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Lentigo maligna: Was tun? - BNGO

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Lentigo maligna: Was tun?
•
•
•
•
87-jähriger Patient mit pigmentierter
Hautveränderung an der rechten Wange
Anamnese: 10 Jahre zuvor „Laserbehandlung“
ohne vorherige Biopsie
12/2009: Farb- und Größenveränderung führen
zur Biopsie
Histologie: Lentigo maligna (in situ
situ-Melanom)
Melanom)
Melanom: Fernmetastasierung
• Therapieindikationen grundsätzlich abhängig
vom Metastasierungsmuster, Beschwerdebild,
Patientenalter und individuellen
Patientenwünschen
• Mediane Überlebenszeit 9-12 Monate, aber
Langzeitüberleben in Einzelfällen möglich
• Heilung nur bei 1-2% aller Patienten
• Problem: fehlende Identifikationsg
dieser Patienten
Möglichkeiten
Overall Survival After Diagnosis of Stage IV Disease by M-Category
(M1A M1B
(M1A,
M1B, M1C)
1.0
M1A
M1B
M1C
0.9
Proportion Surviving
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
p < 0.0001
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Years after stage IV diagnosis
7
8
9
10
AJCC 7th edition, 2009
Overall Survival After Diagnosis of Stage IV Disease by LDH Level
1.0
Normal
Ab
Abnormal
l
0.9
Proportion S
P
Surviving
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
p < 0.0001
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Years after stage IV diagnosis
7
8
9
10
AJCC 7th edition, 2009
Fernmetastasen: Operation
• als Mittel der 1. Wahl anzustreben bei
R0-Option von Metastasen möglichst nur an
einem Organ (z.B.
(z B Lunge oder Hirn)
• bei die Lebensqualität einschränkenden
symptomatischen Metastasen
• „allgemeine
allgemeine T
Tumormassenreduktion“
mormassenred ktion“ sollte
kritisch beurteilt werden
Melanom: Strahlentherapie
• bei Primärtumoren nur indiziert, wenn OP
unmöglich oder nicht sinnvoll ist
• bei non in sano operierten LK-Metastasen
oder Weichteilkonglomerat-Tumoren
((evtl. elektiv bei Hochrisikokonstellationen))
• Knochenmetastasen (palliative Schmerztherapie)
• Hirnmetastasen (Einzeitkonvergenz
(Einzeitkonvergenz- /Ganzhirn/Ganzhirn
bestrahlung)
Palliative Melanomtherapie
• Was kann therapeutisch
p
bei nicht-resektablen
Melanom-Fernmetastasen getan werden?
• Ziele: Heilung??
g
Verlängerung der Überlebenszeit
Linderung von Beschwerden
Disseminiert metastasiertes Melanom
S
Systemische
i h Th
Therapie
i (RR: 7-15%)
•
•
•
•
•
•
Referenzsubstanz (Standard?): Dacarbazin
Vindesin
Cisplatin
Fotemustin
Temozolomid (Temodal®)
Zytokine (IFN; IL-2)
Temozolomid (Temodal)
18032
EORTC 18032: Study Design (I)
1:1 Randomization
„
dose intense 7-day on 7-day off TMZ vs standard dose DTIC
„
Stratification by PS (0 vs 1) and centre
1
Week
2
3
4
5
6
ARM A
TMZ 150 mg/m2/d
Days
1
Week
14
1
2
(dose intense)
28
3
4
5
6
ARM B
DTIC 1000 mg/m2
Days
1
21
(standard dose)
Treat until progression
16
Metastasiertes Melanom
Fi li Th
First-line-Therapie
i
•
•
•
•
•
•
•
Klinische Studie = Behandlung der 1. Wahl!
DTIC- (oder Temodal?)-Monotherapie
Fotemustin-Monotherapie
Polychemotherapie: Cisplatin
Cisplatin, Vindesin
Vindesin, DTIC
Carboplatin/ Paclitaxel (PRISM)?
DTIC + IFND (+ IL-2)??
Andere?
Metastasiertes Melanom
S
Second-line-Therapie
d li Th
i
•
•
•
Klinische Studie = Behandlung der 1. Wahl!
Chemo bei chemo-naiven
chemo naiven Patienten
Polychemo- nach erfolgloser first-lineM
Monochemotherapie?
h
h
i ?
•
Best supportive care??
vor ECP und HD-IL-2
nach ECP/IL-2
vor ECP/IL-2
nach ECP/IL-2
Hirnmetastasen
P h
Prätherapeutische
i h Aspekte
A k
•
•
•
•
•
symptomatisch oder asymptomatisch?
singuläre oder multiple?
Lokalisation: peripher oder zentral?
extrazerebrale Metastasierung?
Patientenerwartung?
Hirnmetastasen
Th
Therapieoptionen
i
i
•
•
•
•
•
Überprüfung der OP-Indikation!
Radiotherapie: Einzeitkonvergenz- oder
Ganzhirnbestrahlung?
Chemo: Fotemustin oder Temozolomid
Meningeale Metastasen: MTX intrathekal?
Neue Studien zu B-raf-Inhibitoren!
Hirnmetastasen
offene
ff
F
Fragen
•
•
•
•
adjuvante Therapie nach R0-Resektion?
K bi ti
Kombination:
Chemo
Ch
+ Radiatio
R di ti
adjuvante
j
Ganzhirn-Radiatio vor systemischer
y
(effizienter) Therapie mit Aussicht auf
g
extrakranielle Langzeit-Remission
Lösung: Klinische Studien!
Nab-Paclitaxel (Abraxane)
Abraxane Studie: Phase II
Abraxane-Studie:
II-Daten
Daten
Patient Cohort
Confirmed CR or PR
Number
Percent
95% CI
SD • 16 Weeks + PR
Number
Percent
95% CI
Type of Response
PT
1 (PR)
3
0.07 - 14.16
14
38
22.21 - 53.46
1 PR, 13 SD
CN
8 (PR)
22
8.36 - 34.89
18
49
32.54 - 64.75
8 PR, 10 SD
Hersh et al. Presented at: Annual Meeting of the Perspective Melanoma; 2006; Poster #2981.
Abraxis/Celgene Studie
1st Line metastatic
melanoma
Randomization
N = 514
nab-paclitaxel 150 mg/m2 weekly (3/4) IV
over 30 min
No Standard Premedication
dacarbazine 1000 mg/m2
IV over 30 min,, q3w
q
Stratification based on metastatic stage: M1a, M1b and M1c
ex-vivo Chemosensitivitätsprofiling
mittels
itt l d
der ATP
ATP-Lumineszenz-Methode
L
i
M th d
ADO-Studie: ChemoSensMM (Phase III)
Design:
g
ƒ Multizenterstudie, Phase III, randomisiert zweiarmig
ƒ Testung
individualisierte Chemotherapie nach
Chemosensitivitätsprofil oder DTIC Monochemotherapie
Patienten:
ƒ metastasiertes Melanom Stadium IV, chemonaiv
Studienleitung:
ƒ Selma Ugurel (Graz)
Studienbeginn:
St
di b i
geplant
l t Herbst
H b t 2008
Studiendauer: ca. 4 Jahre
Rekrutierung:
g 360 Patienten ((ca. 100 Pts/Jahr))
Paradigmenwechsel in der Krebstherapie
und -Diagnostik
80/90er Jahre
Chirurgie
Chi
i
Chemotherapie
Radiotherapie
Hormon Therapie
Hormon-Therapie
2006
Zukunft
O k
Onkogen-basierte
b i t Diagnostik
Di
tik
Zielgerichtete Therapie
“targeted
g
therapy”
py
CTLA-4 Antikörper
Ipilimumab
p
((Fa. BMS))
CTLA 4 Antikörper
CTLA-4-Antikörper
•
Vakzinierungs-Studien an insgesamt 440 Pat. zeigten
Remissionsraten von nur 2,6 %
S.A. Rosenberg et al., Nature Med 10: 909 (2004)
•
Inhibition von regulatorischen T-Zellen mittels CTLA-4AK stimuliert die T-Zell-Antwort
T Zell Antwort
•
Hypothese:
H
th
humane
h
CTLA
CTLA-4-AK
4 AK +/+/ Vakzinierung
V k i i
könnten die T-Zell-Antwort verbessern und somit zu mehr
T
Tumorremissionen
i i
und
d Stabilisierungen
St bili i
führen
füh
Rationale for CTLA4 Blockade ––
Releasing a Brake for T-Cell
T Cell Activation
MHC Antigen
Dendritic
cell
ll
TCR
CD28
B7
T cell
CTLA4
Antibody to CTLA4 prevents interaction with B7.
Rationale for CTLA4 Blockade––
Releasing a Brake for T-Cell
T Cell Activation
MHC Antigen
Dendritic
cell
ll
B7
TCR
CD28
T cell
CTLA4
Antibody to CTLA4 prevents interaction with B7 and blocks
the negative signal.
MDX010-20:
MDX010
20: Study Design
Pre-treated
Metastatic
Melanoma
(N=676)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Ipilimumab + gp100
(N=403)
Ipilimumab + placebo
(N=137)
gp100 + placebo
(N=136)
39
ePub June 5th, 2010
Kaplan-Meier
Kaplan
Meier Analysis of Survival
Ipi
I i + gp100
100 (A)
Ipi alone
(B)
gp100 alone (C)
Comparison
Arms A vs. C
Arms B vs. C
1
2
HR
0.68
0.66
3
p-value
0.0004
0.0026
4
Years
41
Standards und Studien:
Metastasiertes Melanom
Axel Hauschild
Universitätsklinikum
SCHLESWIG-HOLSTEIN, Campus Kiel
Klinik für Dermatologie,
g , Venerologie
g and
Allergologie
März 2007
März 2007
After 3 months: partial remission
I ili
Ipilimumab:
b Zulassung
Z l
in
i 2011 ?
First-line Studie Stad. IV
DTIC + Placebo
versus
DTIC + Ipilimumab
Ergebnisse in 2011…
2011
Ipilimumab: neue ADO
ADO-Studie
Studie
„Multibasket Trial“
•
•
•
•
second-line
second
line Therapieschema (3 mg/kg Ipi; 4 x im
Abstand von 3 Wochen
erlaubt: Stabile Hirnmetastasen, Schleimhautund okuläre Melanome
Beginn: April 2011
PI: Dirk Schadendorf (Essen)
Darleukin (L19-IL2) Background Information
Therapeutic efficacy of L19
L19-IL2
IL2 in orthotopic mouse model of pancreas carcinoma
ImmunoPET in tumor-bearing mice
using 124I-labeled L19 preparations
p
of 131I-labeled L19
Selective uptake
preparation in melanoma patient
Ex-vivo detection of L19-IL2 on a
biopsy taken form a melanoma
patient 24 h after administration
48
L19-IL2/DTIC Combination in Metastatic Melanoma Preliminary Efficacy Results of Phase IIa Trial
1-year survival: 57.7%
BORR RECIST: 34.5% (10/29)
Patient 7
49
“The Melanomas”
(C ti ett al,
(Curtin
l N Engl
E l J Med
M d 353:
353 2135-47,
2135 47 2005)
B-RAF: 5060%
c-kit:
10%
c-kit: 1020%
c-kit: 1020%
5-
c Kit mutierte Melanome
c-Kit
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Phase II-Studie an 15 Stad. IV-Melanompat. mit
relevanten c-kit-Mutationen
i
i
Response-Rate (PR): 8/15 (53%)
PFS: 16+ Wochen
Patienten mit cc-Kit
Kit Mutationen im p
p-loop
loop (Exons
17+18) und/oder c-Kit Amplifikationen zeigten kein
Therapieansprechen
C j l ett al;
Carjaval
l update
d t ASCO Daten
D t von JJuli
li 2009
TEAM trial in c-kit
c kit mutated melanomas
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Globale p
prospektiv-randomisierte
p
Phase IIIStudie der Fa. Novartis
TEAM trial (Tasigna® Efficacy in Advanced
Melanoma) bei Stad. IIIB/C und IV
Studien-Design:
Nilotinib
N
ot b ((Tasigna
as g a®) 2x 400
00 mg/Tag
g/ ag vs.
DTIC (1000 mg/m2) alle 3 Wochen
N b
Nur
beii c-kit-Mutationen
kit M t ti
im
i Exon
E
9,
9 11 + 17
MAPK pathways
p
y
Stimulus
Growth factors,
mitogens
it
Stress, inflammatory cytokines,
growth
th factors
f t
MAPKKK
A-Raf,
B-Raf,
C-Raf
AMLKs,,
TAK,
ASK1
MEKK1,4
,
MLKs
ASK1
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MAPK
ERK1/2
P38
MAPKD/E
SAPK/
JNK1,2,3
Biologic
response
Proliferation,
differentiation,
development, survival
MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, MAPK kinase;
ERK, extracellular signal-regulated kinase
Inflammation, apoptosis,
growth, differentiation
Sorafenib, a multi-kinase inhibitor
CF3
O
Cl
O
O
N
H
N
H
NH
N
CH3
Kinase assays
IC50
C-Raf
2 nM
mVEGFR-2, VEGFR-3
6–10 nM
wt B-RAF, V600E b-raf
20–40 nM
p38, PDGFR-E
28–38 nM
Flt 3 c-KIT
Flt-3,
KIT
40 80 nM
40–80
M
EGFR, MEK, ERK
Inactive at 10 PM
Wilhelm et al., Cancer Res. 2004;64(19):7099–7109
Sorafenib: Phase III Melanom Studien
Stage IV
Melanoma
Carboplatin + Taxol
+ Sorafenib
Randomisation
USA (ECOG):
fi t li
first-line
USA/Europe/
Australia:
second-line
Carboplatin + Taxol
+ Placebo
PRISM
Response Rate and Progression
Progression-Free
Free Survival
by Independent Assessment
Best Response
(RECIST)
Placebo + C/P
n (%)
Sorafenib + C/P
n (%)
Partial response
15 (11%)
16 (12%)
Stable disease
69 (51%)
73 (54%)
Progressive disease
48 (36%)
39 (29%)
100 (74%)
97 (72%)
17 4 (11
17.4
(11.9,
9 23
23.1)
1)
32%
Progression Free Survival
No. of PFS events
Median PFS 99% CI (Wks)
PFS rate at Day 180
17 9 (11
17.9
(11.3,
3 22
22.9)
9)
29%
Hauschild et al, J Clin Oncol 2010
PLX4032: ein selektiver B
B-Raf-Inhibitor
Raf Inhibitor
Flaherty et al, J Clin Oncol 27: 15s (2009) (28)
Selective for BRAFV600E kinase
among 70 kinases screened
Selective in cellular assays
Phospho-ERK
BRAF
IC50 (nM)
V600E
10–100
100–1000
1000–10000
WT
IC50 (nM)
A375
COLO829
COLO205
20
10
30
SW620
SKMEL2
>40,000
14,000
Selective regression of V600E tumors
Tumor
Si
Size
100 mm3
1205Lu
V600E
+ PLX4032
C8161
WT
+ PLX4032
2006 EORTC-NCI-AACR Molecular Targets & Cancer Therapeutics
28
Über Geysire
und…
d
Wasserfälle…
B-Raf-Inhibitor RG7204/PLX4032
Flaherty et al., N Engl J Med 2010; 363: 809-819
2 CRs und 24 PRs (81% Ansprechrate)
Medianes PFS: 7,5+ Monate
M di
Medianes
OS
OS: noch
h nicht
i ht erreicht…
i ht
29
RG7204/PLX4032: Phase I/II-Studie
Day 0
Day0
Day 15
Pt45– MDAnderson
RG7204/PLX4032: Phase I/II-Studie
Baseline
End of cycle 2
End of cycle 3
Liver
Bowel
Bone
Derma Update 2009
Melanom & kutane Lymphome
Pt43– UCLA
Phase II Trial: Uncontrolled, 2nd Line Melanoma
Trial Ongoing
Study Design:
Metastatic Melanoma Prior Rx
+ QTc
Endpoints:
1q: ORR
2q OS,
2q:
OS PFS
PFS,
duration of response, safety
E
RG7204
US
A
N
S
14 209
67
BRIM3--Studie zu RG7204 bei Stad. IV Melanomen
BRIM3
mit V600E
V600E--Mutationen
S
E
D
1
M
M
N 680
1 1 RG DTIC
RG72047
R
1q OS
FA
R
V60E
T
D
2q PFS BORR TR
TF PK S
OS 50
75
Target Cancer
New Drugs Stir Debate on Rules of Clinical Trials
Two Cousins, Two Paths Thomas McLaughlin, left, was given a promising
experimental drug to treat his lethal skin cancer in a medical trial; Brandon
Ryan had to go without it.
By AMY HARMON
Published: September 18, 2010
BRIM3 Studie zu RG
BRIM3-Studie
RG-7204
7204
Pressemitteilung der Firma Roche vom 20.01.2011
Di BRIM3-Studie
Die
BRIM3 St di erreichte
i ht bereits
b it iin d
der Z
Zwischenauswertung
i h
t
b
beide
id
primäre Endpunkte (RFS und OS). Patienten mit zuvor
unbehandeltem metastasierenden Melanom und einer BRAFV600V600
Mutation zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil
ggegenüber
g
Dacarbazin ((DTIC).
)
Roche arbeitet nun eng mit den weltweiten Gesundheitsbehörden
zusammen, um das
d kü
kürzlich
li h angekündigte
kü di t E
Early
l A
Access P
Program
(EAP) für RG-7204 zu erweitern…
Phase 1/2 Study of GSK2118436, an inhibitor of BRAF
Kinase: Evidence of Activity
y in BRAF-mutant metastatic
melanoma
R Kefford, S O’Day,
O Day, H
H-T
T Arkenau, MP Brown, M Millward, J Infante, G
Long, D Ouellet, M Curtis, B Ma,
P Lebowitz, G Falchook
Melanoma Institute of Australia and Westmead Hospital, University of Sydney, Australia; Angeles Research Clinic,
Los Angeles, CA, The Prince of Wales Hospital, University of NSW, Sydney, Australia; Cancer Institute of NSW;
Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; The Sarah Cannon
Research Institute
Institute, Nashville
Nashville, TN; GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline, Upper Providence
Providence, PA; MD Anderson Cancer Center
Center,
Houston, TX
71
Best Unconfirmed Extracranial Response
((Part 2):
) 150mg
g BID
Overall Response Rate 77% (20/26)
Max
ximum %
Reductio
on from Bas
seline
20
V600E mutant melanoma, n=26, all M1C
20
10
10
0
0
-10
-10
-20
-20
-30
-30
-40
-40
-50
-50
-60
-60
-70
-70
-80
-90
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease
-80
-90
-100
-100
Subjects
72
Clinical Activity: CT at 1st restaging
Wk 1
Wk 9
•
• 150 mg BID
Breast metastases
S h
Schematic
ti off BRAF+ melanoma
l
response to
t BRAF
inhibitors in humans
BRAF
inhibitor
Symptoms
y p
Perf Status
Metabolic rate
Tumour size
Wk1
Wk2
Wk3
Wk4
Wk5
Wk6
Wk7
Wk8
BRF113710: A Phase II single arm open-label study in subjects with
BRAF m
mutation
tation positi
positivee metastatic melanoma
N=100
S
Screen
V600 MUT
GSK2118436 150 mg bid
Population:
– BRAF V600E/K melanoma (stage IV)
– Screen 200 subjects (BRAF mutation present ~50 - 60%)
Primary endpoints: ORR
Secondary endpoints: PFS, OS, DR, safety, biomarker validation
Key Inclusion Criteria:
9M
9Measurable
bl disease
di
per RECIST 1.1
11
9ECOG PS 0-1
9Adequate organ function: Including LVEF > LLN
Key Exclusion Criteria:
9Previous treatment with BRAFi/MEKi
9Cardiac Abnormalities (cardiac mets, arrhythmias, abnormal valve, CHF)
76
BRF113683: A Phase III randomized, open-label study in
previously
p
y untreated subjects
j
with BRAF mutation positive
p
metastatic melanoma
N=150
GSK2118436 150 mg bid
Screen
PFS
V600 MUT
DTIC 1000 mg/m2 q 3 weeks
GSK2118436 150 mg bid
PFS2
N=50
Key study design features: 3:1
RECIST 1.1 PD
Population:
randomization, crossover to ‘436 after
–Previously untreated, BRAF V600E melanoma (stage IIIc/IV)
–Screen 400 subjects (BRAF mutation present ~50 - 60%)
Primary endpoints: PFS
Secondary endpoints: PFS2 (DTIC subjects after crossover to ‘436), ORR, DR,
safety,
f t biomarker
bi
k validation,
lid ti
Q
QoL
L
77
Stratification: Stage IIIc/Stage IVM1a/b vs. M1c
Part 2 – Partial Response in Brain
61 yo V600E Multiple Metastases
Baseline
Week 4
Week 10
78
BRF113929: A Phase II Open-Label, Two-Cohort, Multicentre Study of
GSK2118436 as a Si
Single
l A
Agentt iin T
Treatment
t
tN
Naïve
ï and
dP
Previously
i l T
Treated
t d
Subjects with BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma to the Brain
N 40
N=40
Screen
Txt Naive
GSK2118436 150 mg bid
V600 MUT
N=40
Screen
Previous txt
GSK2118436 150 mg bid
V600 MUT
Population: Two cohorts BRAF V600E/K melanoma brain metastases
•Cohort A:
treatment naïve
•Cohort B: previously treated (i.e.
(i e brain surgery
surgery, WBRT
WBRT, SRS or gamma
gamma-knife
knife treatment)
Screen 160 subjects (BRAF mutation present ~50 - 60%)
Primary endpoints: intracranial ORR
Secondary endpoints: ORR (intra/extracranial), PFS, OS, DR, safety
79
Bevacizumab
Tasisulam
Pazopanib
Nilotinib
Nil
ti ib
Dasatinib
Masitinib
Sorafenib
RAF 265 (GSK)
RAF-265
PLX-4032 (Roche)
AZD6244
RO4987655
Melanom-Therapie
p 2011
1. Bestimmung des Mutationsstatus (B-raf,
(B raf,
NRAS, c-kit) bei Stad. IV-MM-Patienten
2 Behandlung mit spezifischen Inhibitoren bei
2.
relevanten Mutationen
3 Ipilimumab
3.
I ili
b als
l fi
firstt oder
d second-lined li
Therapiealternative (unabhängig vom
Mutationsstatus!)
i
!)
4. Neue Studien zur sequentiellen
q
((und
Kombinations-) Therapie nach wie vor
g
erforderlich!
dringend
AZD-6244
= MEK 1/2-Inhibitor
Fa. AstraZeneca
MEK 1/2 Inhibitor: AZD
AZD-6244
6244
•
•
•
•
•
•
Randomisierte Multicenter-Studie (Phase II)
Orales AZD
AZD-6244
6244 (oral) vs. orales Temozolomid (TMZ)
First-line Therapie, keine vorherige Chemo
Mutationsstatus von BRAF und NRAF detektiert durch
DNA sequencing von Tumorproben
Keine Unterschiede für PFS zwischen AZD und TMZ
Tumorremissionen „präferentiell“ bei BRAF+ Patienten
Dummer et al, J Clin Oncol 26: 2008 (Abstract 9033)
AZD 6244 versus DTIC/TMZ:
AZD-6244
DTIC/TMZ T
Tumorremissionen
i i
N
Overall
BRAF+
BRAF+ or
NRAS+
NRAS
Number of patients (%)
Confirmed PR
Unconfirmed PR
AZD6244
104
6 (6)
5 (5)
TMZ
96
9 (9)
4 (4)
AZD6244
45
5 (11)
2 (4)
TMZ
28
3 (11)
1 (4)
AZD6244
55
5 (9)
3 (5)
TMZ
46
4 (9)
2 (4)
Dummer et al, J Clin
i Oncol 26: 2008 (Abstract 9033)
P ti ll Remission
Partielle
R i i (PR) bei
b i einem
i
Patienten
P ti t mit
it
BRAF+ Melanom unter AZD-6244 Therapie
a
b
At baseline
After 3 months of AZD6244 treatment
Randomisierte Phase II-Studie
•
•
•
•
DTIC +/- AZD-6244 (oral)
„nur“ 2x40=80 B-Raf-positive Stad. IV-Patienten
LDH bis 22-fach
fach obere Norm
auch Pat. mit asymptomatischen, stabilen
Hirnmetastasen erlaubt
• keine okulären und mukosalen Melanome
Phase II Trial: Uncontrolled, 2nd Line Melanoma
Trial Ongoing
Study Design:
Metastatic Melanoma Prior Rx
+ QTc
Endpoints:
1q: ORR
2q OS,
2q:
OS PFS
PFS,
duration of response, safety
E
RG7204
US
A
N
S
14 209
91
BRIM3 /NO25026: “A Randomized, OpenOpen-label,
Controlled, Multicenter Previously Untreated
g IIIc or Stage
g IV
Patients with Unresectable Stage
Melanoma”
S
E
D
1
M
M
N 680
1 1 RG DTIC
RO518426
1q OS
FA
R
V60E
T
D
2q PFS BORR TR
TF PK S
OS 50
75
92
Target Cancer
New Drugs Stir Debate on Rules of Clinical Trials
Two Cousins, Two Paths Thomas McLaughlin, left, was given a promising
experimental drug to treat his lethal skin cancer in a medical trial; Brandon
Ryan had to go without it.
By AMY HARMON
Published: September 18, 2010
Phase 1/2 Study of GSK2118436, a Selective Inhibitor
of Oncogenic Mutant BRAF Kinase in Patients with
Metastatic
etastat c Melanoma
ea o aa
and
d Ot
Other
e So
Solid
d Tumors
u os
R Kefford, H-T
H T Arkenau, MP Brown, M Millward, J Infante, G Long,
D Ouellet, M Curtis, P Lebowitz, G Falchook
Melanoma
M
l
IInstitute
tit t off Australia
A t li and
d Westmead
W t
d Hospital,
H
it l U
University
i
it off S
Sydney,
d
A
Australia;
t li Th
The P
Prince
i
off W
Wales
l
Hospital, University of NSW, Sydney, Australia; Cancer Institute of NSW; Royal Adelaide Hospital, Adelaide,
Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; The Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN;
GlaxoSmithKline, Upper Providence, PA; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Interim Best Response: •150mg BID
V600 mutant melanoma
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
-10
-10
-20
-30
-20
RECIST
-30
response
-40
-40
-50
-50
-60
-60
-70
-70
-80
-90
M St
Status
t
M1a
-80
M1b
-90
M1c
-100
-100
• 150 BID: 7/11
63% PR
• 200 BID: 3/5
• Lower dose cohorts: 16/41=39%OR, 1CR
1 pt not shown on waterfall: PD without scan
Activity in brain metastases: (1) 100 mg TID
Wk 1
Wk 9
Wk 16
PLX4032: ein selektiver B
B-Raf-Inhibitor
Raf Inhibitor
Flaherty et al, J Clin Oncol 27: 15s (2009) (28)
Selective for BRAFV600E kinase
among 70 kinases screened
Selective in cellular assays
Phospho-ERK
BRAF
IC50 (nM)
V600E
10–100
100–1000
1000–10000
WT
IC50 (nM)
A375
COLO829
COLO205
20
10
30
SW620
SKMEL2
>40,000
14,000
Selective regression of V600E tumors
Tumor
Si
Size
100 mm3
1205Lu
V600E
+ PLX4032
C8161
WT
+ PLX4032
2006 EORTC-NCI-AACR Molecular Targets & Cancer Therapeutics
28
Interimbestoverallresponseinextensioncohortpatients
100
M1a
M1b
M1c
%Ch
hange From
m Baseline
(S
Sum of Lesion Size)
75
50
70%ResponseRate
(18PRsand1CR)
25
0
-25
-50
(RECISTcutoffforPR,30%)
-75
-100
n 27 Evaluable Patients
n=27EvaluablePatients
Asof8/21/09
Estimated PFS for all melanoma patients
EstimatedPFSforallmelanomapatients
%Pro
ogressiion free
e surviv
val
16 V600E pts (n=16)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
E xtension (n=31)
W T or subtherapeutic exposure (n=33)
0
3
6
9
12
15
Tim e since first dose (m onths)
18
BRAFV600E melanoma patient PET scan at baseline and
day +15 after PLX4032 treatment at 320 mg BID
Day0
Day15
Pt45– MDAnderson
BRAFV600E melanoma patient PET scan at baseline and
day +15 after PLX4032 treatment at 320 mg BID
Day0
Day15
Pt48– UCLA
BRAFV600E melanoma patient PET scan at baseline and
day +15 after PLX4032 treatment at 720 mg BID
Day0
Day15
Pt56– Vanderbilt
Derma Update 2009
Melanom & kutane Lymphome
BRAFV600E melanoma patient on 720 mg BID
85% tumor shrinkage in visceral lesions
Baseline
End of cycle 2
End of cycle 3
Liver
Bowel
Bone
Derma Update 2009
Melanom & kutane Lymphome
Pt43– UCLA
PLX 4032: B-Raf
B Raf Kinase Inhibitor
•
•
•
•
•
•
B-RAF Mutationen bei 55-68% aller
Primärmelanome und Melanom-Metastasen
Zulassungsstudie: DTIC versus PLX4032 nur
bei B-RAF-mutierten Melanomen
Beginn:
USA/Australien November 2009
Europa Januar 2010
Teilnehmende Zentren wurden bereits von der
Firma (Roche, USA) ausgewählt
K i compassionate
Kein
i
t use P
Programm vorgesehen
h
Deshalb: Behandlung nur in Rahmen der
kli i h St
klinischen
Studie!
di !
Derma Update 2009
Melanom & kutane Lymphome 28
BRIM3 /NO25026: “A Randomized, OpenOpen-label,
Controlled, Multicenter Previously Untreated
g IIIc or Stage
g IV
Patients with Unresectable Stage
Melanoma”
S
E
D
1
M
M
N 680
1 1 RG DTIC
RO518426
1q OS
FA
R
V60E
T
D
2q PFS BORR TR
TF PK S
OS 50
75
105
Perspektiven/Ausblick
•
•
•
•
erste Onkogen-basierte Melanom-Studien
dennoch: targeted therapies
i beim
i Melanom noch
weit von der Routine entfernt
größte Hoffnungsträger für Neuzulassungen sind
p
und Elesclomol beim
derzeit Ipilimumab
Stadium IV-Melanom
Zusammenarbeit mit großen Studienzentren
wünschenswert
Carboplatin/Paclitaxel +/
+/- Bevacizumab
•
•
•
•
•
Ergebnisse: Mediane Nachbeobachtungszeit: 13 Monate
in beiden Armen
PFS: 5,6 versus 4,2 Monate (HR 0,78; 95% CI, 0,561 09 p = 0,14)
1,09,
0 14)
OS: 12,3 versus 8,6 Monate (HR 0,67; 95% CI, 0,460 98 p = 0,04
0,98,
0 04
RR: 25,5% versus 16,4%, p = 0,16
Toxizität: Grad 3-5
3 5 Nebenwirkungen signifikant
häufiger bei der Dreierkombination
Steve O´Day et al, ECCO/ESMO, 24.09.2009, Berlin
Therapie im Stadium IV
Frühere Entscheidungskriterien:
g
• Allgemeinzustand
• Metastasenlokalisationen
• Pateintenvorstellungen
Neue zusätzliche Entscheidungskriterien:
• Expression von bestimmten Onkogenen im
Tumormaterial
• MAGE-3, B-Raf, c-kit, Bcl-2, etc.
• LDH-Serumspiegel
LDH S
i l
Axel Hauschild:
P t ti ll Interessenskonflikte
Potentielle
I t
k flikt
Study grants, Consultancy, Advisory board/Steering
p
Honoraria
Committee and/or Speaker´s
Abraxis
Genentech
AstraZeneca
GSK
Eisai
BMS
Novartis
SOBI
Pfizer
Essex/MSD
Roche
Neue Melanom-Leitlinien (JDDG, Mai 2008)
F d füh
Federführung
ddurch
h
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische
Onkologie (www.ado-homepage.de)
der
Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und
Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG)
Interdisciplinary
p
y European
p
Melanoma
Guideline 2010
•
•
•
European Dermatology Forum (EDF)
E
European
A
Association
i ti off Dermato-Oncology
D
t O
l
(EADO)
EORTC Melanoma Group
C. Garbe et al; Eur J Cancer 46:270 (2010)
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