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03.09.2012 1 Was muss man bei Typ 1 Diabetes ersetzen

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03.09.2012
Medidays 2012,
4. September 2012; Lunchsymposium
Was muss man bei Typ 1 Diabetes
ersetzen?
Therapie des Typ 1 Diabetes
mellitus
mit Pumpe und kontinuierlicher
Blutzuckermessung
Roger Lehmann
Klinik für Endokrinologie, Diabetes und
klinische Ernährung
Insulinsekretion in der Betazelle
Normaler Blutzucker und Insulinausschüttung
GLUT1+2
Glukokinase =
Glukose Sensor
Perfekte
Insulinsekretion
Insulin (pmol/l)
300
8
Insulin
7
6
Glukose
150
5
4
Blutzzucker (mmol/l)
Mahlzeiten
0
8
12
16
20
24
04
08
Uhrzeit
Blutzucker: nüchtern: 3.3 – 5.6 mM, postprandial ~ 7.0 mM
Gloyn AL et al. NEJM 2004, 350: 1838-49
1
03.09.2012
Therapiemöglichkeiten?
Therapiestrategien
beim Typ 1 Diabetes mellitus
•
Glukose-Sensor
•
Ersatz Insulin
α- Kette
•
•
•
Gly
•
Val
•
Ile
•
•
Glu
1
•
Gln
•
Cys
•
•
5
•
Cys
Thr•
S
10
•
••
Ser
Ile•
SCys
•
•
Leu
Ser
•
15
•
Tyr
Gln
•
Leu
•
•
Asn
Glu
•
•
Cys
•
Tyr
•
S
S
•
•
•
Phe
•
•
Asn
Val
•
His
•
•
Gln
•
Leu
Asn
21
S
•
Cys
Gly
•
Ser
•
His
•
Leu
•
•
Val
•
Glu
Ala•
Leu
•
Tyr
•
•
Leu
•
Val
S
Cys
•
Gly
Glu
•
Arg
•
1
•
5
10
15
20
Gly
•
Phe
25
Phe
••
Typ 1 Diabetes
•
Ersatz -Zelle
•
Gen-Therapie
S
•
•
β - Kette
•
•
• •
Thr
Lys30
Thr
Pro
S
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr CysAsn
Schicksal von Patienten mit Typ 1 Diabetes:
Vor 1921
1
5
10
S
15
Entwicklung InsulineS
S
21
S
Phe Val AsnGln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu
1
•
β
•
•
•
•
Leonard Thompson (1905-32): Diabetes seit 1920
Gewicht am 11.Jan. 1921: 29.5 kg (14 jährig),
kurz vor Koma 1. Insulininjektion
5
10
15
Normalinsulin (Rind/Schwein): 1922
- Kette
NPH-Insulin (Insulatard, Basal): 1946
Zinkinsuline (Lente, u.a.): 1953
Humaninsuline: 1983
Insulinanaloge
20
Arg
Gly
25 Phe
Phe
30
Thr Lys
Pro
Thr
– Kurzwirksame (Humalog: B28 Lys B29 Pro): 1996
NovoRapid B28 Asp (1999), Apidra (Glulisine: 2005)
– Verzögerungsinsuline (Glargine: A21 Gly B30a Arg B30b Arg
(2000); Detemir: B29 Lys Tetradecanoyl, des B30): 2004;
– Inhalierbares Insulin: Exubera: 2006
2
03.09.2012
Blutzucker-Selbstmessung bei Typ 1 Diabetes
Um 1963
Biostator
• Prototyp einer
ersten
“Insulinpumpe”,
die auch Glucagon
abgab und
Blutzucker mass
…
• Hersteller:
Whitehall
Laboratories in
Elkhart, Indiana.
• 1965
Dextrostix vorgestellt in
Zeitschrift der ADA
• Amerikanische Diabetologen lehnen
Blutzuckerselbstmessung ab
• Boehringer Mannheim entwickelt
Hämoglukotest, doch gleiches
Schicksal in Deutschland wie in
USA
Insulinpumpen 1979-1987
AutoSyringe
AS 6MP
1983
•
AutoSyringe
AS 2C
Nordisk,
Lilly, Bayer,
1979Mill Hill,
Siemens,
Minimed, Medis, Sooil
C.P.I Betatron II
1983
1984
erste Disetronic Pumpe
• Gründung Disetronic
Medical Systems AG
in Burgdorf
• Entwicklung der
ersten Schweizer
Insulinpumpe
Minimed Technologies
Model 504-S, 506
1987
3
03.09.2012
2002
2005-2010
einzige Insulinpumpe mit vorgefüllten
Penampullen
Accu-Chek Spirit und Accu-Chek Combo
lösen den „Klassiker“ ab
• D-TRONplus
Entwicklung der Insulinpumpentherapie
Medtronic 1983-2006
Zusammenfassung
• 60er Jahre: erste Prototypen
• 70er/80er Jahre: UK ist sehr aktiv; viele
Anbieter, aber Qualitäts- und Sicherheitsmängel, Pumpentherapie gilt als unsicher;
Anbieter verschwinden
• Mitte der 80er Jahre erste qualitativ gute
Produkte von Disetronic und Medtronic auf
den Markt
• 90er Jahre: Rasantes Wachstum, starke
Akzeptanz, 2 Anbieter: Disetronic und Minimed
• Ab 2000 drängen neue Anbieter aus den USA
und Fernost auf den Markt;
4
03.09.2012
Was für eine Reise…
1921
1960s
…bis Closed Loop ?
1965
2006
201?
“Closed Loop”
1983
1995
1999
Pumpe und CGMS
Etablierung Insulinpumpentherapie in westlichen
Ländern
Wie viele Patienten mit Typ 1
Diabetes mellitus
haben eine Insulinpumpe?
Heute: 10% bis 20% Patienten mit Typ 1 Diabetes benützen Pumpe
USZ: 50% der Patienten mit Typ 1 Diabetes haben Pumpe
Pickup, Insulin Pump Therapy and CGM, 2009, Oxford Diabetes Library & Medtronic Data On File, 2009)
5
03.09.2012
Indikationen
Was wäre für Sie (als T1D) eine
Indikation für eine Pumpe?
•
•
•
•
•
•
Häufig Hypoglykämien
Dawn Phänomen
Wunsch nach Pumpentherapie
Schwangerschaft
Insulintherapie bei Kleinkindern
Zeitzonenhopper/Manager
Kontraindikationen
• Keine adäquate
Blutzuckerkontrolle
• Keine Kenntnisse über
Stoffwechselentgleisungen
• Kein adäquates Handeln bei
Blutzuckerschwankungen
• Keine Bereitschaft für längere
Schulung
Was kann Insulin Pumpe, das man
mit
Basis-Bolus System nicht erreichen
kann?
6
03.09.2012
Zirkadiane Schwankungen des basalen Insulinbedarfs
Basalinsulin Sekretionsmuster
Adrenalin
Noradrenalin
Cortisol
GH
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00
Blutspiegel kontrainsulinärer
Hormone
Insulinbedarf
18.00
24.00
6.00
12.00
Bis jetzt: Schwierigkeiten bei der Reproduktion
mit langwirksamen Langzeit-Insulin
22.00
6.00
14.00
22.00
Uhr
Basaler Insulinbedarf – Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit
Pumpen Basalrate und physiologischer Insulinbedarf
Insulin„freisetzung” bei intensivierter konventioneller
Therapie (ICT) mit 2 Injektionen Verzögerungsinsulin
Stündliche Programmierung der Rate
Insulinzufuhr
[I.E./h]
10.0
Insulinspiegel/
physiologischer
Insulinbedarf
2.0
1.5
1.0
0.5
6.00
12.00
18.00
24.00
6.00
Uhr
NPH- oder Analog-Insulin
0.1
0
3
6
9
12
15
Verzögerungsinsulin
18
21
24
Uhrzeit [h]
Basalrate und Insulinspiegel mit Normal/Analog-Insulin
Physiologische Insulinsekretion
7
03.09.2012
10 - 52 %
50
40
30
20
10
< 2,8 %
0
Injektionen
Kontinuierliche
Kontinuierliche Blutzuckermessung
[Time in BG category, %]
Fluctuation in Insulin resorption [%]
60
Lantus vs. Insulinpumpe (CSII):
Hypoglykämie?
Blood glucose control at night
Tägliche Schwankungen bei der
Insulinresorption
15%
ns
10 %
40 %
ns
HbA1c Verbesserung unter
Insulinpumpen
Pickup JC Diab Metab Res Rev 2006; 22; 232-37
> 11.1 mM (200 mg/dl)
8.8 – 11.1 mM (161-199 mg/dl
61 %
3.9 – 8.8 mM (70 - 160 mg/dl)
p=0.04
35 %
Infusion
Lauritzen et al.; Diabetologia (1983); 24: 326-329
8%
18 %
p=0.03
Glargine
n=8
13 %
Pumpe
n =11
< 3.9 mM
Armstrong D.U. and King A.B.;
Diabetes (2002); 51 suppl 2: 373P A92
HbA1c Verbesserung nach Wechsel
Insulinpumpen
Pickup JC Diab Metab Res Rev 2006; 22; 232-37
8
03.09.2012
Reduktion Hypoglykämien unter
Insulinpumpe
Autor
Patienten
Studien
Design
Reduktion
(%)
Referenz
Linkeschova
2002
Erwachsen
vor/nach
93
Diab Med 19: 746
Buttomesso
2002
Erwachsen
vor/nach
71
Diab Med 19: 628
Cohen
2003
Adoleszente
RCT
79
J Ped Endocr Metab 16:
1047
Weintrob
2003
Kinder
RCT
66
Pediatrics 112: 559
HungerDathe
2003
Erwachsen
vor/nach
72
Quality Circle D (ASD) 199:
2000
Blutzucker, HbA1c und Insulinbedarf unter ICT und CSII
•
•
•
mittlere BZFluktuationen
[mmol/l]
4,55 ± 1,0
4,05 ± 0,8 **
HbA1c
[%]
8,24 ± 0,77
7,89 ± 0,77 ***
Insulin
[I.E./d]
47,3 ± 14,9
38,5 ± 9,8 ***
3 Injektionen Lispro-Insulin (präprandial) und
2-3 Injektionen NPH-Insulin
In einer randomisierten
Cross-over-Studie wurden
41 Typ-1- Diabetiker über
einen Zeitraum von 4
Monaten mit einer
Intensivierten
Konventionellen Therapie
mittels Pen (ICT) oder mit
einer Insulinpumpe (CSII)
behandelt. *
* p<0,05
≈ 20% weniger Insulin
** p<0,01
*** p<0,001
CSII: Lispro als Pumpeninsulin
*Hannaire-Broutin, H. et al.; Diabetes Care
(2000); 23 (9): 1232-1235
Vorteile Insulinpumpentherapie
Voraussetzungen der AnwenderInnen
Kann Mobiltelefon bedienen
Findet eigenes Auto in
Tiefgarage wieder
Mindestens 4 bis 5 Blutzuckerkontrollen täglich
Beherrschtes Basis / Bolus-Prinzip
Wunsch nach Pumpentherapie
9,70 ± 1,8
9,16 ± 1,5 *
ICT:
76% Reduktion Hypoglykämien
•
•
mittlerer BZ
[mmol/l]
•
•
•
•
•
Weniger Hypoglykämien
Basalrate über 24 Std. programmierbar
Physiologisch, automatisch und individuell
Weniger Injektionen
Kleinere Insulindosierungsschritte
Erneute intensive Schulung ist notwendig
9
03.09.2012
Vorteile Insulinpumpentherapie
• Jederzeit Bolusabgabe als Essens- oder
Korrektur-Insulin möglich
• Bolus / Basisvarianten / Bolus Expert
• Bei körperlicher Aktivität oder Krankheit
Basalrate temporär veränderbar
• Diskretes Handling im Restaurant
Nachteile der Insulinpumpentherapie
• Pumpe bleibt kontinuierlich am
Körper (=Fremdkörper)
• Kosmetische Einschränkung
• Höheres Risiko der
Ketoazidose
• Teureres Therapieverfahren
– ca. 10-11 Franken pro Tag
Entwicklung der Ketoazidose bei Katheterverschluss
Vergleich zwischen Normalinsulin und Insulin Lispro bei 7 Patienten mit Typ 1 Diabetes*
Was kann eine Insulinpumpe?
Blutzucker
[mmol/l]
13
• die Basalrate ist jederzeit neu
programmierbar
12
11
10
9
Insulin Lispro
Normalinsulin
8
7
6
5
4
• das Mahlzeiten- und Korrekturinsulin
kann per Knopfdruck und diskret als
Bolus abgerufen werden
3
2
1
0
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510
Zeit [Minuten]
* Pein, M. et al.; Diabetologia (1996); 39; Suppl. 1: A 223
10
03.09.2012
Was kann eine Insulinpumpe
nicht?
Schlechte Argumente für Insulinpumpe
• „Mein Blutzucker muss besser werden, ich
brauche jetzt die Pumpe!“
• selbständig den Blutzucker messen
• automatisch auf
Blutzuckerschwankungen reagieren
• die Blutzucker-Kontrolle und die
Anpassung der Insulindosis müssen
vom Pumpenträger beherrscht und
vorgenommen werden
• „Mein HbA1c ist immer so schlecht, da hilft
wohl nur die Pumpe!“
• „Mit der Pumpe kann ich meinen Diabetes
lockerer handhaben!“
...die beste Pumpentherapie mit all ihren
Funktionsmöglichkeiten ist nur so gut wie ihr
Anwender.
Bolus Expert:
Basales, Mahlzeiten- und Korrekturinsulin
Basal
= 48 % Totale Insulindosis
Mahlzeiten Bolus
= 43 % Totale Insulindosis
Korrekturinsulin
= 9 % Totale Insulindosis
135 Typ 1 mit
HbA1c 6.7%
BZ 8.1 mmol/l
Regeln, welche direkt in Pumpe programmiert werden:
Wieso kontinuerliche
Blutzuckermessung
Genügt BZmessung nicht?
 Für 10 g KH: x E Insulin
 Zielbereich: 5-8 mM, BZ > 8 mM, 1 E senkt BZ um x mM
 Wirkdauer Analog: je nach Dosis 3-5 Stunden
 Häufige Hypoglykämien: Reduktion der höheren % Zahl (Basis)
 Häufige Blutzuckerspitzen: Erhöhung der tieferen % Zahl (Bolus)
J Walsh and R Roberts: Pumping Insulin (5th ed), 2010
11
03.09.2012
Guter Stoffwechsel oder
Lebensqualität?
Blutzuckermessung  HbA1c
378 Patienten mit Insulinpumpe, C-Peptid negativ
12.0
11.0
HbA1C
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
0
2
4
6
8
10
12
14
SMBG Frequency (BG per day)
P. Davidson et al: Diabetes 53 (suppl 2): abstract 430-P, 2004
Die Insulinpumpentherapie bietet heute weitere
Möglichkeiten : Bolus Expert und CGM
Erweiterte
Funktionalität
Funktionalität für ppGlykämie
Basisfunktionen
SuP
CGM
Kontinuierliche Glukosemessung
Interstitielle Glukose vs. Plasma Glukose
Sensor unterstützte Pumpe
Kontinuerliche Glukose Messung
BolusExpert
Basis der CSII:
Basalrate, Basalratenoptionen,
Bolus
Plasma (V1)
(V2)
8ung! Time Lag: Aequilibrierung
12
03.09.2012
Kontinuierliche Blutzuckermessung (CGM)
2 Anwendungen
Automatische Abschaltung bei Hypoglykämie (Veo-Pumpe CGM)
2003
2005
Bolus Expert
Option zum kontinuierlichen
Glukosemonitoring
• CGM für Diagnostik (iPro)
2007
MiniLink®
Transmitter
• CGM als Sensor unterstützte Pumpentherapie
2010
2009
Erste Pumpe mit automatischer
Hypoglykämie-Abschaltung
6-Tage Sensoren
2007 /
2008
CareLinkTM
PERSONAL
und PRO
Möglichkeit
Telemedizin
2008
Verbindung zum BZ Messgerät
Kontinuerliche Blutzuckermessung:Variabilität
15 Patienten verblindet für erste 50 Tage, dann 44 Tage offene Blutzuckermessung
9
-160 min
Stunden pro Tag
8
+ 250 min
7
6
5
4
Blinded
- 65 min
+ 32 min
2.2-3.0
3.1-4.4
Open
3
2
1
0
4.5-7.7
7.8-13.3
Plasma Glukose (mmol/l)
13.4-22.0
N Engl J Med 2009; 360:190-192
13
03.09.2012
JDRF Trial: Mehr Blutzuckerwerte im
nahe-normoglykämischem Bereich
und weniger Hypoglykämien
JDRF Trial
8
15
33
3
< 3.9
3.9-10
> 10
58
82
Kontrollen
CGMS
N Engl J Med 2009; 360:190-192
N Engl J Med 2009; 360:190-192
Sensor unterstützte Insulinpumpen-Therapie
verglichen mit Basis-Bolus System
CGM bei Sensor unterstützten Pumpentherapie
(EURYTHMICS)
0
9.0
8.5
8.0
Basis Bolus
8.46 ± 1,04%
8.46 ± 0,95%
7.23 ± 0,55%
7.5
Klinische Studien:
-0.13
SüP
delta HbA1c (%)
mean HbA1c (%)
8.59 ± 0,82%
-1
-1.23
7.0
•
•
•
•
•
JDRF
Star3
Eurythmics
Switch
… Meta-analyses
p < 0,001
-2
6.5
Basal
Week 12
Week 26
ICT
SaP
Hermanides J et al. Diabetic Med 2011; 28: 1158-1167
14
03.09.2012
Kostenübernahme der Krankenkasse
Bundesamt für Gesundheit
(1. Juli, 2011)
Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus mit
Insulinpumpe werden Kosten von CGM durch
Krankenkassen übernommen falls:
•
HbA1c > 8%
und/oder
•
Häufige schwere, potentiell lebensgefährliche
Hypoglykämien
und/oder
•
“Brittle” Diabetes mit Notfallkonsultationen oder
-Hospitalisationen
Bundesamt für Gesundheit
(1. Juli, 2011)
… und
Verschreibung nur durch Fachärzte
Endokrinologie/Diabetologie mit Training von CGM
• Reevaluation nach 6 Monten
• Verlängerter Gebrauch (> 6 Monate) nur nach
Kostengutsprache der Krankenkasse
Wie lange bis Closed Loop ?
2006
201?
“Closed Loop”
• Pumpen:
– Technisch
fortgeschritten
– Katheter
verbesserungsfähig
– Lag-time
Algorithmen
– Abschaltung bei
Hypoglykämien
– Funktioniert in
Standard Situationen
– Lag-timeVoraussage
– Rechtliche Situation
für Hersteller?
Take home messages
• Sensoren:
– BZ-Monitoring,
Alarme
– Sensor-unterstützte
Pumpen
– Nicht genau genug
für closed-loop
– Lag time
15
03.09.2012
Metaanalysen Diabeteseinstellung Insulinpumpe
Ergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes:
Zusammenfassung: Nutzen von CGM bei Patienten mit
Typ 1 Diabetes: Daten der JDRF - Studien
120
JDRF – Studien I und II:
Differenz (95% K.I.)
Gewicht (%)
Studie
7,90
Berg 1998
4,46
Ciavarella 1985
DeVries 2002
10,17
9,67
Ziegler 1990
7,90
Oslo-Studie 1987
7,21
Chiasson 1984
Hanaire-Broutin 2000 10,41
6,62
Home 1982
12,35
Hoogma 2006
8,60
Saurbrey 1987
8,10
Schiffrin 1982
6,62
Schmitz 1989
-0.92 (-1,64; -0,20)
-3,19 (-4,43; -1.93)
-0,81 (-1,28; -0,35)
0,16 (-0,35; 0,68)
-0.29 (-1,01; 0,43)
0,33 (-0,47; 1,13)
-0,56 (-1,00; -0,12)
-0,84 (-1,72; 0,04)
-0,22 (-0,40; 0,04)
0,00 (-0,64; 0,64)
-0,41 (-1,10; 0,28)
-1,35 (-2,24; -0,48)
Gesamt (95% Konf.inter.):
-0.55 (-0,87; -0,22)
-0.63%
-2
-1
0
1
(standardisiert)
Bevorzugung
CSII
ICT
Horvath K et al.: Diabetes 2007; 56 (Suppl. 1), A123
-4
-3
Diabetes Management in der Zukunft
Quintessenz
CGM durchbricht
die Limitierung
einer besseren
Glukoseeinstellung
durch schwere
Hypoglykämien
Rate schwerer Hypoglykämien
(Ereignisse pro 100 Patientenjahre)
• Änderung des HbA1c-Wertes in 12 ausgewählten Studien:
Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c < 7 %
Alter 15-24 Jahre mit HbA1c < 7 %
Alter 8-14 Jahre mit HbA1c < 7 %
Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c ≥ 7 %
Alter 15-24 Jahre mit HbA1c ≥ 7 %
Alter 8-14 Jahre mit HbA1c ≥ 7 %
100
80
DCCT: Intensivierte
Therapie
730 Patienten mit
Typ-1-Diabetes,
HbA1c = 7,0 %
60
40
20
JDRF Studie:
Anwendung CGM
0
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0 7,5 8,0
8,5
9,0
9,5 10,0 10,5
HbA1c-Wert während der Studie (%)
DCCT Research Group; Diabetes (1997); 46: 271-286
JDRF CGM Study Group: NEJM 2008; 359: 1464-1476
JDRF CGM Study Group: Beck RW et al. Diabetes Care 2009; 32: 1378-1383
Glukosedaten auf das Telefon
Patch pump
16
03.09.2012
Künstlicher
Pankreas …
Bei Kindern:
Im Schlafzimmer der Eltern
Heute:
Entwicklung des Algorithmus
Morgen:
Integrierter Algorithmus in der Pumpe
Extern
ESC
~
F1
F2
1
F3
2
F4
3
F5
4
F6
5
F7
6
F8
7
F9
F 10
8
F11
9
F12
Q
Tab
A
2
Z
Alt
W
E
S
D
X
C
R
T
F
V
Y
G
B
U
H
N
I
J
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Scroll
Print
+
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P
L
.
=
-
O
K
, <
M
Insert
_
0
`
Shift
1
Implantiert
}
|
]
\
Enter
Shift
Alt
• Kontinuierliche Glukosemessung
• Angepasste Insulingabe
Closed Loop mit Insulinzufuhr
Kandeel, City of Hope, CA, USA
Linearer Mittelwert Closed Loop (n = 8)
Herausforderungen
für die Forschung und Entwicklung
• Sensor Genauigkeit
– ohne Kalibrierung
• Genauere Insulinzufuhr
– Mögliche Zufuhr Probleme durch externe Kanüle
• Algorithmus
– Verzögerung der Messung der Glukosewerte , da
Messung subkutan
– Pharmakodynamik der Insuline
– Fehlender anti-Regulations Mechanismus
Ist Glukagon nötig?
Kurtz N, et al. Diabetes Technology Meeting, San Francisco, CA, October, 2007.
Palerm CC, et al. Diabetes Technology Meeting. 2008.
17
03.09.2012
Roger Lehmann
Klinik Endokrinologie und Diabetes
18
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