen die positiven Wirkungen des intermittierenden Fastens über die
Bildung von Ketonkörper vermittelt werden. Daher stellt sich die Frage, ob beim
Menschen bei dieser Form des Fastens Ketonkörper gebildet werden? Was sind die
Abläufe während des Fastens?
Hierzu gibt es eine ganze Reihe von Untersuchungen aus den Arbeitsgruppen um
Owen und Cahill aus den 60er und 70er Jahren. Diese untersuchten die Vorgänge
während des Fastens Normalgewichtiger und Übergewichtiger u. a. bezüglich der
Spiegel an Glukose, Insulin, Ketonkörper etc.. Dabei ergab sich folgendes Bild:
Ketonkörper werden in der Leber durch Oxidation von Fettsäuren und über die
Bildung von Acetyl CoA gebildet und an das Blut abgegeben. Sie werden von der
Muskulatur, der Niere und dem Gehirn aufgenommen. (Owen 1967; Owen 1969;
Owen 1971)
Es ist davon auszugehen, dass nach 3-7 Tagen des Hungerns Ketonkörper die
bevorzugten Energielieferanten für die Skelettmuskulatur (50-85% des oxidativen
Metabolismus) sind. Nach längeren Hungerphasen werden jedoch freie Fettsäuren
als Energielieferanten von der Muskulatur genutzt und Ketonkörper nur in geringerem
Ausmaß. Eine geringere Nutzung der Ketonkörper durch die Skelettmuskulatur mag
ein Grund dafür sein, dass die Ketonkörper bei längerem Fasten weiter ansteigen
trotz gleichbleibender Produktion durch die Leber. (Owen 1971)
Der Verlauf der Blutglukose-, Insulin-, Freie Fettsäure-, Ketonkörper-, Glycerid- und
Glycerol-Spiegel ist in der folgenden Graphik über die Zeit in Tagen dargestellt.
(Garber 1974)
Die berechnete Menge an insgesamt produzierten Ketonkörper nach 3 Tagen des
Hungerns war 115 g/24 Stunden. Dies entspricht den Werten bei Adipösen nach 4-6
Wochen. Es ist eine Blutkonzentration von 2-3 mM/l. Somit ist davon auszugehen,
dass die Ketonkörperproduktion in der Leber nach 3 Tagen des Hungerns fast ihr
Maximum erreicht hat. Da die Nutzung durch die Skelettmuskulatur wie bereits
dargestellt nachlässt, steigt der Spiegel bei gleicher Produktionsrate an. (Garber
1974; Owen 1969)
Das zentrale Nervensystem nutzt zur Energiegewinnung hauptsächlich Glukose.
Während des Hungerns muss Glukose aus den Speichern insbesondere der Leber
freigesetzt werden. Diese Speicher sind limitiert. Eine weitere Quelle ist die de novoSynthese aus Amino-Säuren aus Protein oder anderen Vorstufen wie Glycerol aus
dem Fettgewebe und dem Recycling von Lactat. Die Versuche mit Hungernden über
längere Zeit haben gezeigt, dass der Mensch über den Zeitpunkt hinaus hungern
kann, bei dem rechnerisch die Kohlenhydrat-Quellen und das Protein für die
Glukoneogenese verbraucht sind. Die einzige alternative Möglichkeit der
Energiegewinnung für das Gehirn sind die Ketonkörper, die die Blut-Hirn-Schranke
passieren können.
Dr. med. Johannes Gutwald
-25-
Dr. med. Johannes Gutwald
-26-
In einer weiteren Graphik ist nochmals der zeitliche Verlauf des
Ketonkörperanstieges aufgezeichnet: Beta-OH-Butyrate steigt bis zum 10. Tag steil
an, um ca. am 24. Tag ein Plateau zwischen 5 und 7 mM/l zu erreichen. Am 3. Tag
ist ein Wert von 1-2 mM/l beschrieben.
Somit dient das Fettgewebe sowohl zur Ernährung der Muskulatur über die
Entstehung von freien Fettsäuren als auch zur Versorgung des Gehirns über die
Ketonkörper. Die Glukoneogenese aus Protein lässt schon nach wenigen Tagen
nach, um die Stickstoffdepots, dessen größter Anteil die Muskulatur ist, auszusparen.
Fett hat das größte kalorische Potential pro Gewichtseinheit und ist schnell
verfügbar.
Während längerer Hungerperioden dauert es ca. 2-3 Tage, bis das Gehirn zur
Nutzung von Ketonkörper gewechselt hat.
Als Beispiel: ein 75kg schwerer Mensch hat ca. 15 kg Fett gespeichert in 16 kg
Fettgewebe und 12 kg Protein verteilt auf 60 kg fettfreie Körpermasse, vorwiegend
Muskulatur. Praktisch das gesamte Fett kann verbraucht werden ohne nachteilige
Effekte. Jedoch nur die Hälfte des Proteins kann mobilisiert werden bevor der Tod
eintritt. Die Umwandlung von 6 kg Protein in Glukose führt nur zur Bildung von 3,4 kg
Glukose. Wenn das Gehirn 100-145 g Glukose tgl. oxidiert, könnte der
durchschnittliche Mensch nur 23 bis 34 Tage hungern. Da das Gehirn jedoch 2/3
seiner Energie aus Ketonkörper gewinnen kann, kann der Mensch 60-90 Tage
überleben. (teils übersetzt aus: Owen 1967)
Dr. med. Johannes Gutwald
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Sowohl die Leber als auch die Niere haben Enzyme, die Glukose synthetisieren
können, wobei die Leber kurze Zeit nach der Nahrungsaufnahme die Hauptquelle
darstellt. (Krebs 1964; Krebs 1963)
Es wird geschätzt, dass nach einem nächtlichen Fasten zwischen 122 und 420 g/Tag
Glukose gebildet werden. (Bearn 1951; Bondy 1949; Kibler 1964; Myers 1950; Werk
1955)
Aus der Tatsache, dass nach wenigen Tagen der Stickstoffgehalt im Urin abnimmt,
wird geschlossen, dass die Glukoseproduktion nachlässt. (Drenick 1964; Owen
1967)
Bei einem normalen Individuum sind ß-Hydroxybutyrat und Acetoacetat unter 0,1 mM
und Aceton ist nicht nachweisbar. Beim hungernden Erwachsenen steigt ßHydroxybutyrat auf 5-8 mM, Acetoacetat und Aceton auf 1-2 mM.
Das Gehirn benötigt ca. 20% des basalen Metabolismus, das sind 100-145 g
Glukose/24 Stunden. (Owen 1967)
Zusammenfassend ergibt sich folgendes Bild:
Nach einer nächtlichen „Fastenperiode“ versorgt hepatische Glukose das Gehirn und
durch den relativ niedrigen Insulinspiegel hören Muskulatur und Fettgewebe auf,
Glukose aus dem Blut zu entnehmen. Freie Fettsäuren aus dem Fettgewebe liefern
im Wesentlichen die Energie für den übrigen Körper. (Cahill 2003; Cahill 1970).
Nach einigen Tagen des Hungerns wird Glukose durch Glukoneogenese aus
Aminosäuren, die von der Muskulatur stammen, gebildet Gleichzeitig werden
Ketonkörper gebildet und steigen langsam im Blut an. Nach ca. einer Woche sinken
die Aminosäuren, die aus der Muskulatur freigesetzt werden, die hepatische
Glukoneogenese lässt nach und das Gehirn wird überwiegend durch den
Ketonkörper ß-Hydroxybutyrat versorgt. Die Muskulatur nutzt freie Fettsäuren zur
Energiegewinnung. Das Gehirn kann diese nicht verwenden, da sie an Albumin und
anderen Serumproteinen gebunden sind und wegen der Blut-Hirn-Schranke. (Cahill
1972; Cahill 2003; Owen 1967)
Dr. med. Johannes Gutwald
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Dr. med. Johannes Gutwald
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Der Mensch ist das einzig bekannte Lebewesen, welches einen Ketonkörperspiegel
von 5-8 mM im Hungerzustand bildet Der Mensch unterscheidet sich von anderen
Tieren durch sein großes Verhältnis von Gehirn- zu Körpergewicht. In Ruhe wird 20%
des Sauerstoffverbrauches benötigt um die 1,5 kg Gehirn, welches 2 % des
Körpergewichtes ausmacht, zu versorgen. Säugtiere, deren Gehirn weniger als 5%
des basalen Metabolismus benötigt, brauchen keine Ketonkörper, da ausreichend
Glukosevorstufen (Glycerol) aus den Triglyceriden freigesetzt werden können. Ein
Dr. med. Johannes Gutwald
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fastender Erwachsener produziert ca. 150 g ß-Hydroxybutyrat um einen Blutspiegel
von 5-8 mM zu erzielen. Im Zeitalter des Jägers und Sammlers war der Mensch
immer wieder von Hungerperioden heimgesucht. Es muss daher davon
ausgegangen werden, dass die Verwendung von Ketonkörpern ein kritischer
evolutionärer Schritt war um das Gehirn zu versorgen ohne Muskelmasse zu
verbrauchen. Der Überlebensvorteil ist enorm: ca. 2 Monate für einen
durchschnittlichen Erwachsenen verglichen mit 2-3 Wochen, wenn Ketonkörper nicht
verfügbar wären. (Cahill 2003; Cahill 1970; Owen 1967; Veech 2001)
Ketonkörper werden schon seit langer Zeit zur Behandlung verschiedener
neurologischer Erkrankungen, insbesondere der therapieresistenten Epilepsie in
Form einer Ketogenen Diät eingesetzt. Weitere Indikationen bei Alzheimer- und
Parkinsonerkrankung werden erprobt.
Zu den oben gestellten Fragen lässt sich somit folgendes feststellen:
Im Fasten werden Ketonkörper gebildet Die Bildungsrate in der Leber steigt langsam
an und erreicht am 2.-3. Tag ihr Maximum, auf dem sie dann bleibt.
Dadurch bedingt steigt der Ketonspiegel erst langsam an. Ein weiterer Grund ist,
dass die Muskulatur zunächst Ketonkörper zur Energiegewinnung nutzt und erst
Später auf die Verbrennung von Fettsäuren übergeht. Nach 2-3 Tagen beginnt das
Gehirn auf die Nutzung von Ketonkörpern zur Energiegewinnung umzustellen. Die
Nutzung der Ketonkörper durch das Gehirn scheint daher konzentrationsabhängig zu
sein. Es bedarf daher des längeren Fastens, um die Ketonkörperbildung zu
induzieren und das Gehirn zur Nutzung der Ketonkörper anzuregen.
Viele Fragen bleiben offen. Jedoch ist nicht einfach davon auszugehen, dass z. B.
ein eintägiges Fasten nennenswerte Effekte hat, die auf die Wirkung von
Ketonkörpern zurückgeführt werden können.
Hier sind wahrscheinlich alternative Ansätze notwendig wie ketogene Diät bestehend
aus Fett und Eiweiß praktisch ohne Kohlenhydrate (s. auch Atkins-Diät). Eine weitere
Alternative wäre, zu fasten und die Glukosespeicher z. B. durch Sport zu leeren.
Dann müssten rascher Ketonkörper gebildet werden und das Gehirn diese auch
schneller aufnehmen.
Insgesamt ist die Datenlage jedoch zu dünn um zu bewerten, ob IF ähnliche Effekte
hat wie die CR. (Heilbronn 2005)
Die Bedeutung der Adipositas für die Alterung:
Viele der oben genannten Erkrankungen werden durch Fettsucht und assoziierte
metabolische Veränderungen ausgelöst. (Calle 2004; Flegal 2005; Fontana 2005;
Klein 2002; Poirier 2006)
Dr. med. Johannes Gutwald
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Die Erkrankungen beschleunigen die Alterung multipler Organsysteme und führen zu
vorzeitigem Tod. Nachhaltiger Gewichtsverlust bei übergewichtigen Patienten
reduziert die Sterblichkeit insbesondere durch Diabetes, Herzerkrankungen und
Krebs. (Adams 2007; Goldstein 1992; Sjostrom 2007)
Im Gegensatz zu Gewichtsreduktion durch Kalorienrestriktion konnte die Entfernung
von subkutanem Fettgewebe durch Fettabsaugung die Insulin-Sensitivität und
andere metabolische Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen nicht
herabsetzen. (Klein 2004)
Entsprechend der Datenlage spricht sehr viel für eine Kalorienrestriktion und dafür,
ein niedrigeres Gewicht anzustreben. Unter Punkt 7.1 Vorteile einer
Gewichtsreduktion wurden die diesbezüglichen Daten in den „Evidenzbasierten
Leitlinien Prävention und Therapie der Adipositas“ zusammengefasst. Diese werden
hier zitiert: (Hauner 2007)
Eine Gewichtsreduktion bessert im Prinzip alle oben genannten Komorbiditäten und
Komplikationen. Am besten untersucht sind die metabolischen und kardiovaskulären
Folgeerkrankungen. Eine Vielzahl von Studien hat folgende Vorteile einer moderaten
Gewichtssenkung (~ 10 kg) dokumentiert (Goldstein, 1992; SIGN, 1996):
Mortalität:
• Senkung der Gesamtmortalität um > 20% (Williamson, 1995 EK Ib)
• Senkung des Diabetes-Assoziierten Mortalitätsrisikos um > 30% (Williamson,
1995 EK Ib)
• Senkung der Adipositas-assoziierten Karzinomtodesfälle um > 40%
(Williamson, 1995 EK Ib)
Diabetes mellitus Typ 2:
• Abnahme der Nüchternglukose um 30 bis 40 mg/dl (1,7 bis 2,2 mmol/L) pro 10
kg Gewichtsreduktion (Anderson, 2001a EK Ia)
• Senkung des relativen Risikos für die Konversion von gestörter
Glukosetoleranz zum Typ 2 Diabetes durch eine Gewichtsreduktion von 2,85,8 kg in Kombination mit Ernährungsmaßnahmen und Bewegungssteigerung
um 38-58% (Tuomilehto et al., 2001 EK Ib; Knowler et al., 2002 EK Ib;
Torgerson et al., 2004 EK Ib; Norris et al., 2005a EK Ia)
Lipide:
• Senkung des Gesamtcholesterins um durchschnittlich 10%
• Senkung des LDL-Cholesterins um 7-15%
• Erhöhung des HDL-Cholesterins um 2-8%
• Senkung der Triglyzeride um 20-30% (SIGN, 1996 EK Ib; Anderson et al.,
2001a EK Ib)
Blutdruck:
• Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie um durchschnittlich 7
mmHg systolisch und 3 mmHg diastolisch (MacMahon et al., 1987 EK Ia).
• Gewichtsabnahme verringert das Risiko für das Neuauftreten einer Hypertonie
(Stevens et al., 2001 EK Ib)
Marker der chronischen Entzündung:
• Senkung von CRP um 26% nach einer Gewichtsreduktion von 7,9 kg
(Heilbronn et al., 2001 EK IIb)
Dr. med. Johannes Gutwald
-32-
Signifikante Senkung von IL-6 um 17-47% und TNF- α um 31% nach einem
Gewichtsverlust von 9,8 kg (Bastard et al., 2000 EK Ib; Ziccardi et al., 2002
EK IIa)
• Senkung von IL-18 um 30% bei einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von
14 kg (Esposito et al., 2003 EK Ib)
Hämostase:
• Senkung der PAI-1-Aktivität um 21-31% bei einem Gewichtverlust um 5,4 -9,5
kg (Rissanen et al., 2001 EK Ia)
•
Die Parameter der Morbidität ändern sich in der Regel in Abhängigkeit vom
Ausgangswert; bei hohen Ausgangswerten sind größere Änderungen zu erwarten.
Eine Gewichtabnahme ist jedoch sehr schwierig zu erreichen. Es zeigt sich, dass
diejenigen, die sich an Diätempfehlungen und Empfehlung zur sportlichen Betätigung
halten, erfolgreicher sind. Eine Schlüsselkomponente aller Interventionen ist
kontinuierlicher Kontakt zu den Patienten und intensive Behandlung. Sobald der
Kontakt vermindert wird, nehmen die Patienten zu. (Lee 2001)
Eine jüngst veröffentlichte Studie fand heraus, dass der Schlüssel zur
Gewichtabnahme die Verminderung der Kalorienaufnahme ist, unabhängig davon,
wie man die Makronährstoffe Fett, Kohlenhydrate oder Eiweiß gewichtet (Sacks
2009)
Erschreckend ist, dass dasselbe Ergebnis schon in einer Untersuchung 1964
erarbeitet wurde. Bereits vor 45 Jahren haben die Kollegen in ihrer Einleitung die
Meinung vertreten, dass: „The accumulation of excess adipose tissue is a malady
which affects many people. That undue preoccupation with the pleasures of the table
contributes to the disease has been generally accepted in most quarters; or, to
express the matter differently, majority opinion has held that the first law of
thermodynamics applies to the human machine quite as predictably as it does to
inanimate machines. Despite this body of “official opinion” one finds many obese
individuals who are either convinced that their food intake completely fails to explain
their adiposity, or who spend time and money in the search for the magic potion or
pill which will enable them to consume food in any quantity but still maintain or
achieve a slim figure”. In der Diskussion fassten sie zusammen, dass “From the
foregoing, it appears obvious that under conditions of precise constancy of caloric
intake, and essentially constant physical activity, qualitative modification of the diet
with respect to amount or kind of fat, amount of carbohydrate, and amount of protein,
makes little or no difference in the rate of weight loss”. (Kinsell 1964) 45 Jahre
intensiver Forschung haben nicht wirklich weiter gebracht.
Zum gleichen Ergebnis kam eine Studie der Calerie-Gruppe, die über ein Jahr Diäten
mit hohem und niedrigem glykämischen Index getestet hat. Es gab in beiden
Gruppen keine Unterschiede bezüglich des Hungergefühles, der Sättigung oder der
Zufriedenheit mit der Menge und der Art des zur Verfügung gestellten Essens. Somit
konnte gezeigt werden, dass Diäten mit unterschiedlichen glykämischen
Belastungen, aber gleicher Kalorienzahl, zu vergleichbaren Gewichtsabnahmen
führen. (Das 2007)
Dr. med. Johannes Gutwald
-33-
Übertragbarkeit der Daten aus Tierversuchen auf den Menschen:
Trotz dieser Datenlage gibt es nach wie vor Zweifel, ob die
Untersuchungsergebnisse am Tier bezüglich der lebensverlängernden Wirkung der
Kalorienrestriktion tatsächlich auf den Menschen übertragbar sind.
Dimetrius untersucht in einer Arbeit, ob die Ähnlichkeiten in zellulären Prozessen und
der Pathogenese von Erkrankungen ausreichend robust sind, dass experimentelle
Ergebnisse aus dem Maus-Modell auf Studien im menschlichen System übertragen
werden können.
Dimetrius Theorie baut auf dem Konzept der metabolischen Stabilität auf. Aufgrund
unterschiedlicher Umweltbedingungen und evolutionärer Entwicklungen ist die
metabolische Stabilität sehr unterschiedlich. Er argumentiert, dass Mäuse als
opportunistische Spezies eine schwache metabolische Stabilität besitzen und daher
von CR als Induktor metabolischer Stabilität sowohl bezüglich mittlerer als auch
maximaler Lebensspanne profitieren. Demgegenüber hat der Mensch eine starke
metabolische Stabilität (equilibrium Spezies) und wird daher von der CR nicht
signifikant bezüglich der maximalen Lebensspanne profitieren. CR wird jedoch einen
Effekt auf die mittlere Lebensspanne haben durch Beeinflussung der
Erkrankungsrate bezüglich Neoplasien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes.
Diese Effekte schätzt er als relativ gering (~ 3-5 Jahre) ein, da sie keine Auswirkung
auf die Alterungsprozesse haben.
Diese Thesen auf den Rhesus-Affen übertragen lassen vorhersagen, dass aufgrund
der Tatsache, dass die metabolische Stabilität höher als bei der Maus, jedoch nicht
so hoch wie beim Menschen ist, die Effekte der CR auf die Langlebigkeit größer sind
als beim Menschen, jedoch nicht so groß wie bei der Maus.
Diese Erkenntnisse sollten berücksichtigt werden bei der Übertragung von
Ergebnissen aus dem Mausmodell auf den Menschen. (Demetrius 2006)
In einem Conceptual Review argumentiert Blagosklonny, dass die Anhäufung
molekularen Schadens die Lebensspanne nicht begrenzt. Obwohl beim Menschen
im Gegensatz zum Tier keine lebenslangen Experimente vorgenommen werden
können, sieht er keine Notwendigkeit darin, dies zu tun. Die klinischen Daten zu
Erkrankungshäufigkeit und Sterblichkeit von Adipösen, Übergewichtigen und
Schlanken zeigen, dass CR die Lebensspanne beim Menschen verlängert. Ähnlich
gibt es keine Notwendigkeit klinische Untersuchungen mit Nicht-Rauchern und
Rauchern über den Anstieg des Risikos von Lungencarcinomen durchzuführen. Er
wettet, dass die Autoren von “Caloric restriction does not enhance longevity in all
species and is unlikely to do so in humans” selbst ihre Kalorienaufnahme
restringieren um gesünder zu sein und länger zu leben. Selbst eine milde CR, d. h.
zu wechseln vom sich Überessen zum gesunden Essen vermindert altersbezogene
Erkrankungen. (Die entsprechenden Zusammenhänge wurden oben in diesem
Kapitel dargestellt.) Selbst wenn CR nur die Verkürzung der Lebensspanne durch
Adipositas verhindert, verlängert es automatisch die Lebensspanne.
Dr. med. Johannes Gutwald
-34-
Schwierig ist es zu untersuchen, ob extreme und intolerable CR verglichen mit
selbstauferlegter, tolerabler CR die Lebensspanne noch darüber hinaus verlängert.
(Blagosklonny 2007)
Shanley, die Autorin des o. g. Artikels “Caloric restriction does not enhance longevity
in all species and is unlikely to do so in humans” argumentiert, dass die Bandbreite
der Antworten der unterschiedlichen Spezies auf die CR auf physiologischer wie auf
molekularer Ebene sehr unterschiedlich sind. Es ist daher schwierig
nachzuvollziehen, dass diese Mechanismen über Spezies hinweg evolutionär
konservierter Natur sind. Die Tatsache alleine, dass einige beobachtete
physiologische Veränderungen bei länger lebenden Spezies als Antwort auf die
Nahrungsknappheit „in die richtige Richtung gehen“, mag alleine darauf
zurückzuführen sein, dass CR hier einfach eine Veränderung vom Überessen zu
gesunder Ernährung darstellt. (Shanley 2006)
Phelan et al. entwickelten ein mathematisches Modell zur Berechnung der
Langlebigkeit abhängig von der Kalorieneinnahme. Sie argumentieren, dass die
Langlebigkeit mit der Reproduktion interagiert. Reproduktion bzw. die Bereitschaft zu
Reproduktion kostet etwas. Diese “Kosten” sind für Nager um ca. das 10fache höher
als für Primaten. Kalorienrestriktion senkt die Investition in die Reproduktion. Da die
sich daraus ergebende Einsparung beim Nager deutlich höher ist als beim Primaten
folgern sie, dass auch die zu gewinnende Lebensspanne beim Primaten geringer
sein wird.
Da die Vorgänge sehr komplex sind, haben sie ein mathematisches Modell
unabhängig von der dargestellten Hypothese entwickelt, um die Beziehung zwischen
Ernährung und Langlebigkeit darzustellen.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Kalorienrestriktion wahrscheinlich in
allen Lebewesen positive Effekte auf die Langlebigkeit hat. Es ist jedoch nicht davon
auszugehen, dass beim Menschen ein ähnlich starker Effekt zu verzeichnen sein
wird wie bei Nagetieren. Wahrscheinlich sind eher geringe Effekte zu erwarten, selbst
wenn Menschen ihre Kalorien erheblich und über lange Zeit einschränken. Sie
glauben, dass man schlecht beraten ist, sich über Jahrzehnte der Kalorienrestriktion
zu unterziehen, an chronisch reduzierter Fertilität und verstärktem Hunger zu leiden,
um ein deutlich geringeres Maß an Langlebigkeit wie die Nager zu erreichen. Sie
schließen, dass es wahrscheinlich klug ist anzunehmen, dass Kalorienrestriktion kein
Allheilmittel gegen menschliches Altern ist.
In ihrem Modell haben die Autoren errechnet, dass bezogen auf das Beispiel der
Japaner auf Okinawa bei einer Kalorieneinnahme von 1500 kcal pro Tag die beste
erreichbare menschliche mittlere Lebensspanne 81,9 (Frauen) bzw. 78,3 (Männer)
Jahre sind. Ihre Daten haben sie Willcox, D.C.,Willcox, B.J., 2004. Okinawan
longevity: demographic and epidemiological perspectives. In: The 2nd Okinawa
International Conference on Longevity. (Abstract). entnommen. In einer
Veröffentlichung von Willcox et al. aus dem Jahre 2006 wurde aufgezeigt, dass die
mittlere Lebensspanne auf Okinawa 83,8 Jahre (population, d. h. Männer und Frauen
im Mittel) beträgt, wobei davon auszugehen ist, dass ca. 1785 kcal/Tag gegessen
werden. D. h., dass trotz ca. 300 kcal/Tag Mehreinnahme die Lebensspanne größer
war als von den Autoren berechnet (Phelan 2005; Wilcox 2006)
Dr. med. Johannes Gutwald
-35-
Gibt es Nebenwirkungen der Kalorienrestriktion?
Eine denkbare Nebenwirkung wäre die Entwicklung von Essstörungen. Williamson et
al. untersuchten dies i. R. der CALERIE-Studien. Sie konnten keinen Anhalt dafür
finden, dass Kalorienrestriktion zu Essstörungen bei übergewichtigen Erwachsenen
führt. Im Allgemeinen hat CR gute oder vorteilhafte Effekte auf Psyche und
Verhalten. Weitere Untersuchungen an Normalgewichtigen seien jedoch notwendig.
(Williamson 2008)
Eine weitere Frage stellt sich bezüglich der Lebensqualität und der Stimmung. Dies
wurde ebenfalls in der vorgenannten Arbeit untersucht. Die umfangreichen
Testungen haben ergeben, dass kein negativer Effekt auf die Stimmung festzustellen
ist. Zeichen von verminderter Stimmung im Test zu Beginn der Untersuchung
nahmen während der CR ab. In den Interventionsgruppen verbesserte sich die
physische Leistungsfähigkeit signifikant. Da dies als ein Parameter der
Lebensqualität zu werten ist, wird davon ausgegangen, dass diese sich ebenfalls
bessert.
Martin et al. aus derselben Arbeitsgruppe untersuchten die kognitive
Leistungsfähigkeit und fanden keine negativen Effekte. (Martin 2007)
Dirks et al. beschreiben potentielle Nebenwirkungen der Kalorienrestriktion. Dazu
gehören:
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Blutdruck senkende Wirkung: dies kann im Extremfall zu orthostatischen
Problemen mit der Folge von Synkopen und Verletzungen führen;
Verlust von Körperfett: Körperfett hat Bedeutung für die Produktion von
Hormonen, Schutz von vitalen Organen und Regulation der Körpertemperatur;
Bei beiden Geschlechtern kann es zu Libidoverlust kommen, bei Frauen zu
Menstruationsstörungen und Infertilität. Frauen mit niedrigem Gewicht laufen
Gefahr eine Frühgeburt zu erleben und Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht
zu gebären. Daher sollten Frauen vor und während der Schwangerschaft
sowie in der Stillzeit keine CR betreiben;
Osteoporose: abgeleitet von der Gefahr der Entwicklung einer Osteoporose
bei älteren Frauen mit nachlassenden Östrogenen besteht nach Dirks die
Gefahr der Entwicklung einer Osteoporose durch Senkung der
Östrogenspiegel während CR;
Kälteempfindlichkeit: mehrere Faktoren können zu Kälteempfindlichkeit
führen; auch besteht die Gefahr der Hypothermie mit den potentiellen Folgen
des Schlaganfalls, myokardialer Fibrillation oder Tod. Zudem ist man in
Notfallsituationen, in denen man unerwarteter Weise Kälte ausgesetzt ist
schlechter gewabnet (Unfall im Gebirge im Schnee; Absturz mit dem Flugzeug
über der Antarktis);
Hunger: in Situationen/Notfallsituationen, in denen man längere Zeit Hunger
ausgesetzt ist, hat man mit Fettreserven höhere Überlebenschancen;
Muskelmasse: CR kann zu einer verminderten Muskelmasse führen. In
Studien wurde gezeigt, dass Muskelkraft im mittleren Lebensalter (z. B. im
Handgriff) in Zusammenhang steht mit Behinderungen (disability) im höheren
Lebensalter;
Dr. med. Johannes Gutwald
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•
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Wundheilung: die Wundheilung ist verzögert, jedoch bei Mäusen unter CR, die
in den Phasen der Wundheilung wieder ad libitum gefüttert werden,
verbessert;
Toxinfreisetzung: im Fettgewebe werden Toxine gespeichert (PCB, DDE);
diese werden bei Gewichtabnahme freigesetzt; eine langsame
Gewichtabnahme ist daher ratsam;
Emotionale und psychische Instabilität: als Probleme können auftreten
steigende Beschäftigung mit Essen, konstanter Hunger, emotionale
Abstumpfung und/oder Depression, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit,
Ängstlichkeit und soziale Isolation. (Dirks 2007)
In Ergänzung zu den von Dirks et al. genannten potentiellen Nebenwirkungen
wurden in den evidenzbasierten Leitlinien Prävention und Therapie der Adipositas (s.
o.) folgende Nebenwirkungen diskutiert: (Hauner 2007; National Task Force 2000)
•
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Gallensteinerkrankungen: es besteht bei Gewichtabnahme ein erhöhtes Risiko
für Gallensteinerkrankungen;
Essstörungen: es fehlt Evidenz für die Annahme, dass Diäten bzw.
Gewichtsreduktionsprogramme die Entwicklung von Essstörungen fördern
(Evidenzklasse Ia);
Bereits 2000 kam eine Konsensuskonferenz in den USA zu dem Ergebnis, dass die
potentiellen Vorteile einer Diät deutlich die damit verbundenen Gefahren überwiegen.
(National Task Force 2000)
Unter Berücksichtigung aller aufgeführten Ergebnisse ist unzweifelhaft, dass eine der
heutigen bewegungsarmen Lebensweise angepasste reduzierte Kalorienaufnahme
bei sorgfältiger Auswahl der Nahrungsmittel bezogen auf essenzielle
Nahrungsinhaltsstoffe eine ganze Reihe sogenannter zivilisatorischer Erkrankung
sowohl in der Häufigkeit als auch in der Ausprägung deutlich vermindern würde. Dies
würde zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität jedes einzelnen führen.
Darüber hinaus ließen sich erhebliche Kosten im Gesundheitssystem einsparen.
Was ist unter Kalorienrestriktion zu verstehen?
Kommen wir zurück auf die eingangs gestellte Frage, was unter Kalorienrestriktion zu
verstehen ist. Wahrscheinlich ist es sinnvoll, dies entsprechend der
Ausgangssituation (Gewicht, Konstitution, Stress, körperliche Betätigung,
Laborparameter wie Fettwerte, Hypertonus etc.) und der genetischen Veranlagung
differenziert zu betrachten.
Ziel der Maßnahme sollte es sein, das was positiv im Sinne der Verlangsamung der
Alterung gesehen wird wie Senkung des Gewichtes, der Körperkerntemperatur, des
T3-Spiegels, der Blutfettwerte, der Entzündungsmarker, der Wachstumsfaktoren,
Steigerung der Mitochondrienzahl und „fittere“ Mitochondrien, Aktivierung des
Sirtuinmechanismus zu induzieren. Das kann für den Übergewichtigen bedeuten,
dass er tatsächlich seine Kalorienzufuhr dauerhaft senkt, so dass er deutlich
abnimmt und nachfolgend sein Gewicht hält. Für den Schlanken kann es sinnvoll
Dr. med. Johannes Gutwald
-37-
sein, ggf. chronobiologisch adaptiert zu bestimmten Tageszeiten wenig, gar nichts
oder nur bestimmte Nahrungsmittel zu essen (z. b. abds. nur wenig und nur Eiweiß).
Ein wesentliches Ziel dabei sollte sein, das Gewicht der frühen Erwachsenenzeit
nicht zu überschreiten. (Lee 2001)
Wobei diese Empfehlung in Zeiten des Übergewichtes zahlreicher Kinder und
Jugendlicher natürlich individuell zu beurteilen ist.
Gibt es einen optimalen, empfehlenswerten oder anzustrebenden BMI?
Grundsätzlich stellt sich die Frage, ob der BMI ein geeignetes Maß ist. Zumindest
sollte man im Auge behalten, dass der BMI nicht nur das Fett berücksichtigt, sondern
auch die fettfreie Masse (Knochen, Muskulatur). Ein wesentlicher Faktor für
Erkrankungsrisiken ist, wie oben dargestellt, das intraabdominale Fett. Zur
Einschätzung hilft hier der Bauchumfang oder das Bauch-Hüft-Verhältnis.
Der durchtrainierte athletische Typ darf daher einen höheren BMI haben als der
schlecht trainierte.
1993 und 1997 hat eine Experten-Konsultation der WHO BMI-Grenzwerte festgelegt.
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Schweres Untergewicht:
Moderates Untergewicht:
Mildes Untergewicht:
Normales Gewicht:
Übergewicht:
Fettsucht Grad 1:
Fettsucht Grad 2:
Fettsucht Grad 3:
< 16,0 kg/m²
16,0-16,9 kg/m²
17,0-18,49 kg/m²
18,50-24,9 kg/m²
25,0-29,9 kg/m²
30,0-34,9 kg/m²
35,0-39,9 kg/m²
40,0- kg/m².
Die zugrunde gelegten Metaanalysen legen nahe, dass ein BMI zwischen 20,0 und
23,0 kg/m² optimal wäre. Die Klassifikation sollte internationale Gültigkeit haben und
sich beziehen auf das Risiko, Typ 2 Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen zu
entwickeln. Es wurde jedoch festgestellt, dass es ethnische Unterschiede gibt. Daher
wurden 2002 in einer weiteren Konferenz aufgrund der Besonderheiten in der
Körperfettverteilung Grenzwerte für die asiatische Bevölkerung hinzugefügt: 23, 27,5,
32,5 und 37,5 kg/m². (WHO 1995; WHO 2000; WHO 2004)
Für Europa wurden keine ethnisch-spezifischen Grenzwerte eingeführt, trotz der
Heterogenität der Erkrankungsrisiken und stark variierenden Erkrankungsrisiken
sowie unterschiedlichen Adipositasprävalenzen.
Das NIH ist zu dem Ergebnis gekommen, dass ein BMI zwischen 18,5 und 24,9
kg/m² als normal zu bewerten ist. Werte darunter beziehungsweise darüber sind mit
dem Risiko vorzeitiger Sterblichkeit verbunden. (National Institutes of Health 1998;
Obesity 2000; US Department of Health 2000)
Epidemiologische Studien, die den Zusammenhang zwischen BMI und dem Risiko
eines Typ zwei Diabetes, und Studien, die die langzeitige Kalorienrestriktion
Dr. med. Johannes Gutwald
-38-
untersuchen, kommen zu dem Ergebnis, dass ein BMI im unteren Bereich der
normalen Werte (circa 20) verbunden ist mit optimaler metabolischer und
kardiovaskulärer Gesundheit. (Colditz 1990; Fontana 2004; Fontana 2006; Meyer
2006)
Dies entspricht einem durchschnittlichen Prozentsatz an Körperfett von circa 10 %
bei Männern und 25 % bei Frauen. (Gallagher 2000)
Zahlreiche andere Faktoren wie genetische- und Umwelteinflüsse,
Körperfettverteilung, Alter und Rasse beziehungsweise ethnischer Hintergrund
spielen bei dem Zusammenhang zwischen BMI und optimaler Gesundheit ebenfalls
eine Rolle und sollten daher berücksichtigt werden. (McKeigue 1991; Pouliot 1994;
Pratley 1998)
Dr. med. Johannes Gutwald
-39-
Theorien über die Wirkung der Kalorienrestriktion
1935 wurde erstmals von Clive McCay et al. Ergebnisse publiziert, die zeigten, dass
Ratten, die deutlich weniger aßen als ad libitum-gefütterte Ratten deutlich länger
lebten. (McCay 1935)
Trotz einer intensiven Forschung weltweit ist bislang noch nicht bekannt, warum die
Kalorienrestriktion in zahlreichen Organismen eine lebensverlängernde Wirkung hat
und ob dies auch für den Menschen gilt. Eine weitere wesentliche Frage ist, ob die
lebensverlängernde Wirkung ein aktiver Prozess oder nur eine passive Veränderung
metabolischer Vorgänge ist. Von zahlreichen Erklärungsmodellen sollen hier einige
wesentliche vorgestellt werden.
Die zahlreichen, bereits in den vorhergehenden Kapiteln beschriebenen
Beobachtungen versucht man u. a. mit dem Modell der Hormesis zu erklären. Dieser
Begriff wurde 1998 von E. Masoro und unabhängig von ihm im gleichen Jahr von A.
Turturro als Modell für die Wirkung der Kalorienrestriktion vorgeschlagen. (Masoro
1998; Turturro 1998)
Hormesis wird definiert als biologischer Prozess, bei dem mit niedrig intensiven
Stressoren (physikalisch oder chemisch) die Widerstandsfähigkeit gegen weitere
intensivere Stressoren verstärkt wird. Als Beispiel wird angeführt die niedrig dosierte
Bestrahlung von Mäusen kurz vor der Bestrahlung mit hoher Dosis, die die
Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von Krebs verringert. Ein geringer Stressor soll
zu einem Abwehrprogramm führen, welches gegen zahlreiche, auch anders geartete
Stressoren und dem Altern schützt. (Mitchel 2007)
In ähnlicher Weise wird diskutiert, dass die Kalorienrestriktion als chronischer niedrig
dosierter Stressor Mechanismen aktiviert, die zur Langlebigkeit führen. (Rattan 2001;
Rattan 2004; Masoro 2007)
Als Beleg dafür, dass Kalorienrestriktionen als Stressor gilt, wird die bereits oben
erwähnt Tatsache herangezogen, dass der freie Kortisonspiegel im Plasma sowohl
bei Nagern als auch beim Menschen unter Kalorienrestriktionen ansteigt. (Sabatino
1991)
Kalorienrestriktion schützt Nager gegen Schädigungen durch chirurgische Eingriffe,
entzündungfördernde Agentien, Hitze und toxische Chemikalien. (Dean 1996;
Klebanov 1995; Masoro 1982; Masoro 1998; Xie 2007)
Kalorienrestriktion schützt jedoch nicht gegen Kälte. Nager können unter
Kalorienrestriktion nicht die Wärme produzieren, die notwendig ist, um den niedrigen
Temperaturen standzuhalten. (Masoro 2007)
Laut Sinclair würde das Konzept der Hormesis bedeuten, dass die Kalorienrestriktion
intrazelluläre, zellautonome Signale induziert. Diese Signale helfen Zellen und
Gewebe gegen die Ursachen der Alterung und sie regulieren den Glukose-, Fett- und
Proteinmetabolismus in einer Weise, welche die Überlebenschancen in
Stresssituationen verbessert. Die induzierten Signale stehen unter der Kontrolle des
Dr. med. Johannes Gutwald
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endokrinen Systems um zu gewährleisten, dass der gesamte Organismus koordiniert
reagiert. (Sinclair 2004)
Die Theorie der Hormesis geht daher von einer aktiven Reaktion auf den niedrig
dosierten Stressor Kalorienrestriktion aus und nicht von einer rein passiven
Veränderung des Metabolismus. Die Beobachtungen an unterschiedlichen
Lebewesen lassen vermuten, dass es sich um einen alten Mechanismus handelt, der
sich entwickelt hat um Lebewesen in schwierigen Zeiten das Leben zu sichern. Damit
hätten auch Beobachtungen an einfachen Organismen wie der Hefe und dem Wurm
eine größere Bedeutung für Säugetiere und den Menschen, als dies manche
Wissenschaftler glauben. Sinclair geht soweit in seinen Vermutungen, dass wir, wenn
diese Theorie gültig ist, gar nicht die Ursachen der Alterung kennen müssen, um
lebensverlängernde Strategien zu entwickeln. Es genügt, die Regulatoren für die
Lebensverlängerung anzugehen, und diese werden die Ursachen der Alterung,
welche auch immer diese sein mögen, beeinflussen. (Sinclair 2004)
In dieser Einschätzung von Sinclair klingt an, dass der Begriff der Hormesis nicht die
Frage erklärt, wie die Kalorienrestriktion das Leben verlängert und die Alterung
verlangsamt. Hormesis ist kein einzelner Prozess sondern ein komplexes System mit
zahlreichen Mechanismen. Des Weiteren gibt es neben dem dargestellten Weg des
Aufbaus von Schutzmechanismen durch milde Stressoren möglicherweise auch noch
weitere Mechanismen wie die verminderte Entstehung schädigender Agenzien durch
Kalorienrestriktion. Der Begriff der Hormesis macht jedoch deutlich, dass es sich bei
der Wirkung der Kalorienrestriktion um komplexe interagierende Mechanismen
handelt. (Masoro 2009)
Masoro schlägt daher einen komplexes Netzwerk diverser Mechanismen vor, die an
der Verlangsamung des Alterns und der Verlängerung des Lebens durch
Kalorienrestriktion beteiligt sind (s. Fig. 1). Dieses bezieht sich auf Ratten und solche
Mäusestämme, die die Kalorienrestriktion wie sie bei Yen und Mobbs definiert sind
verwenden, dass heißt nicht über einen chemosensorischen Weg reagieren. (Yen
2008)
Ich stelle dieses Schema vor, auch wenn eine ganze Reihe von diskutierten
möglichen Mechanismen nicht aufgeführt sind, da es die Komplexität des
Geschehens veranschaulicht. Weitere Theorien werden im Text erläutert.
Nach Masoro können aufgrund zukünftig zu erwartenden Erkenntnissen diesem
Schema neue Mechanismen hinzugefügt oder aufgeführte Mechanismen entzogen
werden.
Dr. med. Johannes Gutwald
-41-
Fig. 1. A provisional framework of the complex mechanisms involved in the slowing of aging and the
extension of life by CR. This figure applies to rats and to the strains of mice that Yen and Mobbs 2008
classify as responding to food restriction by a caloric mechanism. Those mouse strains responding to
CR by what Yen and Mobbs denote as a chemosensory mechanism may differ in other particulars.
These potential differences will be presented in the text of this section of the paper. The + sign
denotes an increase in concentration or pathway activity and a − sign denotes a decrease in
concentration or pathway activity. Both a + sign and a − sign denote that both an increase and a
decrease in pathway activity are occurring in the organism.
In der ersten Phase der Nahrungsumstellung kommt des zu einer Verminderung der
Energieaufnahme pro Gramm Körpergewicht. Dies führt zu einer Stressantwort und
zu einer Antwort durch Nahrungsentzug. Wie bereits im Kapitel Kalorienrestriktion
beim Tier beschrieben führt dies zu zahlreichen Veränderungen: die Konzentration
an Plasmaglukose und –Insulin nimmt ab. (Dean 1996)
Gleichzeitig nimmt jedoch die Insulinsensitivität in Geweben zu, die auf die
Verwendung von Glukose zur Energiegewinnung angewiesen sind. (Bonkowski
2006)
Diesem Umstand ist der Autor dadurch gerecht geworden, dass er das Insulinsignal
sowohl mit positiv als auch negativ kennzeichnet hat.
Der IGF-1-Plasmaspiegel ist ebenfalls reduziert. (Xie 2007)
Dr. med. Johannes Gutwald
-42-
Während der Kalorienrestriktion wird jedoch ein Anstieg des IGF-1 Rezeptors in
Leber, Skelettmuskulatur und Herzen um das 1,5-2 fache beobachtet (D´Costa 1993)
Bei erniedrigtem IGF-1 Plasmaspiegel kommt es somit in manchen Geweben zu
einer verminderten Proteinsynthese und in den oben beschriebenen Geweben zu
einer Verstärkung der Proteinsynthese. Dies hat der Autor ebenfalls durch plus und
minus gekennzeichnet (Sonntag 1999)
Der tägliche Maximalspiegel des Cortisons im Plasma ist deutlich erhöht. (Klebanov
1995)
Es wird angenommen, dass Entzündungen eine wesentliche Rolle in der Alterung
spielen und Kortison ist ein antientzündlicher Wirkstoff. (Chung 2001)
Indizien dafür, dass unter Kalorienrestriktion die Entzündungsaktivität abnimmt, sind
die sowohl beim Menschen als auch beim Tier nachgewiesenen niedrigeren Spiegel
an CRP und TNF alpha. (Holloszy 2007)
Auf der Basis von Studien mit Organismen, die nicht Säugetiere sind (Hefen, C.
elegans, Drosophila), könnte man erwarten, dass Kalorienrestriktion den Signalweg
des TOR (target of rapamycin) reduziert. TOR stimuliert die Proteinsynthese durch
Modulation von Schlüsselkomponenten der Translation. Nahrungsmittel aktivieren
TOR, was zur Alterung führt, Kalorienrestriktion desaktiviert TOR, was die
Lebensspanne verlängert. Dies konnte jedoch bislang bei Säugetieren nicht
nachgewiesen werden. Der Nachweis für diesen Mechanismus in Säugetieren muss
daher noch erbracht werden. (Blagosklonny 2007; Hansen 2008; Houthoofd 2007)
Weiteres wurde die Verminderung des T3-Spiegels beschrieben. Welche Rolle dies
spielt, muss noch untersucht werden. (Dillman 1983)
Darüber hinaus wurden in der Abbildung p53, Sirt1 und PCG-1alpha als Beispiele für
weitere Komponenten im komplexen System der Kalorienrestriktion aufgeführt. Diese
müssen jedoch noch untersucht werden. Gleiches gilt für Neuropeptide Y, welches in
Hungerphasen ausgeschüttet wird und im Mausmodell ähnliche Effekte erzielt wie
Kalorienrestriktion. (Robin 2009)
Zahlreiche Arbeiten untersuchen die Bedeutung der Sirtuine im Rahmen der
lebensverlängernden Wirkung der Kalorienrestriktion. Dies auch, da hier ein
möglicher therapeutischer Ansatz z. B. über Polyphenole aus Pflanzen denkbar ist.
Jedoch ist die Bedeutung der Sirtuine für die lebensverlängernde Wirkung der
Kalorienrestriktion in einer Arbeit von Kaeberlein 2007 in Frage gestellt worden. Auch
hier sind weitere Untersuchungen notwendig. (Kaeberlein 2007)
PCG-1alpha spielt möglicherweise eine Rolle in der Funktion von nukleären
Rezeptoren und anderen Transkriptionsfaktoren sowie dem Insulin und IGF-1
Signalwegen. Dies muss jedoch noch weiter untersucht werden. Darüber hinaus gibt
es Hinweise dafür, dass die Kalorienrestriktion über den PGC-1alpha-Weg die
Effektivität der mitochondrialen Bioenergetik verbessert und so den oxidativen Stress
vermindert. Eine gute Übersicht über die Bedeutung der Mitochondrien für die
Alterungsprozesse findet sich bei López-Lluch et al. (2006 u. 2008).
Dr. med. Johannes Gutwald
-43-
Unter Kalorienrestriktion wurde eine Zunahme der Zahl an Mitochondrien beobachtet
Möglicherweise gibt es einen Zusammenhang zwischen der Zahl und Funktion der
Mitochondrien und den Sirtuinen. (Guarante 2008)
Ähnliche Mechanismen, wie sie für somatische Zellen beschrieben wurden, wirken
möglicherweise auch bei Stammzellen. (Mantel 2008)
Es ist wahrscheinlich, dass weitere, bislang nicht aufgedeckte Signalwege bei der
lebensverlängernden Wirkung der Kalorienrestriktion eine Rolle spielen. Dazu
gehören Wege, die Einfluss haben auf die Funktion von Transkriptionsfaktoren
einschließlich nukleären Rezeptoren (FOXO/DAF-16, HSF-1, NF-kappa B, AP-1,
HIF-1, PPAR alpha). (Henderson 2006; Heydari 1996; Kim 2002; Corton 2005)
Kalorienrestriktion beeinflusst möglicherweise auch die Methylierung, Acetylierung
und andere Veränderungen von biologischen Molekülen. (Hansen 2007)
Alle beschriebenen Mechanismen interagieren (Crosstalk) miteinander mit den
entsprechenden Auswirkungen auf den Organismus, an deren Ende die
Lebensverlängerung steht.
Über diese beschriebenen Mechanismen hinaus werden zahlreiche weitere
Mechanismen der Wirkung der Kalorienrestriktion auf die Alterung vermutet So gibt
es Hinweise dafür, dass Kalorienrestriktion die Reparatur von DNA und RNA fördert.
(Heydari 2007; Hofer 2008)
Hinweise gibt es auch für die Fähigkeit der Kalorienrestriktion, Entzündungen zu
beeinflussen. Im Mittelpunkt stehen hier Cytokine, die vom Fettgewebe sezerniert
werden (Adiponektin wird verstärkt, IL-6 wird vermindert). (Higami 2006; Wang2007)
Die Bedeutung der ROS ist in Diskussion und sehr umstritten. Die Vorstellung der
Befürworter ist, dass die ROS die Bestandteile der Zelle angreifen, Schädigen und so
zur Alterung führen. Unklar ist, ob die Kalorienrestriktion die Bildung der ROS oder
die Beseitigung der ROS beschleunigt und die Schäden repariert. Möglicherweise
wirkt die Kalorienrestriktion über alle diese Mechanismen. Ob dies tatsächlich eine
lebensverlängernde Wirkung hat, ist noch fraglich. Die wissenschaftlichen
Ergebnisse aus diesem Arbeitsgebiet sind weiterhin sehr widersprüchlich. (Merry
2004)
Autophagie ist ein weiterer Mechanismus, der möglicherweise eine Rolle bei der
Kalorienrestriktion spielt. Hierbei „frisst“ die Zelle eigene Bestandteile, die degeneriert
sind oder nicht mehr benötigt werden, und führt die so gewonnenen Bausteine
wieder dem Zellzyklus als neuen Baustein oder zur Energieverwertung zu. Die
Autophagie ist bedeutsam für den zellulären Metabolismus und die Zellreparatur und
wird daher mit einigen Alterserkrankungen wie zum Beispiel neurodegenerativen
Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Autophagie wird gesteuert durch das
Insulin-Glucagon-System und TOR. Insulin hemmt die Autophagie z. B. kurz nach
der Nahrungsaufnahme. Während des Fastens bei niedrigem Insulin-Spiegel und
steigendem Glucagon-Spiegel wird die Autophagie angeregt. Unterdrückung von
TOR (Fasten) führt zur Aktivierung von Autophagie. (Yen 2008; Cuervo 2008)
Dr. med. Johannes Gutwald
-44-
Weitere Hypothesen untersuchen die Bedeutung der Kalorienrestriktion für das
Überleben von Zellen bzw. die Apoptose. Es ist weithin akzeptiert, dass diese durch
Kalorienrestriktion moduliert wird. Abhängig vom Zelltyp und vom Stimulus wird die
Apoptose verstärkt oder vermindert. (Sinclair 2005)
Nach der Anfangsphase der reduzierten Energieaufnahme pro Gramm
Körpergewicht in Nagetieren kommt die Phase, in der die Energieaufnahme pro
Gramm Körpergewicht der von ad-libitum-gefütterten Tieren gleicht.
Fig. 2. The energy intake per gram body weight per day measured periodically throughout the lifetime
of male F344 rats that were either ad libitum-fed (Group A) or restricted to 60% of the ad libitum intake
beginning at 6 weeks of age (Group R). The
initial number of rats in each dietary group was 115. The data are from Masoro 2002.
Trotzdem bleiben die beschriebenen metabolischen und endokrinen Veränderungen
in der Zeit der „Kalorienrestriktion“ bestehen. (D`Costa 1993; Herlihy 1990; Masoro
1992; Sabatino 1991)
Diese Untersuchungsergebnisse werfen Rätsel auf. Der eigentliche Stimulus der
Kalorienrestriktion pro Gramm Körpergewicht fällt weg und trotzdem bleiben die
metabolischen und endokrinen Veränderungen bestehen. Richardson und McCarter
haben schon 1991 vorgeschlagen, dass während der initialen Kalorienrestriktion ein
homöostatischer Stellwert eingerichtet wird, der so lange bestehen bleibt, wie die
Kalorienrestriktionen beibehalten wird. (Richardson 1991)
Dr. med. Johannes Gutwald
-45-
2007 wurde eine ähnliche Hypothese genannt metabolische Reprogrammierung zur
Erklärung dieses Phänomens vorgeschlagen. Jedoch ergibt sich daraus noch kein
schlüssiges Gesamtbild. (Anderson 2007)
Hinzu kommt, dass es unterschiedliche Formen der Kalorienrestriktion gibt. Eine
„kontinuierliche Kalorienrestriktion“, bei der kontinuierlich Nahrung zugeführt wird, die
Einnahme der Kalorien pro Tag jedoch vermindert ist, und eine „intermittierende
Kalorienrestriktion“, bei der z. B. an einzelnen Tagen keine Nahrung zugeführt wird.
Letztere wird gelegentlich auch als „Every-other-day-feeding“ in den Studien
praktiziert. Es gibt noch einen Zwischenweg, bei dem die Kalorien reduziert und ab
einem bestimmten Zeitpunkt am Tag keine Nahrung mehr zugeführt wird. Im Zeitalter
energiedichter Nahrungsmittel gibt es die Möglichkeit, eine hohe Energiemenge bis
zu einem bestimmten Zeitpunkt am Tag aufzunehmen.
Diese Unterschiede haben möglicherweise ernorme Auswirkungen auf den
Stoffwechsel. Der Körper hält eine Homöostase an notwendigen Nährstoffen im Blut
aufrecht, so dass alle Organe ausreichend je nach Lebenssituation (Ruhe/Schlaf,
Arbeit, Sport, Flucht, Kampf) mit Nährstoffen versorgt sind. Es handelt sich um ein
fein abgestimmtes System. Da nur zu bestimmten Zeiten Nahrung aufgenommen
wird, muss diese zunächst in Speicher aufgenommen werden und später wieder
freigesetzt werden. Ein Glykogen-Speicher ist die Leber. Diese hält beim Menschen
ca. 18 Stunden nach einem Mahl Glukose bereit. Nachfolgend muss über die
Glukoneogenese Zucker gebildet werden, insbesondere um das Gehirn zu
versorgen. Je nach der Aktivität ist nach ca. 18 Stunden der Glukosevorrat in der
Muskulatur entweder verbraucht bei körperlicher Aktivität oder noch gefüllt bei
Inaktivität. Je nach der Funktion der Leber sind Intervalle länger als 18 Stunden somit
Phasen der Kalorienrestriktion. Schwangere treten früher in diese Phase ein
(accelerated starvation). (Prentice 1983; Prentice 1996)
In den folgenden 48-96 Stunden leitet der Organismus Maßnahmen ein um die
Nahrungsspeicher optimal zu nutzen und wesentliche Mikronährstoffe nicht zu
verlieren. In dieser Phase werden z. B. Enzyme aktiviert, die es dem Gehirn
erlauben, Keton-Körper anstatt von Glukose zu nutzen. Dies reduziert die
Notwendigkeit der Glukoneogenese und der Proteinverwertung. Weitere
Anpassungen sind die Verminderung der metabolischen Rate durch eine Änderung
des T3/T4 -Metabolismus in der Schilddrüse. (Prentice 1991)
Nach ca. 4-5 Tagen des Fastens erreicht das System eine gewisse Stabilität, wobei
es zu weiteren Anpassungen kommt, wenn das Überleben gefährdet wird. Dünne
Menschen können ca. einen Monat überleben, und adipöse mehr als ein Jahr.
(Prentice 2005)
Diese Darstellung zeigt, dass ein wesentlicher Schritt in der Anpassung des
Organismus an den Nahrungsentzug die Bildung von Ketonkörpern ist. Dies hat eine
Bedeutung insbesondere in Bezug auf Hirnalterung und Hirnerkrankungen.
Kalorienrestriktion hat neuroprotektive Effekte. Adipositas ist mit einer höheren Rate
an Demenz assoziiert. (Kivipelto 2005)
Dr. med. Johannes Gutwald
-46-
Die antikonvulsive Wirkung der Kalorienrestriktion ist schon seit dem Altertum
bekannt. Reduktion der Zahl an Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen unter
Kalorienrestriktion wurden beschrieben (New York City Cohort Study).
Es ist noch unklar, wie die Kalorienrestriktion diese Effekte ausübt. Diskutiert wird
eine Verbesserung der Mitochondrienfunktion mit verbesserter Energieausbeute bei
geringerer Produktion von ROS. Weiteres wird eine Regulierung der Genexpression
mit Verringerung von pro-apoptotischen und entzündungsfördernden Faktoren sowie
ein Anstieg von neuroprotektiven Faktoren vermutet Maalouf et al. untersuchen in
ihrer Arbeit, ob ein Teil dieser Effekte durch eine ketogene Diät bzw. Ketonkörper
ausgelöst werden können. (Maalouf 2009)
Unter “intermittent feeding” oder “every other day feeding” werden mehr Ketonkörper
gebildet als bei Kalorienrestriktion. Der Grund ist wahrscheinlich die längere
Abstinenz-Dauer. Möglicherweise hat daher intermittent feeding eine stärker
neuroprotektive Wirkung als Kalorienrestriktion. (Bronwen 2006)
Es wäre sinnvoll, die Untersuchungen an Säugetieren nochmals daraufhin zu
überprüfen, welcher Mechanismus der Kalorienrestriktion im Fordergrund gestanden
hat. Wurde lediglich auf die Anzahl der Kalorien geschaut und konnten diese über 24
Stunden aufgenommen werden? Wurde ggf. automatisch die Portion rasch
gegessen, so dass nach wenigen Stunden nichts mehr zur Verfügung stand? Dann
wären je nach Zeitablauf und Spezies ggf. sogar Effekte des intermittent feeding zu
erwarten. Oder wurden die Kalorien in mehrere Portionen den Tag über verteilt?
In weiteren Untersuchungen zur Kalorienrestriktion am Menschen sollten die
Ergebnisse der „selfish brain theory“ von Prof. Achim Peters mit einbezogen werden.
Grundlage der Theorie ist, dass das Gehirn der zentrale Regulator der
Energiehomöostase des Körpers ist. Ziel ist es, zuvorderst das Gehirn mit
Energie/Glukose zu versorgen, bevor andere Organe berücksichtigt werden. Die
Versorgung des Gehirns steht somit über der Versorgung anderer Organe (daher
selfish brain). Sie wird geregelt durch die zerebralen Hemisphären, die zum Ziel hat,
die ATP-Konzentration im Gehirn konstant zu halten. Hierzu bedienen sie sich ATPSensoren im gesamten Gehirn. Die Anforderung der Glukose erfolgt über den
untergeordneten Regelkreislauf mit Amygdala und Hippocampus sowie dem
Stresssystem mit direkten Nervenbahnen zu den Organen bzw. Adrenalin und
Cortisol über den Blutweg. Dies sorgt dafür, dass Glukose vom übrigen Körper
abgezogen und zum Gehirn transportiert wird (Allokation/Zuteilung). (Oltmanns 2008;
Peters 2004)
Diese Funktion des Gehirns für die Glukosehomöostase könnte bedeuten, dass die
Untersuchungen der Kalorienrestriktion an Tieren, auch an Primaten, nicht 1:1 auf
den Menschen übertragbar sind.
Ggf. ist auch der angestammte Lebensraum eines zu untersuchenden Lebewesens
zu berücksichtigen. Lebewesen, die in einer relativ konstanten Umwelt bezüglich des
Nahrungsangebotes leben wie z. B. den Tropen, haben möglicherweise verlernt, auf
Nahrungsmittelknappheit zu reagieren. Dies mag den Unterschied in der Reaktion
auf die Kalorienrestriktion zwischen tropischen Totenkopfäffchen und Rhesusaffen
erklären. (Masoro 1996)
Dr. med. Johannes Gutwald
-47-
Dies führen auch Shanley und Kirkwood an, wenn sie argumentieren, dass es zwar
einige Ähnlichkeiten in der Antwort auf Kalorienrestriktion bei Säugetieren gibt wie
Insulin/IGF-1-Metabolismus, SIR 2, Heraufregulation der Stressantwort und der
Glucocorticoide, dass dies jedoch nicht über zahlreiche Unterschiede
hinwegtäuschen sollte. Sie mahnen daher zur Vorsicht, die auch oben
beschriebenen Phänomene allzu schnell als evolutionär konserviert zu betrachten.
(Shanley 2006)
Trotz dieser kritischen Stimmen scheint es einen Konsens zu geben darüber, dass
Kalorienrestriktion in den meisten wenn nicht allen Organismen lebensverlängernd
wirkt. Ob dies bewirkt wird durch eine Verlangsamung der Alterung oder
Verminderung der Wahrscheinlichkeit zu sterben (an Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
Krebs etc.), ob es ein aktiver oder passiver Prozess ist, ist noch unklar. Es besteht
jedoch genug Wissen darüber, dass sich Kalorienrestriktion gesundheitsförderlich auf
den Organismus auswirkt. Es wäre fatal, dies zu ignorieren. (Partridge 2005)
Dr. med. Johannes Gutwald
-48-
Ungesunde Kalorienrestriktion
Zwischen 1944 und 1945 wurde das Minnesota Starvation Experiment durchgeführt.
(Keys 1950) Dies war die erste systematische Untersuchung der Effekte einer
starken Kalorienrestriktion bei normalgewichtigen Personen. Die Kalorienaufnahme
wurde für 24 Wochen um 45 % gesenkt. Zahlreiche positive Veränderungen, wie sie
später auch bei Tieren und Menschen beobachtet wurden, konnten festgestellt
werden wie Verminderung des Körperfettes, Reduktion des Blutdruckes,
Verbesserung der Blutfettwerte, Senkung der Serum T3-Konzentration und
Verminderung der Herzrate in Ruhe und des Energieverbrauchs in Ruhe. Es wurden
jedoch auch nachteilige Effekte beschrieben wie Anämie, Muskelschwund,
neurologische Defizite, Ödeme der unteren Extremität, Schwäche, Schwindel,
Lethargie, Erregbarkeit und Depression.
Nachteilige Effekte übermäßiger Kalorienrestriktion und Mangelernährung können
auch bei Patienten mit Anorexia nervosa beobachtet werden. Diese zeichnen sich
durch Störung in der Regulation der Körpertemperatur, Veränderungen an der Haut,
den Haaren, den Knochen, dem Knochenmark, dem Herzkreislaufsystem, der Lunge,
dem Immunsystem und dem reproduzierenden System aus. (Klein 2004; Yager
2005)
Genauso wie eine übermäßige Kalorienzufuhr schädlich ist, bleibt auch eine zu
geringe Kalorienzufuhr nicht ohne Folgen. Zahlreiche Faktoren wie das
Ausgangskörpergewicht, der tägliche Energieverbrauch und die Dauer der
Kalorienrestriktion sind für die zu empfehlende Vorgehensweise zu berücksichtigen.
(Fontana 2007)
Möglicherweise hilft der BMI bei der Bestimmung der Sicherheit der
Kalorienrestriktion. Ein BMI unter 18,5 kg/m² ist verbunden mit einem Anstieg der
Mortalitätsrate. (Calle 1999; Stevens 1998)
Tod durch Hunger tritt häufig ein bei einem BMI von 13 kg/m² bei Männern und 11
kg/m² bei Frauen. (Henry 1990)
Gerade bei Älteren ist darauf zu achten, dass die Gewichtabnahme nicht mit einem
(zu großen) Verlust an fettfreier Masse, insbesondere Muskelmasse (Sarkopenie)
einhergeht. (Miller 2008)
Dr. med. Johannes Gutwald
-49-
Kalorierestriktions-Mimetiks
Zahlreiche positive Einflüsse der Kalorienrestriktion auf Gesundheit und
Lebenserwartung konnten beschrieben werden. Trotzdem ist es eher
unwahrscheinlich, dass eine solche Kalorienrestriktion von vielen angenommen wird,
da es schwierig ist, diese aufrecht zu erhalten.
Die Forschung untersucht daher, ob es möglich ist, die Effekte der Kalorienrestriktion
durch Medikamente zu imitieren.
Zu den untersuchten Substanzen gehören unter anderem Polyphenole wie zum
Beispiel Resveraterol, Quercetin, Butein und Piceatannol. Diese sind in Trauben,
Erdnüssen und diversen anderen Pflanzen enthalten. Sie gelten als potente
Induktoren der Sirtuin/Sir2 Familie von NAD1-abhängigen Deacetylasen. SIRT1, eine
von sieben Sirtuin-Genen in Säugetieren, reguliert verschiedene biologische
Funktionen einschließlich dem Überleben der Zelle. Im Tiermodell wirkt es gegen
zahlreiche Erkrankungen wie Krebs, Hyperlipidämie, oraler Herpes und chronisch
obstruktive pulmonale Erkrankung. (Baur 2006; Guarante 2005; Sinclair 2005)
Weitere Substanzen modulieren den Energiemetabolismus:
So z. B. Metformin. Diese vermindert das Risiko der Entwicklung eines Diabetes
mellitus bei Personen mit gestörter oraler Glucosetoleranz, reduziert die Entwicklung
von Krebs bei Patienten mit Diabetes mellitus und verursacht ähnliche
Veränderungen in der Genexpression wie sie bei kalorienrestringierten Mäusen
beobachtet wurden. (Evans 2005; Dhahbi 2005; Knowler 2002)
2-Deoxy-D-Glukose ist ein synthetisches Glukoseanalogon und vermindert die
Konzentration an Glukose und Insulin im Serum, reduziert die Herzrate in Ruhe und
den Blutdruck und verbessert die Antwort auf neuroendokrinen Stress bei Ratten.
Ähnlich wie bei der Kalorienrestriktion unterdrückt es bei Nagern das
Tumorwachstum, reduziert die Körpertemperatur und steigert die Glucocorticoide. Es
übt jedoch Nebenwirkungen auf das Herz aus, so dass es eher nicht
lebensverlängernd in den Tieren wirkt. (Ingram 2006; Wan 2004)
Ob diese Dinge bei Menschen tatsächlich die Lebenserwartung und Gesundheit
beeinflussen können, muss noch in weiteren Studien untersucht werden. Fragen
müssen auch bezüglich der Sicherheit bei Langzeitanwendung gestellt werden.
Phenformin, wie Metformin ein Biguanid, wurde bereits wegen Nebenwirkungen vom
Markt genommen.
An die Evidenz der Wirkung sind natürlich dieselben Maßstäbe zu stellen wie bei der
Wirkung der Kalorienrestriktion selbst.
Es ist jedoch durchaus möglich, dass all diese Forschungen fehlschlagen und die
„Magic Pill“ nicht gefunden wird, welche all jene Erkrankungen im Alter hinwegfegt,
die durch Fehl- und Überernährung induziert wurden.
Dr. med. Johannes Gutwald
-50-
In diesem Zusammenhang soll jedoch noch eine spannende Hypothese von Howitz
und Sinclair et al. besprochen werden. Die Theorie der Xenohormesis:
Sekundäre Pflanzenstoffe wie Resveraterol werden von Pflanzen in Stresssituationen
gebildet Durch die Aufnahme dieser Pflanzen mit den sekundären Pflanzenstoffen
wird der Körper gewarnt: „es ist Stress in der Umwelt“. Gleichzeitig werden durch
diese Stoffe über die Evolution erhalten gebliebene „Mechanismen“ in Gang gesetzt,
die den Organismus auf die widrige Situation vorbereitet Diese Kommunikation
zwischen den Spezies über die Stressmoleküle wurde von Howitz und Sinclair
Xenohormesis genannt. (Howitz 2003; Sinclair 2005)
Dr. med. Johannes Gutwald
-51-
Evolutionsbiologische Überlegungen
In den Industrieländern breiten sich ernährungsbedingte Erkrankungen epidemieartig
aus. Möglicherweise ist dies eine Folge der nicht „artgerechten Ernährung“ des
Menschen. Bislang ist jedoch nicht geklärt, wie eine optimale und artgerechte
Ernährung aussehen könnte, die diese Erkrankungen nicht entstehen lässt. Klärung
erhofft man sich aus dem Bereich der Evolutionsmedizin, die sich damit beschäftigt,
was die Nahrungsgrundlagen unserer Vorfahren waren. (Cordain 2005)
Die Entwicklungsgeschichte des Lebens auf der Erde wird auf 3,5 Milliarden Jahre
geschätzt. Die Entwicklung der Säugetiere, wozu auch der Mensch gehört, erstreckte
sich über 250 Millionen Jahre. Die früheste Existenz von Primaten wird in die
Kreidezeit vor 70-80 Millionen Jahren datiert. Die Entwicklung der Hominiden begann
vor ca. 5 Millionen Jahren.
Entscheidend für diese Entwicklung waren Umwelt- und Klimabedingungen sowie
das damit verbundene Nahrungsangebot. Hinzu kamen genetische Veränderungen,
die sich jedoch nur bei zumindest vorübergehend konstanten Umweltbedingungen
durchsetzen konnten. Da die aufgenommene Nahrung wesentlich Wachstum und
Entwicklung unserer Vorfahren beeinflusst hat, ist es sinnvoll, sich auch diese
genauer anzuschauen.
Im Rahmen dieses kurzen Abschnittes sollen einzelne für die Beurteilung der
Fragestellung der Masterarbeit wesentliche Punkte beleuchtet werden. Das Thema
alleine bietet Stoff für intensive Forschungsarbeit. Die oben dargestellten
Informationen sowie vieles Mehr zu diesem Thema ist umfassend in der Promotion
von Tobias Lechler: „Die Ernährung als Einflussfaktor auf die Evolution des
Menschen“ dargestellt. (Lechler 2001)
In dem oben dargestellten langen Entwicklungszeitraum war die Erde extremen
Veränderungen des Klimas und der Vegetation ausgesetzt. Dies hat die
Lebensbedingungen sehr unterschiedlich gestaltet Ein möglicher Selektionsvorteil
des Menschen bzw. seiner Vorfahren wird daher darin gesehen, dass er sich diesen
unterschiedlichen Lebensbedingungen anpassen konnte. D. h., je nach
Lebensbedingung hat er möglicherweise alles von Früchten, Blättern, Knollen,
kleinem Getier, Fischen, Wild bis hin zum Aas und in jüngerer Zeit Getreide und
Leguminosen als Nahrung genutzt.
Es ist davon auszugehen, dass phasenweise die Nahrungsgrundlagen gerade zum
Überleben ausgereicht haben, dass es jedoch auch Phasen gab, in denen reichliche
Nahrung bzw. bestimmte Nahrungsinhaltsstoffe die körperliche und geistige
Entwicklung gefördert hat.
Ein Beispiel für diese positiven Einflüsse ist der Zugang zu Fisch in der Ernährung.
Der Gehalt an Omega 3-Fettsäuren hat möglicherweise das Gehirnwachstum
eingeleitet (Crawford 1999)
Dr. med. Johannes Gutwald
-52-
Die Untersuchungsbefunde insbesondere aus chemischen Untersuchungen an
Skelettfunden werden häufig in Zusammensicht mit Beobachtungen an noch
lebenden Naturvölkern interpretiert. Bei letzteren ist zu beobachten, dass je nach
Lebensraum die Nahrung extrem unterschiedlich sein kann und dass trotzdem die in
den modernen Industriegesellschaften bekannten Zivilisationserkrankungen nicht
vorkommen. Warum dies so ist, ist noch nicht geklärt. (Schoeninger 1989; Lechler
2001)
Vor ca. 56.000 Jahren entstand der anatomisch moderne Mensch Homo sapiens
sapiens mit einer Population von ca. 1000 Individuen in Ostafrika. (Liu 2006)
Der moderne Mensch begann, Werkzeuge zu entwickeln und konnte damit auf neue
Nahrungsresourcen und ein breiteres Nahrungsspektrum zugreifen. (Ströhle 2009)
Erst vor ca. 10.000-12.000 Jahren hat der Mensch mit dem Ackerbau begonnen.
Dies sind ca. 500 Generationen vor unserer. Der Ackerbau hat die Früchte durch
Getreide ersetzt. (Hirsch 1995)
Derzeit gehen viele Forscher davon aus, dass sich der Mensch seit dem Eintritt in
das Zeitalter des Ackerbaus genetisch nicht wesentlich verändert und sich damit
nicht an die neuen Ernährungsinhalte angepasst haben kann. Daraus wird
geschlossen, dass wir noch die genetische Ausstattung von Steinzeitmenschen
bezüglich der notwendigen Nahrungsinhaltsstoffe haben und die Hypothese der
Notwendigkeit einer Anlehnung unserer Ernährung an die der Steinzeit (Steinzeitdiät)
begründet (Cordain 2005)
Der Ackerbau hat im Nahen Osten begonnen, Varianten entstanden in China,
Amerika und Westafrika. Der Ackerbau führte zu größerer Populationsdichte,
reduzierter Vielfältigkeit der Nahrung, bewegungsärmerem Lebensstil und Kontakt zu
tierischen Krankheitserregern. Dies stellte eine große Herausforderung für den
Menschen dar. (Balaresque 2007)
Die Menschen, die in dieses Zeitalter des Ackerbaus eintraten, waren mit einem
genetischen Code ausgestattet, der an den Lebensstil des Jägers und Sammlers mit
Nahrung und Hunger angepasst war (sparsamer Genotyp, thrifty genotype). Der nun
folgende „Überfluss“ an Kohlenhydraten soll zu einer höheren Inzidenz an Diabetes
mellitus Typ 2 geführt haben. (Balaresque 2007; Neel 1962)
Diese Sichtweise ist jedoch nicht unumstritten. Speakman argumentiert, dass
Hungersnöte nur ca. alle 100 Jahre eintreten und ein Phänomen der Gesellschaften
sind, die vom Ackerbau leben. Daher haben die meisten menschlichen
Gesellschaften weniger als 60 Hungersnöte durchgemacht. Selbst in der
schlimmsten Hungersnot übertrifft die Sterberate selten 10% pro Jahr, und davon
sind allenfalls 5-20% auf den Hunger selbst zurück zu führen. Entsprechend sterben
höchstens 2% der Menschen während einer Hungersnot, die einmal im Jahrhundert
auftritt. Die Sterblichkeit betrifft fast ausschließlich sehr junge und sehr alte
Menschen, was wahrscheinlich inkompatibel ist mit der geringeren Sterblichkeit von
Übergewichtigen gegenüber Schlanken. Darüber hinaus ist der Anteil an Adipösen
zwischen den Hungersnöten sehr gering. Dafür spricht auch, dass noch bestehende
Kulturen von Jägern und Sammlern einen sehr schlanken Phänotyp haben. Bislang
Dr. med. Johannes Gutwald
-53-
wurden auch keine „thrifty“ Gene gefunden, obwohl die Theorie bereits 40 Jahre alt
ist. (Speakman 2006)
Bezüglich Infektionskrankheiten konnte gezeigt werden, dass es einen
Zusammenhang gibt zwischen Genvarianten und Empfänglichkeit oder Resistenz
gegenüber Infektionskrankheiten. Beispiele sind Malaria (Duffy O allele am DARCGen) und HIV/Aids-Empfänglichkeit (Homozygote für eine 32-bp Deletion im CCR5
Chemokine Rezeptor Gene sind resistent gegenüber HIV/AIDS). Für letzteres ist am
ehesten die Windpockenerkrankung verantwortlich. (Balaresque 2007)
Ein Beispiel für die klimatische Anpassung ist die unterschiedliche Pigmentierung der
Menschen je nach Lebensraum. Einerseits schützt die Pigmentierung vor der
Zerstörung von Nährstoffen wie Folsäure in der Haut durch die Sonne, andererseits
wird UV-Licht für die Produktion von Vitamin D benötigt. (Balaresque 2007)
Ein weiteres Beispiel für genetische Veränderungen ist die Temperaturregulation
über das Schwitzen mit hohem Salzverlust bei geringer Salzaufnahme. Dies führte zu
den Mechanismen der Salzretention über die Niere sowie einer Selektion für
erhöhten arteriellen Tonus und Herzkontraktionskraft bei Wasserverlust. In
gemäßigten Klimazonen ist dies jedoch ungünstig und führt zu Hypertonie. Bei der
Wanderung in kühlere Klimazonen kam es zur Anpassung. Wandern Menschen aus
warmen Klimazonen in kühle und nehmen diese dann auch eine moderne westliche
Nahrung zu sich mit hohem Salzgehalt, so führt dies zu einer hohen Frequenz an
Hypertonie. (Balaresque 2007)
Ein Beispiel für die genetische Anpassung an die Ernährung ist die
Laktoseverträglichkeit in Kulturen, die Milchwirtschaft betrieben haben, insbesondere
in Mitteleuropa. Wurde Laktase gebildet und konnte somit Milch bis ins
Erwachsenenalter getrunken werden, so stellte dies ein Selektionsvorteil dar.
Wahrscheinlich war Milch eher eine Quelle „nicht infizierten Wassers“ als eine Quelle
der Ernährung. (Balaresque 2007)
Weitere Beispiele bezüglich des Kohlenhydratstoffwechsels sind die Metabolisierung
von Mannose (MAN2A1 bei Yoruba und Ostasiaten) und Sucrose (SI bei Ostasiaten)
sowie die Alkoholdehydrogenase bei Ostasiaten. (Voight 2006)
Beispiele für Selektion bezüglich des Fettstoffwechsels sind die Aufnahme (SLC27A4
und PPARD bei Europäern), die Oxidation (SLC25A20 bei Ostasiaten) und die
Regulation (NCOA1 bei Yoruba und LEPR bei Ostasiaten). Letzteres ist der
Leptinrezeptor. Dieser spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des
Fettgewebes. (Voight 2006)
Coop et al. stellten in einer jüngeren Arbeit die Frage, ob die menschliche Population
sich effektiv neuen Umgebungsbedingungen über einen Zeitraum von 10.000 Jahren
anpassen kann/konnte. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass es wahrscheinlich ist,
dass eine schnelle Adaptation in Form einer (fast) vollständigen Veränderung eines
einzigen Genlokus nicht eintritt. Wenn menschliche Populationen sich schnell der
Umgebung anpassen, dann am ehesten durch teilweise Veränderungen gleichzeitig
an zahlreichen Genorten. (Coop 2009)
Dr. med. Johannes Gutwald
-54-
Eine weitere extreme Veränderung in der Ernährung hat sich mit der industriellen
Revolution vor ca. 200 Jahren ergeben. Seither lebten nur 4 Generationen.
Unbestritten ist, dass an diese Ernährung keine genetische Anpassung erfolgen
konnte. Großindustriell hergestellte Nahrungsmittel weisen ein anderes
Nährstoffprofil auf wie wild gewachsene. (Milton 1999)
Dies wird in der Graphik von Simopoulos (1995 u. 1999) anhand einiger wesentlicher
Inhaltsstoffe der Ernährung dargestellt.
Zu beobachten ist, dass seit der industriellen Nahrungsproduktion sich das Verhältnis
der ungesättigten Fettsäuren Omega 6:Omega 3 wesentlich verändert hat. Auf die
Bedeutung von Omega 3 zur Gehirnentwicklung wurde bereits oben hingewiesen.
Die Omega 3-Fettsäuren werden in die Membran-Phospholipide eingebaut (Clandinin
2004). Dies führt zu einer verstärkten Produktion von Serie 3 Eicosanoiden,
Prostaglandin I3, Thromboxane A3, und Serie 5 Leukotrienen B5 über den
Cyclooxygenase und Lipoxygenase Metabolismus (Gallai 1995; Murphy 2005;
Simopulos 1999 u. 2002).
Eicosanoide werden sowohl von Omega 3- als auch von Omega 6-Fettsäuren
gebildet und haben wichtige Funktionen in der Regulation von Entzündung,
Thrombocytenaggregation und Vasokonstriktion bzw. Dilatation.
Dr. med. Johannes Gutwald
-55-
Sources, metabolic fate and products of essential fatty acids. PG, prostaglandins;
PGI, prostacyclin; TX, thromboxane; LT, leukotriene; LX, lipoxin.
Yashodhara 2009
Copyright ©2009 BMJ Publishing Group Ltd.
Sowohl EPA (Eicosapentanoic Acid) als auch ARA (Arachidonic Acid) werden durch
die gleichen Enzyme Cyclooxyogenase und Lipoxygenase metabolisiert. Somit
scheint das Verhältnis zwischen den beiden PUFA ein entscheidender Faktor für die
weitere Verarbeitung zu sein.
Im Vergleich zu EPA führt ARA zur Produktion von entzündungsfördernden und
aggregationsfördernden Stoffen (Abbildung Yashodhara 2009, Group 1 und Group
2). Dies ist besonders bedeutsam, da Omega 6-Fettsäuren in der heutigen
Ernährung wesentlich verbreiteter sind als Omega 3-Fettsäuren (Simopoulos 1999).
Es ist davon auszugehen, dass die Ernährung zur Steinzeit etwa Omega 6:Omega 3
im Verhältnis von 1-2:1 enthalten hat, wohingegen aufgrund der modernen
Industrialisierung der Nahrungsproduktion ein Verhältnis von ca. 10-20:1 besteht
(siehe Graphik von Simopoulos).
In dieser Graphik kommt auch zum Ausdruck, dass die Fettsäuren und insbesondere
Transfettsäuren erheblich zugenommen haben. Dagegen haben die Vitamine wie
Vitamin C und E deutlich abgenommen.
Der Gehalt von Calcium, Kupfer, Eisen, Magnesium, Mangan, Phosphor, Kalium und
Zink in der Nahrung betrug beim Steinzeitmenschen ein Vielfaches. Gleiches gilt für
die Vitamine C und A, Folsäure, Riboflavin und Thiamin, sowie die Phytochemicals.
(Eaton 2000)
Dr. med. Johannes Gutwald
-56-
Weitere Unterschiede zwischen dem Steinzeitmenschen und dem heutigen gibt es
bezüglich der Salzaufnahme: die durchschnittliche Natriumaufnahme des
Amerikaners beträgt 4000 mg/d, die des Steinzeitmenschen ca. 768 mg/d. (Eaton
2000)
Dieses Problem wurde bereits oben i. R. der Temperaturregulation angesprochen.
Die moderne Ernährung verschärft die evtl. vorhandene genetische Veranlagung zur
Salzretention und führt zu Hypertonus.
Trotz intensiver und ausgeklügelter Forschung ist es nicht einfach, die Ernährung des
Steinzeitmenschen soweit zu rekonstruieren, dass dies als Grundlage einer
Ernährungsempfehlung gelten könnte.
Kennzeichen dieser Nahrung ist, dass sie flexibel, opportunistisch und omnivor war.
Diese Nichtspezialisierung auf bestimmte Nahrungsmittel verhalf unseren Vorfahren
zur Anpassung an die unterschiedlichsten klimatischen Lebensbedingungen.
Als wahrscheinlich gilt, dass die Diät des Steinzeitmenschen im Wesentlichen aus
Wild, Fisch und unkultivierten Pflanzen bestand. Diese versorgten ihn mit Protein,
einer völlig anderen Zusammensetzung an Fett, einem hohen Anteil an
Ballaststoffen, Kohlenhydraten von Früchten und Gemüse und nur wenig Honig,
jedoch ohne Getreide, Zucker und Milchprodukte. Gleichzeitig enthielt die Ernährung
einen hohen Anteil an Mikronährstoffen und Phytochemicals.
In der Schlussfolgerung ihrer Ausführung kommen Eaton et al. daher zu dem
Ergebnis, dass daraus nicht nur geschlossen werden sollte, mehr Früchte, Gemüse
und weniger Salz zu essen sowie mehr Sport zu betreiben, sondern dass darüber
nachgedacht werden sollte, ob es sinnvoll ist, die Ernährungspyramide auf Getreide
aufzubauen. Eine Steinzeitdiät könnte bestehen aus hohem Proteingehalt, hohem
Ballaststoffgehalt, wenig cholesterinsteigerndem Potential, ausgewogenem n-6:n-3Verhältnis sowie hohem Gehalt an langkettigen vielfach ungesättigten Fettsäuren.
(Eaton 2000)
Ströhle et al. (2009) bestätigen in ihrem Schlusswort, dass ausgehend von Daten aus
Beobachtungs- sowie Stoffwechseluntersuchungen postuliert werden kann, dass
eine solche Ernährungsweise das Risiko für Diabetes mellitus Typ 2, essenzielle
Hypertonie, atherosklerotische Erkrankungen und epitheliale Tumoren deutlich
reduziert. Sie stellen „ allerdings die ketzerische Frage, ob diese Einsicht wirklich
einer fragwürdigen evolutionsmedizinischen Begründung bedarf.“
Dr. med. Johannes Gutwald
-57-
Diskussion
Die Kalorienrestriktion wird definiert als Reduktion der Zufuhr an Kalorien unter
besonderer Beachtung der Zufuhr essentieller Nahrungsstoffe wie Vitaminen,
sekundären Pflanzenstoffen und Mineralien. Die klinischen Studien und
epidemiologischen Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein BMI unter 18,5
kg/m² mit einer erhöhten Sterblichkeit einher geht. Die Kalorienzufuhr sollte daher der
Gestalt sein, dass der BMI nicht unter 18,5 kg/m² sinkt.
Aber Restriktion der Kalorien von welchem Punkt betrachtet? Bei dem
Ausgangspunkt der Kalorieneinnahme geht man von der heute üblichen Kalorienzahl
der westlichen Ernährung aus bzw. dem Durchschnitt der Kalorienzahl in der
Bevölkerung, in der die zu betrachtende Gruppe lebt (Japaner bei den Bewohnern
der Insel Okinawa). Der Begriff Kalorienreduktion in sich impliziert, dass die
Kalorienaufnahme im Schnitt zu hoch ist. Die Frage muss gestellt werden, ob dieser
Begriff unter psychologischen Gesichtspunkten für den medizinischen Laien, der ja
ggf. davon überzeugt werden soll, diese Maßnahme umzusetzen, günstig gewählt
wurde. Sinnvoll ist es wohl eher, von einer individuell sinnvollen Energieaufnahme zu
sprechen.
In den vorangegangenen Kapiteln wurde gezeigt, dass Kalorienrestriktion von ca.
30% gegenüber einer ad libitum-Fütterung sowohl die mittlere als auch die maximale
Lebensspanne in zahlreichen Spezies wie Hefen, Würmern, Fischen, Ratten und
Mäusen verlängert.
Es wurde ebenfalls dargestellt, dass unbestritten eine hohe Evidenz dafür besteht,
dass beim Menschen Übergewicht (BMI > 25 kg/m²) und Bewegungsarmut zu
Krankheiten wie Diabetes mellitus, Hypertonus, Atherosklerose sowie zahlreichen
Folgeerkrankungen und Krebs, eingeschränkter Lebensqualität und frühem Tod
führt. Eine deutliche Senkung des Gewichtes reduziert die Gefahr dieser
Erkrankungen und verbessert Lebensqualität und die mittlere Lebenserwartung. In
den „Evidenzbasierten Leitlinien Prävention und Therapie der Adipositas“ wird daher
eine Gewichtsreduktion insbesondere für adipöse Menschen empfohlen.
Für den Menschen stellt sich die Frage, ob über die Verhinderung von Übergewicht
oder Fettsucht (BMI größer 25 oder 30 kg/m²) hinaus diätetische Maßnahmen
sinnvoll sind, um Gesundheit zu erhalten und ggf. die mittlere und absolute
Lebensspanne zu verlängern. Fördert eine stärkere Kalorienrestriktion über das
hinaus, was einem der gesunde Menschenverstand sagt, Gesundheit und
Lebenserwartung? Wenn ja, wie sollte so eine Kalorienrestriktion bzw.
Energieaufnahme aussehen? Oder anders gefragt, ist es sinnvoll, einen BMI deutlich
unter 25 kg/m², d. h. z. B. 19-20 kg/m² anzustreben.
Einzelne epidemiologische Studien haben den BMI ins Verhältnis zur Mortalitätsrate
gesetzt. Sie kommen zu dem Ergebnis, dass ein BMI von 25 kg/m² mit einer sehr
geringen Mortalitätsrate verbunden ist. Tatsächlich ist die Graphik des relativen
Mortalitätsrisikos gegenüber dem BMI eine U-förmige Kurve mit der geringsten
Sterblichkeit bei 25 kg/m² und Anstieg darüber und darunter. Somit soll das Risiko in
der Gruppe der Übergewichtigen nicht wesentlich unterschiedlich zur Gruppe der
Normalgewichtigen sein. Ob tatsächlich das Gewicht dafür ausschlaggebend ist, oder
Dr. med. Johannes Gutwald
-58-
ob nicht andere Faktoren eine Rolle spielen, die mit dem Körpergewicht assoziiert
sind, wie körperliche Aktivität und Fitness, Körperkomposition, viszeraler Fettanteil
oder Zusammensetzung der Ernährung, wurde dabei nicht untersucht. Darüber
hinaus wird lediglich die Mortalitätsrate ins Verhältnis zum BMI gesetzt. Wesentliche
Faktoren wie Erkrankungsraten und Lebensqualität werden nicht berücksichtigt.
(Flegal 2005; Orpana 2009) Als ein Beispiel für die Beziehung letztgenannter
Faktoren zum BMI sei eine gerade erschienene Studie von Dahl et al. (2009)
genannt, deren Ergebnis zeigt, dass sowohl bei Männern wie bei Frauen ein höherer
BMI im Bereich des Übergewichtes (25 kg/m²) gegenüber einem BMI von 21 kg/m²
mit geringerer allgemeiner kognitiver Fähigkeit und rascherem Nachlassen dieser
Fähigkeiten im Alter verbunden ist. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Reduktion
des BMI im mittleren Lebensalter eine mögliche Strategie darstellt, die kognitiven
Fähigkeiten im höheren Lebensalter zu verbessern.
Weitere Faktoren, die die Studienergebnisse von Flegal und Orpana beeinflussen,
könnten sein: möglicherweise halten zahlreiche Untersuchte ihren BMI im Bereich
von 25-30 kg/m² nur dadurch, dass sie intermittierend fasten. Das wiederum hat in
Studien am Tier und Menschen ähnlich gute Wirkung wie Kalorienrestriktion.
Denkbar ist auch, dass angesichts einer typisch westlichen Ernährung reich an
Energie, jedoch arm an Vitaminen etc. eine bestimmte Menge an Nahrungsmittel
aufgenommen werden muss, damit ein Mindestmaß an Vitaminen zugeführt wird. Die
Zufuhr der Vitamine könnten die Nachteile des höheren BMI ausgleichen. Vielleicht
hat diese Gruppe mit einem BMI von 25 kg/m² den Vorteil des
gesundheitsfördernden sozialen Wohlfühlens, der mit der Geselligkeit beim Essen
verbunden sein kann, was eventuell nachteilige Effekte der Kalorienzufuhr und des
erhöhten BMI kompensiert. Aus diesen Überlegungen ziehe ich die
Studienergebnisse von Flegal und Orpana bei der Erstellung meiner Empfehlungen
nicht heran.
Trotz einer enormen Menge an Veröffentlichungen (alleine unter dem Stichwort
caloric restriction in PubMed am 5.7.2009 1509 Veröffentlichungen) ist die Frage
nach der optimalen Kalorienaufnahme nicht abschließend zu beantworten.
Ergebnisse aus dem Tierversuch sind nicht ohne weiteres auf den Menschen
übertragbar. Aufgrund seiner Lebensart und Lebensumstände sowie der
Lebensdauer ist der Mensch als zu untersuchendes Objekt „nicht geeignet“. Selbst
Studien an Menschen unterschiedlicher ethnischer Herkunft sind nicht ohne weiteres
auf andere Populationen zu übertragen. Hinzu kommt, dass von Studien zur
Verringerung der mittleren und absoluten Lebenserwartung beim Menschen die
jetzigen Zeitgenossen nicht profitieren würden.
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass reduzierte Energieaufnahme die
altersassoziierte Gesundheit verbessert. Der ultimative Effekt dieser Intervention auf
die Lebensspanne beim Menschen wird wahrscheinlich nie wissenschaftlich
eindeutig geklärt werden können. Ingram et al. (2006) haben in ihrem Review mit
dem Titel: “The potential for dietary restriction to increase longevity in humans:
extrapolation from monkey studies” auf die Frage: ‘‘Do you think that dietary
restriction can increase longevity in all species, particularly in human beings?’’
geantwortet: (1) we do not know for sure; (2) currently we think so; (3) we think we
will never know for sure.
Dr. med. Johannes Gutwald
-59-
Die berechtigte Forderungen der eingangs zitierten Wissenschaftler wie Sackett nach
einer möglichst hohen Evidenz für präventionsmedizinische Empfehlungen, möglichst
in Form von RCT oder Reviews dieser RCT, ist damit nicht zu erfüllen. Sollte das
bedeuten, dass wir daher die Segel streichen müssen und keine weiteren
Empfehlungen geben sollten/dürfen als möglichst Adipositas und Übergewicht zu
vermeiden?
Dies würde die Gefahr bergen, dass wir Chancen auf Gesundheit im Alter ungenutzt
lassen und lediglich auf das Glück gesund zu bleiben (der Raucher, der 90 Jahre alt
wird), gute genetische Ausstattung sowie die Erkenntniszuwächse der reparativen
bzw. kurativen Medizin hoffen. Daher ist es sinnvoll und notwendig, die dargestellten
wissenschaftlichen Untersuchungsergebnisse sorgfältig zu analysieren und die
daraus gewonnen Schlussfolgerungen und Empfehlungen bei neuen Erkenntnissen
immer wieder kritisch zu hinterfragen.
Welche Schlussfolgerungen können wir aus dem dargestellten Wissensstand
bezüglich der Frage ziehen, ob eine Kalorienrestriktion/Energieaufnahme sinnvoll ist,
die einen BMI im unteren Bereich der Normalgewichtigkeit (BMI 19-20 kg/m²) zum
Ziel hat?
Bezogen auf die in eingangs dargestellten Erkenntnismöglichkeiten in der Medizin
kann festgestellt werden, dass die experimentelle Grundlagenforschung als
Innovationsmotor in Form von Tierversuchen an unterschiedlichsten Spezies klare
Hinweise dafür erbracht hat, dass Kalorienrestriktion eine Ernährungsweise ist, die
ein enormes Potential für die Gesundheit birgt. Im Tierversuch an Mäusen und
Ratten treten chronische Erkrankungen einschließlich neurodegenerative
Erkrankungen verzögert auf. Bei diesen Tieren wird beobachtet: verminderter
oxidativer Stress, Senkung des zirkulierenden Trijodthyronin (T3)-Spiegels,
Verminderung der Plasmakonzentration an entzündungsfördernden Cytokinen,
moderate Erhöhung des zirkulierenden Cortisolspiegels, Schutz gegen
alterungsassoziierte Störungen des Immunsystems, verstärkte Expression von
Chaperonen wie HSP (Hitze Schock Protein) 70 und neurotrophischen Faktoren,
Verminderung der Konzentration anaboler Hormone und Wachstumsfaktoren im
Plasma, Beeinflussung der Reparaturmechanismen der DNA, verstärkte Entfernung
geschädigter zellulärer Proteine und oxidierter Lipide, verminderte
Proteinglykosilierung und Bildung von advanced glycation end products,
vermindertes Collagen cross-linking, Proliferation von Mitochondrien und
Reduzierung des mitochondrialen Sauerstoffverbrauchs.
Bei Primaten konnten ähnliche Effekte beschrieben werden wie Verminderung von
Körpergewicht und Fettsucht, niedrigere Körperkerntemperatur und
Ruheenergieverbrauch, verminderte T3 Konzentration im Serum, Verbesserung von
Risikofaktoren für kardiometabolische Erkrankungen einschließlich Blutdruck,
Zucker- und Insulin-Konzentration im Serum sowie Insulin-Sensitivität, verminderte
Entzündungsmarker, Glykosilierungsprodukte und Parameter für oxidativen Stress,
verzögerte Alterung des Immunsystems und Abschwächung der Sarkopenie in
kalorienrestringierten Affen.
Dr. med. Johannes Gutwald
-60-
Die epidemiologische Forschung beim Menschen zeigt auf, dass bei manchen
Menschengruppen (z. B. Bewohner der Insel Okinawa) eine Energieaufnahme,
welche einen BMI von ca. 20 kg/m² zur Folge hat, zu einer deutlichen Zunahme der
Zahl an alten Menschen in der Bevölkerung führt. Die ersten klinischen Studien an
Freiwilligen haben jedoch gerade erst begonnen. Sie zeigen, dass ähnlich wie im
Tierversuch beim Menschen zu beobachten sind: geringeres Körperfett, niedrigerer
systolischer und diastolischer Blutdruck, Verbesserung der diastolischen Funktion
des linken Ventrikels, deutlich verbesserte Blutfettwerte, erhöhte
Insulinempfindlichkeit, niedrigere Konzentrationen an Entzündungsmarkern im
Plasma, niedrigere Spiegel an zirkulierenden Wachstumsfaktoren, niedrigere
Konzentration an Serum T3. Die Mitochondrien und ihre Funktion nehmen zu. Der
oxidative Stress wird vermindert. Ob dies neben dem gesundheitlichen Aspekt zu
einer Verlängerung der mittleren und absoluten Lebensspanne führt, ist noch unklar
und wird, wie ausführlich dargestellt wurde, kontrovers diskutiert.
Mögliche Nebenwirkungen der Kalorienrestriktion werden diskutiert und wurden auch
oben aufgeführt. Allenfalls zu beachten ist die Befürchtung, dass sich unter einer
solchen Diät bei entsprechender Persönlichkeitsveranlagung eine Essstörung
entwickeln könnte.
Diese Zusammenfassung zeigt, dass es zahlreiche ernst zu nehmende Hinweise
dafür gibt, dass eine Energieaufnahme unterhalb dessen, was durchschnittlich
zugeführt wird, auch beim Menschen positive Effekte auf die Gesundheit hat.
Bezüglich des Grades an Evidenz ist man von Metaanalysen, implementierter
Evidenz oder Versorgungsforschung noch weit entfernt.
Natürlich wird man versuchen, auf den aufgezeigten Wegen herauszufinden, ob die
Kalorienrestriktion tatsächlich die mittlere und absolute Lebensspanne verlängert und
ob es die Superpille gibt, die diesen Effekt nachzuahmen im Stande ist. Unsere
Generation wird jedoch so schnell keine Antwort finden und möglicherweise werden
die Menschen nie sicher eine Antwort haben.
Wie dargestellt sind die Effekte der Kalorienrestriktion extrem komplex. Es ist daher
nicht anzunehmen, dass in absehbarer Zeit ein Wirkstoff oder eine Kombination
verschiedener Wirkstoffe gefunden wird, mit der alle "Sünden" der Ernährung und
Bewegungsarmut hinweg gefegt werden können. Für den Beweis des Erfolges einer
solchen Pille gelten im Übrigen dieselben Kriterien wie für die Bewertung der
Kalorienrestriktion. Das bedeutet, dass auch hiervon die derzeitigen Zeitgenossen
nicht profitieren werden. Kritisch muss daher hinterfragt werden, ob z. B. die
Propagierung von Resveraterol als Anti-Aging-Mittel und die Publizierung
entsprechender Laienliteratur von Anti-Aging-Medizinern als seriös einzustufen ist?
Somit stellt sich die Frage, was der verantwortungsvolle Präventionsmediziner
empfehlen kann? Nach dem Studium der wesentlichen gegenwärtigen Literatur kann
man meines Erachtens zu folgenden Empfehlungen kommen:
Erste Empfehlung:
Grundlage aller Diäten sollte sein, dass auf die Qualität und Quantität der
Nahrungsmittel geachtet wird. Die aufgenommene Nahrung sollte reich an
Ballaststoffen, Vitaminen, Antioxidantien, Spurenelementen und sekundären
Dr. med. Johannes Gutwald
-61-
Pflanzenstoffen (z. B. Flavonoiden) etc. sein, jedoch reduziert an Kalorien. So wie die
Bewohner von Okinawa es praktizieren sollten raffinierter Zucker, gesättigte Fette
und verarbeitete Nahrungsmittel (processed foods) durch Früchte, Gemüse und
Hülsenfrüchte ersetzt werden. „Esse bis du zu 80% gesättigt bist“ (hara hachi-bu) ist
ein Ratschlag der Großmütter auf Okinawa (Willcox 2006).
Zweite Empfehlung:
Nach der körperlichen Reife (Adoleszens) sollte kein Gewicht zugelegt werden. Das
heißt, man sollte ungefähr das Gewicht beibehalten, welches man im Alter von 20-25
Jahren hatte. Insbesondere sollte die Ansammlung von intraabdominalem Fett
verhindert werden. Da bereits viele junge Erwachsene übergewichtig sind, muss
diese Empfehlung ergänzt werden, weil die Beibehaltung dieses Übergewichtes
schädlich wäre. Ein Orientierungspunkt wäre der BMI. Entsprechend der oben
dargestellten Empfehlungen der WHO ist ein BMI von 20-23 kg/m² anzustreben.
Möglicherweise ist sogar der untere Bereich dieses Ranges (20 kg/m² wie bei den
Bewohnern von Okinawa) erstrebenswert. Wie bereits dargestellt ist der BMI
aufgrund der unzureichenden Berücksichtigung des Fettes und der fettfreien Masse
nur ein ungenauer Parameter. Die Konstitution, insbesondere der Trainingszustand,
ist für die Beurteilung wesentlich. Gegebenenfalls müssen weitere Parameter wie
Bauchumfang und Bauch-Hüft-Verhältnis berücksichtigt werden.
Dieses dargestellte Ziel ist nur erreichbar, wenn man die Kalorienzufuhr dem
Verbrauch anpasst. Mit zunehmendem Alter nimmt der Bedarf an Kalorien ab. Dabei
sind ganz wesentlich die Veränderungen der Lebensbedingungen hin zu geringerer
körperlicher Aktivität. Diesem muss die Ernährung Rechnung tragen.
Welche konkrete und praktische (einfach zu handhabende) Empfehlung kann
gegeben werden, um die Kalorienzufuhr zu kalkulieren? Eine Möglichkeit ist es, den
derzeitigen Kalorienverbrauch abhängig von Alter, Körpergröße und Gewicht zu
berechnen. Dies kann auf der Internetseite: https://www.unihohenheim.de/wwwin140/info/interaktives/energiebed.htm erfolgen. Über eine
zweite Berechnung erhält man den Kalorienverbrauch, den man bei seinem
Zielgewicht oder wünschenswerten BMI hätte. Nun sollte man successive die
Kalorienzufuhr auf diesen Wert herunterfahren.
Als Beispiel: ein 49jähriger Mann mit 179 cm Körpergröße wiegt 80 kg. Dies
entspricht einem BMI von 24 kg/m². Sein Ziel ist ein Gewicht von 65 kg, da dies
einem BMI von 20 kg/m² entsprechen würde. Derzeit hat er einen Energieverbrauch
von 2519 kcal/Tag. Mit 65 kg hätte er einen Verbrauch von 2177 kcal/Tag. Dies sind
342 kcal oder 13% weniger. Dies entspricht 60 g (1/5) einer Lindt AlpenvollmichNuss-Schokolade. Bezogen auf dieselbe Person mit einem Gewicht von 90 kg und
einem BMI von 28 kg/m² wäre es eine Reduktion von 562 kcal oder 20% (knapp 100
g Schokolade). Diese einfache Rechnung verdeutlicht, dass man damit in dem
Bereich ist, um den die Bewohner von Okinawa ihre Kalorienzufuhr gegenüber den
übrigen Japanern reduzieren.
Dritte Empfehlung:
Eine Form der Kalorienrestriktion ist das intermittierende Fasten. Die Wirkung dieser
Maßnahme ist noch nicht abschließend geklärt. Möglicherweise hat es ähnliche
Dr. med. Johannes Gutwald
-62-
Wirkungen wie die Kalorienrestriktionen. Ein zusätzlicher positiver Effekt kann die
Bildung von Ketonkörpern durch Fettverbrennung während des Fastens sein. Es wird
angenommen, dass dies positive Effekte insbesondere auf die Gehirnalterung hat. Im
Kapitel Kalorienrestriktion beim Menschen wurde das Thema Ketonkörperbildung
eingehend diskutiert. Hier gilt mit großer Wahrscheinlichkeit, dass die Ergebnisse aus
dem Tierversuch nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragbar sind.
Ketonkörper werden (wahrscheinlich) erst nach 2-3 Tagen Fasten in relevanter
Menge gebildet Da außer beim übergewichtigen Patienten eine Fastenkur über
mehrere Tage nicht sinnvoll erscheint, diese aber zur Ketonbildung notwendig wäre,
ist darüber nachzudenken, ob man immer mal wieder Phasen einer ketogenen Diät
(meiden von Glukose, Aufnahme nur von Eiweiß und Fett) ähnlich einer Fastenkur (z.
B. Atkins-Diät) einlegt. Dieser Vorschlag ist nicht mit RCT nach den Kriterien der
Evidenz basierten Medizin zu überprüfen. Es ist nicht vorstellbar, dass
Untersuchungen am Menschen durchgeführt werden können, die Aufschluss über
den Effekt einer solchen Diät geben. Und wir würden die Ergebnisse dieser
Untersuchung nicht mehr erleben. Es ist nur möglich, alle Ergebnisse zu sammeln
und induktiv eine mögliche Diät „zu erahnen“. In Summe ist die Einhaltung eines
gelegentlichen Fastentages, ähnlich wie in den Religionen praktiziert, mit hoher
Wahrscheinlichkeit sinnvoll.
Vierte Empfehlung:
Eine niedrige Kalorienzufuhr bewirkt eine Ökonomisierung des Stoffwechsels.
Sowohl im Tier als auch beim Menschen konnte gezeigt werden, dass es einen
Unterschied macht, ob das Gewicht gehalten wird durch niedrige Kalorienzufuhr oder
hohen Kalorienverbrauch. Es ist durchaus möglich, dass letzteres keinen so großen
präventiven Effekt hat. Dies spricht dafür, „nur“ eine moderate körperliche Betätigung
bestehend aus Kraft und Ausdauertraining anzustreben. Beispiele wären Qi GongTraining und Nordic Walking. In jedem Fall ist ein gewisses Training sinnvoll, um
gerade in der Phase der Gewichtsreduktion eine allzu starke Abnahme der fettfreien
Masse (Muskulatur) und damit die Entstehung der Sarkopenie zu verhindern.
Fünfte Empfehlung:
Bei allen Untersuchungen zu dem Thema Kalorienrestriktion, insbesondere wenn es
um den Vergleich mit den Verhältnissen im Tier geht, wird zu wenig beachtet, dass
für den Menschen das Essen mehr ist als die Zufuhr von Energie, Vitaminen etc..
Essen ist emotional besetzt und hat eine soziale Komponente. Es erscheint daher
sinnvoll, zu einer Kultur des Essens zu finden. Aus chronobiologischen
Überlegungen heraus wäre es sinnvoll, den Tagesablauf so einzurichten, dass die
Hauptmalzeiten am Morgen und Mittag eingenommen werden und am Abend eher
wenig oder gar nichts gegessen wird. Unsere Umwelt ist überreichlich mit
Nahrungsmitteln bestückt („obsogenic“). Wo auch immer man hin kommt werden
Nahrungsmittel, meist kohlenhydratreiche Süßigkeiten, angeboten. Oder man ist mit
Werbung für ebendiese konfrontiert.
Dr. med. Johannes Gutwald
-63-
Zu einer Kultur des Essens gehört auch das Wissen um Qualität und Inhaltsstoffe
von Nahrungsmitteln, das Wissen über die optimale Lagerung von Nahrungsmitteln
zur Verhinderung von Verderbnis und schädlicher Keimbesiedlung, sowie das
Wissen um die Zubereitung, damit Inhaltsstoffe optimal aufgenommen werden
können aber keine Schadstoffe entstehen (z. B. polycyclische (ringförmige)
aromatische Kohlenwasserstoffe beim Grillen).
Essen ist Kultur, Essen ist Genuss, Qualität sollte vor Quantität stehen.
Das oben Gesagte lässt sich in bewährter Weise in einer Lebensmittelpyramide
darstellen. Es existieren derer viele. Am ehesten entsprechen die Vorschläge der
Pyramide von David Ludwig
(2000):
Die Basis stellt Obst und Gemüse dar. Sie enthalten Vitamine und sekundäre
Pflanzenstoffe. Die Bedeutung dieser auch im Rahmen der Hormesis und
Xenohormesis wurden eingehend diskutiert. Pflanzliche Öle gehören mit zur Basis.
Bezüglich des Omega 3-Gehaltes empfehlen sich Leinöl, Hanföl, Walnussöl,
Weizenkeimöl und Rapsöl sowie Fisch. Fisch ist darüber hinaus eine wesentliche
Proteinquelle. Diese kann ergänzt werden durch Sojaprodukte, Milchprodukte und
Geflügel.
Brot und Pasta etc. sollten nur in Maßen gegessen und vorwiegend aus vollem Korn
hergestellt werden.
Dr. med. Johannes Gutwald
-64-
Kartoffeln, Zucker, Produkte aus Auszugsmehlen und rotes Fleisch sollten selten
oder gar nicht gegessen werden. Transfette sollten ebenso gemieden werden.
Täglich sollten ca. 2 Liter Flüssigkeit getrunken werden. Normales Wasser oder Tee
(grüner Tee bzw. Früchtetee) sind am besten geeignet Alkohol sollte nur in Maßen
genossen werden. Dies gilt auch für gesüßte Getränke oder Fruchtsäfte.
Salz sollte nur sparsam Verwendung finden, da wir genetisch nicht an den hohen
Salzkonsum adaptiert sind.
Dieses Konzept erfordert ein enormes Umdenken in der Bevölkerung, aber auch bei
den Produzenten der Nahrungsmittel. Wie dargestellt ist die Evidenz ausreichend
hoch, um diesen Ernährungsstil zu propagieren und darauf hinzuwirken, dass er von
den Beteiligten umgesetzt wird.
Dr. med. Johannes Gutwald
-65-
Nachwort
In der vorliegenden Arbeit habe ich den gegenwärtigen Wissensstand bezüglich der
Präventionsmaßnahme Kalorienrestriktion zusammengetragen. Unbestritten ist
Kalorienrestriktion ein wesentlicher Schlüssel zur Erhaltung der Gesundheit und
Verhinderung von Krankheit. In der Diskussion habe ich versucht, einen Weg
aufzuzeichnen, wie eine gesunde Ernährung unter diesem Aspekt aussehen könnte.
Grundsätzlich kommt es auf die Qualität der Nahrung an. Diese sollte aus Obst und
Gemüse, wenig Vollkornprodukten, Fisch, Tofu und Milchprodukten bestehen.
Produkte, die „veredelt“ wurden und damit teuer sind, sind eher nicht
gesundheitsförderlich, der überwiegende Teil sogar gesundheitsschädlich und
krankheitsfördernd (Stichworte Salzgehalt, Transfette, Omega 6-Fettsäuren etc.).
Die Ernährung ist nicht isoliert zu sehen. Ein weiterer Faktor ist körperliche
Bewegung. Hier wurde in der Arbeit aufgezeigt, dass nicht der Extremsport sinnvoll
ist, um gesund zu bleiben. Unsere Vorfahren waren keine Triathleten. Sie haben sich
gerade soviel bewegt, wie es sinnvoll und notwendig war, um ihre Nahrung zu
sammeln. Dies war jedoch in Summe deutlich mehr, als sich der heutige Mensch
bewegt. Die Körperkomposition des homo sapiens ist auf einen Radius bzw.
Laufstrecke von täglich 20-25 km ausgerichtet Bei einer Untersuchung in einer
Landesbehörde des Landes Baden-Württemberg wurde mit Hilfe von Schrittzählern
die mittlere Gehstrecke während der Dienstzeit errechnet Diese betrug nur 250 Meter
(persönliche Mitteilung Prof. Alfred Wolf, Ulm).
Somit ist auch nicht das teure Sportstudio gefordert, der teure Aufenthalt in der
Wellness-Oase mit Personal-Trainer etc. Sinnvoll ist gemäßigte Ausdauerbelastung,
gemäßigtes Krafttraining, ggf. Atemübungen wie Qi Gong. Dies kann im Freien oder
zuhause auf dem Wohnzimmerteppich praktiziert werden.
Als weitere Beispiele sollen genannt werden schnelles oder zügiges Gehen zur
Bahn, zur Arbeit, zum Einkaufen, ggf. Fahrradfahren, ein zügiger Spaziergang am
Abend statt Fernsehen mit Chips und Bier. Kann man sich die Wohnung mit Aufzug
leisten und fährt man mit diesem in die Parkgarage, mit dem Auto ins Bürogebäude,
mit dem Aufzug in sein Büro und vice versa, so ist das der Gesundheit nicht
zuträglich.
Der Sommerurlaub in einem „einfachen Quartier“ in den Bergen oder an der (Nord-)
See mit Spaziergängen und Wanderungen ist gesundheitsförderlicher als in ein
Nobelhotel irgendwo auf der Welt zu jetten, und sich dabei neben dem Jetlag auch
noch Infektionsrisiken etc. auszusetzen.
Schaut man sich die Ernährungspyramide an, so sind alle empfohlenen Produkte
preiswert, ausgenommen der Fisch. Trinkt man (Leitungs-) Wasser statt teure
industriell hergestellte Getränke, spart man sehr viel Geld. Verzicht auf Rauchen
spart sehr viel Geld! In Summe bedeutet Kalorienrestriktion weglassen und damit
sparen, aber nicht teuer einkaufen. Weglassen kostet bekanntlich kein Geld. Diese
Beispiele sollen demonstrieren, dass die Herausforderung, seine Gesundheit zu
erhalten, nicht so sehr eine Frage des Geldbeutels ist.
Dr. med. Johannes Gutwald
-66-
Die Menschen auf der Insel Okinawa werden nicht so alt, weil die medizinische
Versorgung so herausragend ist oder besonders viel Geld hineingesteckt wird,
sondern wegen ihres Lebensstils. Gesundheit hat somit primär etwas mit dem
Lebensstil und weniger mit dem Geldbeutel zu tun.
Die derzeitigen Ansätze zur Verbesserung der Gesundheit der Menschen werden in
einer „Optimierung“ des Gesundheitssystems gesehen und sind u. a.:
Optimierung der Prozesse in Praxen, Krankenhäusern etc.
Reduzierung der Honorare insbesondere der Ärzteschaft, aber auch der
Pharmaindustrie.
Umverteilung von Geld über Steuern als Ressource für Gesundheitsausgaben.
Insbesondere die Politik suggeriert den Wählern, dass man nur genug an diesen
Rädern drehen muss, und alle werden gesund. Hier besteht eine Unkenntnis
medizinischer Zusammenhänge, die zu diesem Irrglauben führt. Als Beispiel sei der
(nicht so seltene) adipöse, hypertone Diabetiker mit der Veranlagung zu einer
Schuppenflechte genannt. Es kann soviel Geld wie man nur will, so viel ärztliches
Bemühen wie nur möglich, so viele Medikamente wie irgend verträglich in diesen
Patienten „gesteckt“ werden, er kann nicht gesunden. Die Fettsucht beeinflusst
Blutdruck und Zucker, die Behandlung des Blutdrucks (mit Betablockern) provoziert
die Psoriasis, die Behandlung der Psoriasis (mit Kortison) fördert den Diabetes……
Aus diesem Teufelskreislauf kann nur der Patient selbst kommen, mit
Kalorienrestriktion und moderater Bewegung.
In einer im April 2009 erschienen Arbeit von Danaei et al. (2009) mit dem Titel “The
Preventable Causes of Death in the United States: Comparative Risk Assessment of
Dietary, Lifestyle, and Metabolic Risk Factors” kamen die Autoren zu dem Ergebnis,
dass in der USA Rauchen jährlich 500.000 Todesopfer fordert, erhöhter Blutdruck
400.000, Übergewicht, Bewegungsarmut sowie erhöhter Glukosespiegel je 250.000
und die hohe Salzaufnahme 100.000 Todesopfer. Sie zitieren aus Lawes et al.
(2004) die derzeitige Schätzung, dass durch die Einführung eines universellen
Gesundheitssystems in den USA demgegenüber lediglich 18.000 Todesopfer
vermieden werden könnten. Sie schließen aus ihrer Analyse diätetischer, Lebensstilund metabolischer Risikofaktoren, dass die Beeinflussung einer handvoll
Risikofaktoren ein größeres Potential birgt um die Sterblichkeit in der USA zu
reduzieren, als die Einführung eines für alle zugänglichen Gesundheitssystems.
Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass es in die Irre führt, wenn man sich auf die
oben aufgeführten 3 Punkte konzentriert:
Ad 1. Dieselben Beratungsunternehmen, die früher die Prozesse in der Industrie
optimiert haben, wie z. B. die Frage, wie aus einem Stück Stahl effizient und
möglichst gewinnbringend ein Auto geformt werden kann, gehen jetzt hin und
versuchen, ohne jegliches Verständnis für Krankheitszusammenhänge etc. mit den
Methoden der Industrie die Medizin zu industrialisieren und den Prozess der
Gesundung zu optimieren. Sie vergessen dabei, dass der Mensch kein willenloses
Stück Stahl ist, und dass es mehr braucht als Prozessoptimierung, um aus ihm einen
gesunden Menschen „zu formen“.
Dr. med. Johannes Gutwald
-67-
Ad 2. Der Mensch ist keine Maschine, er ist ein Individuum, er ist einzigartig, in
seinem Wesen wie in seiner Krankheit. Es bedarf daher individueller Entscheidungen
mit einem hohen Maß an persönlichem Engagement in der Beratung und
Behandlung von Patienten. Dies ist auch mit einem hohen Maß an Fortbildung
verbunden. Es ist davor zu warnen, die Honorare ins Bodenlose fallen zu lassen. (Im
Grunde genommen sind die ärztlichen Honorare bereits dort angekommen). Dies
wird sich langfristig auf das Engagement der Ärzte auswirken und damit die Qualität
des Gesundheitssystems insgesamt verschlechtern. Mangelndes Engagement ist
durch Prozessoptimierung nicht aufzufangen!
Ad 3. Die Ressourcen, die durch steuerliche Umverteilung kurzfristig freigesetzt
werden, können auf Dauer nicht ausreichen, um die Krankheitskosten z. B. durch
eine falsche Ernährung und Übergewicht sowie Bewegungsmangel aufzufangen.
Was macht dann Gesundheit und gesundes Altern aus? Aus meiner Sicht sind es
zwei wesentliche Dinge:
Wissen um den gesunden Lebensstil
Wesentlich ist, sich für dieses Thema zu interessieren und Informationen darüber
aufzunehmen, zu analysieren und umzusetzen. Es ist interessant, wie viele, teils
auch gute und richtige Informationen und Empfehlungen insbesondere im Internet
aber auch der täglichen Presse verfügbar sind. Dieses Wissen ist in der Regel
kostenlos erhältlich und für jeden zugänglich. Auf der anderen Seite ist es
erschreckend, wie wenig von diesem Wissen bei den Menschen ankommt,
geschweige denn umgesetzt wird.
Aber warum sollte man sich auch dafür interessieren, wird doch von der Politik
versprochen, dass bei Krankheit jedem geholfen wird. Die Konsequenz des eigenen
Handelns tragen andere!?
Dies gilt zumindest für die Kosten. Die aus Krankheit resultierende verminderte
Lebensqualität wird nicht berücksichtigt bei den Überlegungen des Einzelnen
bezüglich seines Gesundheitsverhaltens.
Disziplin als Basis des gesunden Lebensstils
Gesundheitsförderliche Lebensstilfaktoren sind mit dem Essen aufhören, wenn man
zu 80% gesättigt ist, Obst und Gemüse statt Convenience oder Junk Food bzw.
Süßigkeiten, Verzicht statt uneingeschränkter Genuss, Spazieren statt Fernsehen, zu
Fuß oder mit dem Fahrrad statt mit dem Auto, einen geregelten Rhythmus leben,
Arbeit, aber auch Freizeit pflegen, um nur einige der wesentlichen Grundlagen des
gesunden Alterns zu nennen. Diese umzusetzen, dazu gehört ganz wesentlich
Disziplin.
Bernhard Bueb hat in seiner Streitschrift „Lob der Disziplin“ dieses Thema in der
Erziehung eingehend beleuchtet Er führt aus: "das Glück der Anstrengung fällt
Jugendlichen heute nicht als erstes ein, wenn vom Glück die Rede ist. Sie kennen oft
nur das Glück der Animation, das von außen kommt. Fernsehen, Internet und
Dr. med. Johannes Gutwald
-68-
Computer sind eine Quelle des Glücks, Drogen, Alkohol und Zigaretten eine andere
Quelle. Reichtum sorgt für Glück, attraktive Körper führen zu erotisch-sexuellem
Glück. Gegen diese Versprechen von Glück scheint das Glück der Anstrengung
wenig Chancen zu haben.
Und doch hat es Chancen, wenn wir zu den alten Wahrheiten zurückkehren. Wir
müssen den Mut aufbringen, Askese nicht als lebensfeindlich, sondern als
lebenssteigernd zu verkünden." Als Beispiel führt Bernhard Bueb die ausgiebige
Feier der Fastnacht und die anschließende Fastenzeit mit Verzicht und
Enthaltsamkeit an, wie er es in seinem Internat kennen gelernt hat.
Im Weiteren führte er aus: "in Familien, in Kindergärten, Schulen, Internaten und
Freizeiteinrichtungen aller Art (Ferienlager, Landschulheime) sollten wir mutig wieder
ritualisierte Formen des Fastens und Übungen des Verzichts einführen."
Bernhard Bueb zitiert Paul Fleming, einen Dichter aus der Zeit des dreißigjährigen
Krieges: "wer sein selbst Meister ist und sich beherrschen kan, dem ist die weite Welt
und alles unterthan."
Auch die Kalorienrestriktion kann als Forum einer Askese verstanden werden.
Im Kapitel "Disziplinen wirkt heilend“ bemerkt Bueb, dass "die sehr narzisstisch
gefärbte Anspruchshaltung vieler Kinder und Jugendliche eines der großen
pädagogischen Ärgernisse der letzten Jahrzehnte (ist). Mangelnde
Anstrengungsbereitschaft, Spaßhaltung, Selbstmitleid und eine unstillbare
Konsumgier prägen das Leben eines großen Teils der heranwachsenden Jugend."
(Bueb 2008)
Es kann davon ausgegangen werden, dass diese Haltung der Jugendlichen sich im
Erwachsenenalter fortsetzt und als Adipositas mit all ihren Erkrankungsfolgen
manifestiert. Die narzisstische Anspruchshaltung bleibt bestehen in der Form, dass
verlangt wird, dass die Gesellschaft für die Behandlungskosten aufzukommen hat.
In meiner Hautarztpraxis wurden mehr als 75.000 Menschen behandelt. Meine
Beobachtung bei den erfolgreich alternden Patienten ist, dass diese sich in Disziplin
geübt haben, in jeder Richtung. Nicht übermäßiger und „falscher“ Konsum, jedoch
sich auch etwas Gutes gönnen. Disziplin aus Achtung und Achtsamkeit gegenüber
sich selbst.
Als Beispiel möchte ich 2 Personen herausgreifen: ein über 90jähriger Künstler, der
die Leidenschaft entwickelt hat, den Kölner Dom zu malen. Selbst in seinem hohen
Alter ist er noch auf dem Dach des Doms herumgeklettert um zu malen. Er war sein
ganzes Leben lang schlank (Kalorienrestriktion). Eine seiner Empfehlungen war,
jeden Tag ein wenig zu trainieren. Er hatte Hanteln, mit denen er täglich Übungen
machte. Diese hat er sogar mit ins Krankenhaus genommen zu einer LeistenOperation. Die gesamte behandelnde Mannschaft war erstaunt, wie schnell er sich
von der Operation trotz seines hohen Alters wieder erholt hat. Reichtum hat dieser
Mann als Künstler jedoch nicht anhäufen können und für die Erhaltung seiner
Gesundheit auch nicht benötigt.
Dr. med. Johannes Gutwald
-69-
Der zweite ist ein Mann, den vor ca. 30 Jahren im Alter von gut 40 Jahren das
Schicksal in Form eines Schlaganfalles mit Halbseitenlähmung ereilte. Kurze Zeit
später verließ ihn seine Frau zugunsten des ihn behandelnden Professors. Wann
immer man ihm heute begegnet teilt er mit, dass es ihm wie immer gut geht. Er ist
immer fröhlich und lacht. Sein Lebensrhythmus ist absolut diszipliniert. Er steht um
6:00 Uhr in der Früh auf und macht dann eine Stunde lang seine Sportübungen.
Beim Essen gönnt er sich gelegentlich ein Glas Wein, auch schon mal etwas Süßes,
aber er weiß, wann er aufhören muss, um nicht zuzunehmen. Obwohl er über 70
Jahre alt ist und halbseitengelähmt versorgt er sich im wesentlichen selbst, geht
einkaufen, wäscht, kocht, versorgt den Garten etc.. Dieser Mann soll als Beispiel
dafür gesehen werden dass trotz schweren Schicksalsschlägen und schwerer
Krankheit mit der entsprechenden Disziplin ein glückliches Leben geführt werden
kann.
Die Lebenserwartung der Menschen ist in den letzten ca. 100 Jahren enorm
angestiegen. Dies ist wesentlich auf Verbesserung äußerer Umstände (Hygiene,
Impfungen, Zugang zu Nahrungsmitteln und Trinkwasser, Verbesserung der
Arbeitsbedingungen, Verringerung der Säuglingssterblichkeit etc. und im höhern
Erwachsenenalter verbesserte medizinische Versorgung) zurück zu führen. Dies sind
allgemein gesellschaftliche Veränderungen, die der einzelne nur bedingt beeinflusst.
Der nächste „Quantensprung“ in der Verbesserung der Lebenserwartung und der
Lebensqualität im hohen Lebensalter muss von jedem Einzelnen selbst ausgehen.
Der Lebensstil, die Nutzung und Nicht-Nutzung der von der Gesellschaft
angebotenen Möglichkeiten sind dafür entscheidend. Maßgeblich für die individuelle
tägliche Entscheidung zur Nutzung/Nicht-Nutzung in der Überflussgesellschaft ist die
Disziplin. Disziplin den Verlockungen der Wohlstandsgesellschaft zu widerstehen
bzw. diese mit Augenmaß zu seinem eigenen Wohl zu nutzen.
Als Arzt empfinde ich es immer wieder frustrierend, wenn Patienten die angebotenen
Behandlungsmaßnahmen trotz aller Bemühungen nicht nutzen bzw.
Begleitmaßnahmen, die die Behandlung wesentlich unterstützen würden, nicht
durchführen.
Hier habe ich mich häufig gefragt, ob man den Patienten nicht mehr Disziplin
abverlangen sollte, wenn schon der Arzt sich sehr bemüht und die Gesellschaft
erhebliche Kosten trägt. Haben wir zu viel Verständnis für unsere Patienten?
Entscheidungsträger in allen Bereichen (insbesondere auch in beratenden
Unternehmen) sind gut beraten, wenn sie sich darüber Gedanken machen, in wie
weit der Einzelne, gesund wie krank, stärker zur Verantwortung für seine eigene
Gesundheit herangezogen werden kann und sollte. Wie gesagt, wir können äußere
Bedingungen optimieren wie wir wollen, wenn der Patient nicht mitspielt, wird kein
Erfolg erzielbar sein. Die oben genannte Studie von Danaie et al. demonstriert
eindrücklich, dass Lebensstilfaktoren entscheidender für die Gesundheit sind als ein
funktionierendes Gesundheitssystem.
Dr. med. Johannes Gutwald
-70-
In kaum einem Bereich wird dies so deutlich wie bei der Adipositas. Dies wurde oben
aufgezeigt. Ist es wirklich richtig, dass wir wertvolle Ressourcen vergeuden, indem
wir den Übergewichtigen mit ausgeklügelten Programmen personalintensiv und teuer
betreuen, damit er wenige kg Körpergewicht abnimmt und dies auch nur so lange
hält, wie die intensive Betreuung aufrecht erhalten wird?
Gesundheit hängt wesentlich vom Lebensstil ab! Ganz wesentliche Bestandteile
eines gesunden Lebensstils sind die Ernährung und die Bewegung. Das Wissen
darüber, was die Gesundheit erhält, ist im Zeitalter des Internets frei zugänglich.
Allein, es mangelt an der Disziplin, dieses Wissen im Alltag umzusetzen.
Von den Problemen bei der Gesunderhaltung der Menschen geht eine enorme
wirtschaftliche Bedrohung für unsere Gesellschaft aus, die die Schäden durch
Banken- und Wirtschaftskrise weit übertreffen könnte. Die altersassoziierten
Erkrankungen werden bald enorme Ressourcen für Behandlung und Pflege
auffressen. Die dafür notwendige Umverteilung von finanziellen Mitteln kann zu
erheblichen sozialen Unruhen führen.
Diese Arbeit zeigt einen wichtigen Weg der Präventionsmedizin auf, wie dies zu
vermeiden ist. Es stellt sich die Frage, wie hoch die Evidenz sein muss, bevor man
die dargestellten Verhaltensmaßnahmen wie maßvolle, gesunde, kalorienreduzierte
Ernährung und maßvolle Bewegung von jedem einzelnen Bürger einfordert.
Zumindest für die Situation der Menschen mit einem BMI > 25 kg/m² gibt es
zwischenzeitlich ein hohes Maß an Evidenz für die gesundheitsförderlichen
Wirkungen der Kalorienrestriktion. Ob darüber hinaus das Erreichen eines BMI von
ca. 19-20 kg/m² weitere gesundheitsförderliche Effekte aufweist, die die von vielen
empfundene eingeschränkte Lebensqualität rechtfertigt, wird auf absehbare Zeit
nicht mit höchster Evidenz zu klären sein. Die Hinweise mehren sich jedoch, dass ein
BMI von 19-20 kg/m² angestrebt werden sollte.
Dr. med. Johannes Gutwald
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Abkürzungen
ACTH
ALA
AP-1
ARA
BMI
CALERIE
CR
CREX
CRP
DDE
DHA
DHEAS
DNA
EBM
EBPH
EK
EODF
EPA
FEAST
FOXO/DAF-16
GH
HDL
HIF-1
HSF-1
HSP 70
IF
IGF-1
IL-6
LA
LDL
LT
LX
mM
NAD 1
NF-kappa B
NIA
OGTT
p53
PAI-1
PCB
PG
PGC-1alpha
PGI
PPAR alpha
PUFA
Adrenocorticotropes Hormon
Alphalinolenic Acid
Adaptorproteinkomplexe
Arachidonic Acid
Body-Mass-Index
Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing
Intake of Energy
Kalorienrestriktion/Caloric restriction
Calorie restriction plus Exercise
C-reaktives Protein
Dichlordiphenyldichlorethen
Docosahexanoic Acid
Dihydroepiandrosteron
Desoxyribonukleinsäure
Evidenz basierte Medizin
Evidenz basierte Public Health
Evidenzklasse
Every Other Day Feeding
Eicosapentanoic Acid
alternate day fasting in human-study
Transkriptionsfaktoren, Spielen eine Rolle in der Regulation der
Langlebigkeit
Growth Hormon
High Density Lipoprotein
Hypoxie-induzierter Faktor
Hitze-Schock-Faktor 1
Hitze Schock Protein 70
Intermittierendes Fasten
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren
Interleukin 6
cis-Linoleic Acid
Low Density Lipoprotein
Leukotriene
Lipoxin
Millimol
Nicotinamidadenindinukleotid
Nuclear Factor Kappa B
National Institute on Aging
Oraler Glukose Toleranz Test
Tumorsuppressor
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor
Polychlorierte Biphenyle
Prostaglandine
Peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator
(PGC)-1
Prostacyclin
Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha
Poly unsaturated Fatty Acids
Dr. med. Johannes Gutwald
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RCT
RNA
ROS
SCN
SD
SF-36-Test
SIGN
Sirt1
TNF alpha
TOR
TX
VLCD
VO2max
Randomised Controled Trial
Ribonukleinsäure
Reaktive Sauerstoff-Spezies
Suprachiasmatischer Nucleus
Standarddeviation
The Medical Outcomes Study Short-Form 36 Health Survey-Test
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Sirtuine
Tumor Nekrose Faktor alpha
Target of Rapamycin
Thromboxane
Very Low Calorie Diet
Maximale Sauerstoffaufnahme
Dr. med. Johannes Gutwald
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