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Hämoglobinopathien - Wann soll was abgeklärt werden?

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Hämoglobinopathien - Wann
soll was abgeklärt werden?
Dr. phil. nat. et sc. med. S. Brunner-Agten
SwissMed Lab
Bern, Juni 2012
Hämoglobin
Hämoglobin Gene
h"p://amc-­‐app1.amc.sara.nl/EDUwiki/images/d/d8/Hb-­‐composi=on.gif Hämoglobin Fraktionen
(HPLC)
α2β2!
α2γ2!
α2β2!
α2δ2!
Hämoglobinopathie
  3% der Weltbevölkerung sind Träger
  in der Schweiz leben 50‘000 betroffene Menschen
  200-300 mit schweren Hämoglobinopathien
  Gehört zu den häufigsten monogenetischen
Erbkrankheiten
  (meist) rezessiv vererbt
  heterogene Gruppe von genetischen Erkrankungen
Huber A et al, Swiss medical forum, 2004 HämoglobinopathieKlassifizierung
Abnormales Hämoglobin
qualitative strukturelle Veränderung des
Hämoglobins
Thalassämie
quantitative Verminderung der
Hämoglobinsynthese
α-Thalassämia
β-Thalassämia
Diagnostischer Algorithmus
1. Phase Allgemein Labor 2. Phase biochemische Analysen 3. Phase molekulare Analysen Diagnostischer Algorithmus
Hämogramm
Blutausstich
Retikulozyten-Zahl
Eisenstatus
Entzündungsparameter
Hämolyseparameter
1. Phase Allgemein Labor 2. Phase biochemische Analysen 3. Phase molekulare Analysen Diagnostischer Algorithmus
Klinische Informationen
Andere Informationen (FA, Ethnie,
Transfusionen, SS)
Hämoglobinstabilität
1. Phase Allgemein Labor 2. Phase biochemische Analysen 3. Phase molekulare Analysen Diagnostischer Algorithmus
Thalassämie vs. Eisenmangel!
1. Phase Allgemein Labor 2. Phase biochemische Analysen ZnPP (Zink-Protoporphyrin)!
3. Phase molekulare Analysen Basis Untersuchungen
Molbio
Nachweis von deletionalen α-Thalassemia
→ gap-PCR (Multiplex PCR)
α+ ( -α3.7kb, -α4.2kb )
α0 (--SEA , --MED , --THAI, -(α)20.5kb, --FIL)
Basis Untersuchungen
Molbio
Nachweis der 22 häufigsten
Hämoglobinopathien (β Globin Gen)→ β-strip
assay
http://www.ams.ac.ir/aim/0144/image1big.jpg!
Basis Untersuchungen
Molbio
Nachweis der 5 häufigsten δβ- and HPFHDeletionen im beta-Globingen Cluster → gapPCR
HPFH-1, HPFH-2, HPFH-3
(δβ)0-Sicilian/Mediterranean und Hb-Lepore
Basis Untersuchungen
Molbio
 
Nachweis von Hb-Varianten → α- oder βGlobingen Sequenzierung
Erweiterung vom
Algorithmus
1. Phase Allgemein Labor 2. Phase biochemische Analysen 3. Phase molekulare Analysen 4. Phase MLPA / Array CGH Kriterien für MLPA / array
CGH Analysen
Alpha Globingen Array CGH
Beta Globingen Array CGH
!   hypochrome microcytäre
!   HbF deutlich erhöht (>5%)
Anämia (MCH < 27 pg)
!   mit oder ohne hypochrome
!   keine eisendefizienten
Erythropoiese
!   keine Hämoglobinopathie
(HbA2 und HbF normal)
!   Nachweis von HbH
Innenkörpern
mikrozytäre Anämie
!   keine Hämoglobinopathie
(HbA2)
Array CGH
Array CGH Auswertung
 
Datenauswertung mittels GenPix Pro
Array CGH Auswertung
 
Datenauswertung mittels SignalMap
Fall 1 - Blutbild
33%
Unbek. Variante
36-jähriger Mann
Fall 1 - HLPC
Fall 1 - Routine
Molekularbiologie
 
Identifikation der Hb-Variante:
!  c.364G>C im beta-Globingen
!  HbD Punjab (HbD-Los Angeles)
!  Im heterozygoten Zustand: keine
hämatologische Veränderung
Warum dann die Hypochromie?
Basis Untersuchungen
Molbio
 
Nachweis von deletionalen α-Thalassemia
→ gap-PCR (Multiplex PCR)
!  Heterozygote -α3.7kb (α+ -Thalassämie)
HbD Punjab in Kombination mit einer α+-Thalassämie
Fall 2 - Blutbild
36-jährige Frau
Fall 2 - HLPC
Fall 2 - Routine
Molekularbiologie
 
Identifikation der β-Thalassämie:
!  Heterozygote Mutation IVS 1.6T>C
β+ Thalassämie (Thalassamia minor)
Fall 3 - Blutbild
28-jährige Frau
Keine eisendefiziente Erythropoese
Fall 3 - HLPC
Fall 3 - Routine
Molekularbiologie
 
negative Resultate für:
!  α+-Thalassemia (-α3.7kb, -α4.2kb) mit einem
deletierten α-Gen
!  α0-Thalassemia (--αSEA, --αTAI, --αFIL, -αMED, -(α)20.5kb)
Fall 3 - Array CGH
31.7 kb Deletion
Heterozygote α0-Thalassämie (Thalassamia minor)
Fall 4 - Blutbild
33-jähriger Mann
Fall 4 - HPLC
Fall 4 - Routine
Molekularbiologie
 
negative Resultate für:
!  5 häufigsten δβ- and HPFH-Deletionen im βGlobingen Cluster (HPFH-1, HPFH-2,
HPFH-3, (δβ)0-Sicilian/Mediterranean and
Hb-Lepore)
!   α+-Thalassemia (-α3.7kb, -α4.2kb)
!   α0-Thalassemia (--αSEA, --αTAI, --αFIL, --αMED, -(α)20.5kb)
Fall 4 - Array CGH
>1 Mb Deletion
Heterozygote δβ-Thalassämie (Thalassamia minor)
Zusammenfassung
 
 
 
Stufendiagnostik ist wichtig
Nicht immer alles, nicht immer nur 1 Test
Diagnose = Kombination Molbio & Hämatologie
Schlussfolgerung
 
 
 
 
Migration → Hämoglobinopathie-Prävalenz
steigt
heute: mehr diagnostische Möglichkeiten, d.h.
mehr definitive Diagnosen
Keine Therapie ohne Diagnose
Genetische Beratung
Herzlichen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
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