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Hormonale Kontrazeption – was, wann, für wen? - Deutsches

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MEDIZIN
Hormonale Kontrazeption –
was, wann, für wen?
Inka Wiegratz, Christian J. Thaler
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: In Deutschland verwendet heute ein Drittel
der 20 Millionen Frauen im reproduktiven Alter kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK). Nachfolgend werden aktuelle
Daten zur Wirkungsweise, zu günstigen und ungünstigen
Nebenwirkungen und Risiken der KOK zusammengefasst.
Das Gestagen-Intrauterinpessar sowie lang wirksame injizier- oder implantierbare Gestagenmonopräparate weisen
eine vergleichbare kontrazeptive Sicherheit auf wie die
KOK, jedoch spielen sie angesichts gehäufter Zwischenblutungen in Deutschland eher eine untergeordnete Rolle.
Methode: Selektive Literaturrecherche
Ergebnisse: KOK führen zur Suppression der Gonadotropinsekretion und damit zur Hemmung von Follikelreifung
und Ovulation. Bei korrekter, beziehungsweise typischer
Anwendung kommt es in Europa zu 0,3 beziehungsweise
1 Schwangerschaft pro 100 Frauenjahre (Pearl Index). KOK
haben kardiovaskuläre Effekte und beeinflussen Hämostase sowie Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel. Liegen spezifische Risikofaktoren vor, können hormonale Kontrazeptiva die Gefahr kardiovaskulärer und hier besonders
thromboembolischer Erkrankungen signifikant erhöhen.
KOK sind mit einer signifikanten Zunahme invasiver Zervixkarzinome assoziiert, wobei hier nur Frauen mit einer
persistierenden HPV-Infektion betroffen sind. Die kumulative Inzidenz von Endometrium- und Ovarialkarzinomen
wird um 30–50 %, die des kolorektalen Karzinoms um
20–30 % reduziert. Die Inzidenz anderer Malignome wird
durch KOK offenbar nicht beeinflusst.
Schlussfolgerung: Bei Beachtung familiärer und persönlicher Risikofaktoren ist eine sichere, reversible und nebenwirkungsarme Empfängnisverhütung mit KOK möglich.
►Zitierweise
Wiegratz I, Thaler CJ: Hormonal contraception: what
kind, when, and for whom? Dtsch Arztebl Int 2011;
108(28–29): 495–506. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0495
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Schwerpunkt Gynäkologische
Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe-Universität Frankfurt: Prof. Dr. med. Wiegratz
Hormon- und Kinderwunschzentrum, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München,
Campus-Großhadern: Prof. Dr. med. Thaler
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
ormonale Kontrazeptiva zählen zu den zuverlässigsten reversiblen Methoden der Empfängnisverhütung (Tabelle 1) (1). Sie variieren hinsichtlich
ihrer Zusammensetzung, Dosierung und Applikationsweise und weisen deshalb unterschiedliche Partialwirkungen, Nebenwirkungen und Risiken auf. Die
Vielfalt der zur Verfügung stehenden Präparate erlaubt
eine individuelle Auswahl, die sich an den Prioritäten
der Frau hinsichtlich Effektivität und Zykluskontrolle,
den Nebenwirkungen und Risiken sowie möglichen
therapeutischen beziehungsweise präventiven Zielen
orientiert.
Vor 50 Jahren, am 1. Juni 1961, wurde das erste
orale Kontrazeptivum zur hormonalen Empfängnisverhütung auf dem deutschen Markt eingeführt. Heute
nimmt ein Drittel der 20 Millionen Frauen im reproduktiven Alter ein orales Kombinationspräparat ein
(e1), während die übrigen Methoden der hormonalen
Kontrazeption, wie beispielsweise Gestagenmonopräparate, Gestagen-Intrauterinpessar, transdermale und
vaginale Kontrazeptiva in Deutschland eine untergeordnete Rolle spielen.
Aus diesem Grund wird in dem vorliegenden Artikel ausschließlich auf Kombinationspräparate eingegangen. Allerdings muss an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass das Gestagen-Intrauterinpessar sowie die lang wirksamen, injizier- oder implantierbaren Gestagenmonopräparate, bestehend aus
104 beziehungsweise 150 mg Medroxyprogesteronacetat, 200 mg Norethisteronenantat oder 68 mg Etonogestrel, eine hohe kontrazeptive Effektivität aufweisen.
Durch die Abwesenheit einer Estrogenkomponente,
ist der Einfluss auf das Gerinnungssystem und damit
das Thromboserisiko geringer als bei der Behandlung
mit Kombinationspräparaten, allerdings kommt es gerade zu Beginn der Therapie häufiger zu Zwischenblutungen.
H
3
Punkte
cme
Teilnahme nur im
Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
Wirksamkeit
Hormonale Kontrazeptiva zählen zu den
zuverlässigsten reversiblen Methoden der
Empfängnisverhütung.
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MEDIZIN
Lernziele
Wirkungsweise
Lernziele für den Leser sind:
● Erkenntnisse über die Wirkungsweise und die
kontrazeptive Effektivität zu gewinnen
● die Risiken und Nebenwirkungen dieser Form der
Kontrazeption einordnen zu können
● den Zusatznutzen beziehungsweise die Zusatzindikationen hormonaler Kombinationspräparate
kennenzulernen.
Die Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche.
Die kontrazeptive Wirkung der KOK beruht primär auf
der Suppression der Gonadotropinfreisetzung. Dies führt
zur Hemmung der Follikelreifung, des präovulatorischen
LH-Gipfels und der Ovulation. In den meisten KOK ist
das Gestagen in einer Dosierung enthalten, die deutlich
über der Ovulationshemmdosis liegt (eTabelle 1), so dass
auch ohne Rücksicht auf die Estrogenkomponente eine
ausreichende kontrazeptive Wirksamkeit sichergestellt ist.
Dazu tragen auch die peripheren Wirkungen des Gestagens auf den Zervixschleim, die Tubenfunktion und das
Endometrium bei. Allerdings ist die Zykluskontrolle von
der Wirkung des Estrogens auf das Endometrium abhängig (e2, e4).
Zusammensetzung von kombinierten
oralen Kontrazeptiva
Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) bestehen aus einer Estrogen-Gestagen-Kombination. Die meisten Präparate werden täglich über 21 Tage eingenommen, gefolgt
von einem siebentägigen hormonfreien Intervall (HFI), in
dem es zwei bis drei Tage nach der letzten Tabletteneinnahme zum Einsetzen der Hormonentzugsblutung kommt
(konventionelle Einnahme, 21/7) (Grafik 1). Als Estrogen
wird in fast allen Präparaten das Ethinylestradiol (EE) verwendet (Ausnahme ist ein Präparat mit Estradiolvalerat),
während als Gestagenkomponente eines der zahlreichen
synthetischen Gestagene enthalten ist (eTabelle 1) (2,
e2–e4). Um das Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie zum Beispiel thromboembolische Ereignisse zu vermindern, sollten nur niedrig dosierte Präparate, sogenannte „Mikropillen“ mit 15–35 µg EE oder die
Kombination mit Estradiolvalerat, verordnet werden. Die
Gestagene unterscheiden sich hinsichtlich ihres Wirkungsspektrums und in ihrer Wirkungsstärke, so dass ihre
Tagesdosen stark variieren (eTabelle 1).
Die monophasischen Kombinationspräparate (Einphasenpräparate) enthalten konstante Tagesdosen der kontrazeptiven Steroide, während bei den 2- oder 3-Stufenpräparaten die Dosierungen des Estrogens und/oder Gestagens
stufenweise verändert werden (Grafik 1) (e4). Im HFI beginnt wegen des fehlenden Hemmeffekts der kontrazeptiven Steroide die Follikelreifung, die im Laufe der ersten
Einnahmewoche des folgenden Pillenzyklus wieder unterdrückt wird (e2, e4). Der kontrazeptive Vaginalring und
das kontrazeptive Pflaster wirken wie die oralen Kombinationspräparate mit einer 21-tägigen Hormonphase und
einem siebentägigen HFI, in dem es zur Hormonentzugsblutung kommt. Ihre Wirksamkeit und Nebenwirkungen
entsprechen im Wesentlichen denen der niedrig dosierten
oralen Kontrazeptiva und ihre hepatische Wirkung ist keinesfalls geringer.
Kombinierte orale Kontrazeptiva
Sie bestehen aus einer Estrogen-GestagenKombination. Die meisten Präparate werden
über 21 Tage eingenommen, gefolgt von einem
siebentägigen hormonfreien Intervall, in dem es
zur Hormonentzugsblutung kommt.
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Kontrazeptive Wirksamkeit
Die kontrazeptive Wirksamkeit einer Verhütungsmethode
wird durch den Pearl-Index (PI), das heißt durch die Zahl
der ungewollten Schwangerschaften pro 1 300 Anwendungszyklen (100 Frauenjahre) angegeben (e5). Bei Einnahme- und Anwendungsfehlern kommt es zum Anstieg
des Pearl-Index. Werden bei der Einnahme von KOK keine Tabletten vergessen (korrekte Anwendung), liegt der PI
bei 0,3 (Tabelle 1) (1, 3). Allerdings vergessen ungefähr
die Hälfte der Frauen mindestens eine und fast ein Viertel
der Frauen mindestens 2 Tabletten pro Einnahmezyklus
(typische Anwendung), was einen Anstieg des PI zur Folge hat (4). Die Versagerrate von KOK scheint in Europa
(PI etwa 1) geringer zu sein als in den USA (PI etwa 8)
(Tabelle 1) (3, 5). Möglicherweise beruht dies auf einer
sorgfältigeren Aufklärung hinsichtlich der zuverlässigen
Einnahme oder der Einstellung der Frauen zur sicheren
Kontrazeption (e6). Das Schwangerschaftsrisiko ist am
höchsten, wenn Tabletten zu Beginn der ersten oder am
Ende der letzten Einnahmewoche vergessen werden, weil
hierdurch das HFI verlängert wird, in dem es zum Heranreifen neuer Follikel kommt. Geeignete Maßnahmen zur
Vermeidung einer ungewollten Schwangerschaft wegen
eines Einnahmefehlers von KOK sind in Grafik 2 dargestellt (6, e7). Die empfohlenen Maßnahmen beziehen sich
nur auf monophasische Kombinationspräparate, die konventionell, das heißt an 21 Tagen täglich oral eingenommen werden, gefolgt von einem siebentägigen HFI.
Bei folgenden Präparaten müssen die Maßnahmen bei fehlerhafter Anwendung entsprechend adaptiert werden (6):
● deren HFI kürzer als sieben Tage ist
● die für das HFI Placebotabletten enthalten
● die vaginal oder transdermal angewendet werden
● bei Gestagen-Monopräparaten.
Wirkungsweise
Die kontrazeptive Wirkung der KOK beruht primär
auf der Suppression der Gonadotropinfreisetzung.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
MEDIZIN
KOK mit nur 20 µg EE/Tag sind ebenso zuverlässig
wie Präparate mit ≥ 30 µg EE/Tag, da die ovulationshemmende Wirkung in erster Linie von der Gestagenkomponente abhängt (e8). Eine Verlängerung der Einnahmephase von 21 auf 24 Tage (24/4) verstärkt die
Suppression der Follikelreifung und erlaubt daher eine
Dosisreduktion der kontrazeptiven Steroide (3). Die
Anwendung des Langzyklusschemas mit einem siebentägigen HFI nach zum Beispiel 84 Tagen täglicher Einnahme (84/7) oder die kontinuierliche Einnahme von
KOK supprimieren die Ovarialfunktion noch stärker.
Darüber hinaus wird die Zahl der Entzugsblutungen reduziert, was viele Frauen als positiv erachten (Grafik
1) (7, e9).
Die Wirksamkeit von KOK kann bei gastrointestinalen Störungen oder unter einer Antibiotikatherapie
gefährdet sein (e10). Auch wenn in einer kürzlich publizierten Studie kein Einfluss der Antibiotika gefunden wurde (e11), gilt die Empfehlung, bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika und KOK zusätzliche
kontrazeptive Maßnahmen (Barrieremethoden) zu ergreifen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen
Kontrazeptiva und anderen Medikamenten, die durch
Enzyminduktion im Intestinaltrakt und in der Leber den
Metabolismus verstärken (beispielsweise Rifampicin
oder Rifabutin), kann die kontrazeptive Sicherheit verringert sein. Andererseits können KOK auch die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen. So ist bekannt, dass die Lamotrigin-Serumspiegel während der
Behandlung mit KOK absinken (zunehmende Gefahr
von Krampfanfällen) und im HFI wieder ansteigen (8,
e12). Durch die Einnahme von KOK im Langzyklus
oder kontinuierlich können diese Fluktuationen vermieden werden.
Nebenwirkungen und Risiken
Hormonale Kontrazeptiva beeinflussen den gesamten Organismus und können deshalb Wirkungen verursachen, die vorteilhaft sind und therapeutisch genutzt werden können (Kasten) (9, e13). Ferner können unerwünschte Arzneimittelwirkungen ein gesundheitliches Risiko bedeuten, wobei die Prädisposition der Frauen eine entscheidende Rolle spielt.
Die meisten Begleiterscheinungen, die während der
Einnahme von KOK von den Patientinnen berichtet
werden, unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit jedoch nicht von denen einer Placebobehandlung
(e14–e16).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die meisten Begleiterscheinungen, die
während der Einnahme von kombinierten
oralen Kontrazeptiva entstehen, unterscheiden
sich in ihrer Häufigkeit nicht von denen einer
Placebobehandlung.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
TABELLE 1
Inzidenz von ungewollten Schwangerschaften im ersten Anwendungsjahr
pro 100 Frauen bei typischer (Pearl-Index) und korrekter Anwendung
(bereinigter Pearl-Index) verschiedener Kontrazeptionsmethoden (1)
Methode
bereinigter
Pearl-Index
(korrekte
Anwendung)
Pearl-Index
(typische
Anwendung)
keine
85
85
Sterilisation der Frau
0,5
0,5
Sterilisation des Mannes
0,1
0,15
Ovulationshemmer oral
0,3
8 (2,2 *1, 2)
kontrazeptives Pflaster
0,3
8 (1,2 *2)
kontrazeptiver Vaginalring
0,3
8 (1,2 *2)
Minipille
0,3
8
Minipille mit Desogestrel
(0,14*2)
(0,41*2)
Depot-Gestagen
(Medroxyprogesteronacetat)
0,3
3
Gestagen-Implantat
0,05
0,05
Intrauterinpessar (Kupfer)
0,6
0,8
Intrauterinpessar (Levonorgestrel)
0,2
0,2
Diaphragma mit Spermizid
6
16
Kondom für den Mann
(ohne Spermizid)
2
15
Kondom für die Frau (ohne Spermizid)
5
21
Spermizid
18
29
Intravaginalschwamm (Nulliparae)
9
16
Intravaginalschwamm (Parae)
20
32
Coitus interruptus
4
27
periodische Abstinenz
3–5
25
*1 ergänzt durch Daten von Dinger et al. 2011 (3); *2 ergänzt durch Daten von Mansour et al. 2010 (5)
Herz- und Kreislauf-Erkrankungen
Hormonale Kontrazeptiva beeinflussen die Herzfunktion, den Kreislauf und Blutdruck, den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel sowie die Hämostase und haben direkte Wirkungen auf die Gefäßwand. Liegen Risikofaktoren vor, können KOK das Risiko vaskulärer Erkrankungen erhöhen.
Bei gesunden Frauen im fertilen Alter ist die Inzidenz der venösen thromboembolischen Erkrankungen
Herz- und Kreislauf-Erkrankungen
Liegen Risikofaktoren vor, können KOK das Risiko
vaskulärer Erkrankungen erhöhen.
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MEDIZIN
Präparatetypen der
hormonalen Kontrazeption (e4).
498
GRAFIK 1
(VTE) mit etwa 4–5/10 000 Frauen pro Jahr sehr gering
(10). Während der Einnahme von KOK kommt es aufgrund des hepatischen Effekts des EE zu Veränderungen der Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und zu einer reversiblen APC-Resistenz (e17). Diese Effekte tragen dazu bei, dass das Risiko während der Einnahme
von KOK auf 9–10/10 000 Frauenjahre ansteigt,
wobei es mit der EE-Dosis korreliert und in den ersten Monaten der Behandlung am höchsten ist. Im Vergleich dazu liegt das Risiko während einer Schwangerschaft bei 29/10 000 und in der Postpartalperiode bei
300–400/10 000 Frauenjahren (e18–e20).
Es gibt Hinweise darauf, dass die Gestagenkomponente das EE-induzierte Risiko für venöse Thrombosen
modifizieren kann. So fand sich bei Kombinationspräparaten mit Desogestrel, Gestoden und Cyproteronacetat ein höheres Risiko als mit Levonorgestrel-haltigen
KOK (11). Allerdings gibt es hierzu auch widersprüchliche Daten (e21). Weitere Faktoren, die das Risiko für
eine venöse Thrombose unter KOK-Anwendung weiter
steigern, sind Alter, Übergewicht, Immobilisation, Vaskulitis und Rauchen, während moderater Alkoholkonsum das Risiko reduziert (e22, e23). Unter der Behandlung mit dem kontrazeptiven Pflaster ist das VTE-Risiko, vermutlich aufgrund einer stärkeren hepatischen
EE-Belastung, höher als bei den oralen Kontrazeptiva,
während der Effekt des kontrazeptiven Vaginalrings
mit dem der oralen Kombinationspräparate vergleichbar sein dürfte (e4, e24). Bei belasteter Familien- und
Eigenanamnese sowie bei verschiedenen genetischen
oder erworbenen Thrombophilien ist das Basisrisiko einer venösen Thrombose bereits deutlich erhöht. Wenn
betroffene Frauen KOK einnehmen, steigt es stark an.
So ist es bei Frauen mit heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation (Prävalenz etwa 5 %) oder Prothrombinmutation während der Einnahme von KOK etwa sieben- beziehungsweise zehnfach erhöht (12). Dennoch
ist ein allgemeines Screening wegen der ungünstigen
Kosten-Nutzen-Relation nicht gerechtfertigt (1, e17,
e25, e26). So müssten etwa 8 000 Frauen ein Screening
Kombinationspräparate
Während der Einnahme von kombinierten
oralen Kontrazeptiva kommt es aufgrund des
hepatischen Effekts des EE zu Veränderungen
der Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren.
Risikofaktoren für eine venöse Thrombose
unter KOK-Anwendung
• Alter
• Übergewicht, Rauchen
• Immobilisation
• Vaskulitis
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
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erhalten, von denen dann 400 die Einnahme von KOK
beenden, um eine venöse Thromboembolie zu verhindern (13, e27).
Bei geplanten Operationen mit hohem Thromboserisiko sollten KOK vier bis sechs Wochen vorher abgesetzt werden, um die veränderten Hämostaseparameter
zu normalisieren. Im Gegensatz zu den KOK scheinen
Gestagen-Monopräparate (Minipille mit Levonorgestrel oder Desogestrel, Gestagen-Intrauterinpessar)
das Thromboserisiko nicht zu erhöhen (1, 11, e28).
Die Einnahme von KOK erhöht bei jungen Frauen
das Herzinfarktrisiko marginal. Weitere Risikofaktoren
wie Alter, Hypertonus, Rauchen, Diabetes mellitus,
Hyperlipidämie, Übergewicht und Adipositas sind jedoch zu beachten (14, e4, e26, e29) (Tabelle 2). Eine
Gestagen-Monotherapie scheint das Risiko des Herzinfarkts nicht zu beeinflussen (e30).
Das Risiko des ischämischen Schlaganfalls ist bei
jungen Frauen sehr gering, es steigt jedoch, wenn eine
Migräne mit Aura vorliegt, erheblich an (15, e26, e31,
e32). Unter KOK wird das bereits erhöhte Risiko etwa
verdoppelt und bei Raucherinnen auf das Siebenfache
gesteigert (e33) (Tabelle 2). Das Risiko des hämorrhagischen Insults wird durch die Einnahme von KOK
nicht beeinflusst.
Benigne Tumoren
Benigne Lebertumoren
Bei der fokal nodulären Hyperplasie (FNH) handelt es
sich um eine seltene benigne Erkrankung (Prävalenz
von 0,4–3 % in der Allgemeinbevölkerung), die üblicherweise bei asymptomatischen Frauen diagnostiziert
wird und selten mit Komplikationen einhergeht
(e34–e36). Es ist fraglich, ob die Einnahme von KOK
einen Einfluss auf Größe oder Anzahl der FNH haben
(e37, e38). Wird während der Einnahme eines niedrig
dosierten KOK die Diagnose einer FNH gestellt, so ist
es vertretbar, die Therapie unter regelmäßiger Kontrolle der Läsion(en) fortzuführen (Tabelle 3) (1, e38).
Leberzelladenome sind bei jungen Frauen extrem selten, dies gilt auch für Langzeitanwenderinnen von niedrigdosierten KOK (Prävalenz: 3–4/100 000) (16, e34, e39).
Das Risiko scheint von der Einnahmedauer und der EEDosis abhängig zu sein (e40, e41). Wird während der Einnahme eines KOK die Diagnose eines Leberzelladenoms
gestellt, sollte die Behandlung beendet werden (Tabelle 3).
Hinsichtlich der Inzidenz des Meningeoms und des
Prolaktinoms wurde kein Zusammenhang mit der Einnahme von KOK gefunden.
Leberzelladenome
Das Risiko für Leberzelladenome scheint von der
Einnahmedauer und der EE-Dosis abhängig zu
sein. Wird während der Einnahme eines KOK die
Diagnose eines Leberzelladenoms gestellt, sollte
die Behandlung beendet werden.
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KASTEN
Zusatzindikationen hormonaler Kontrazeptiva*1
● Zyklusregulierung
● Behandlung von Blutungsstörungen mit oder ohne Eisenmangelanämie
● Hypermenorrhö
● Menorrhagie
● Behandlung der Dysmenorrhö
● Induktion einer Amenorrhö bei Langzyklusbehandlung oder kontinuierlicher
Einnahme zur Verbesserung der Lebensqualität
● Behandlung des PMS und der PMDS
● Prävention der menstruellen Migräne
● Reduktion von benignen Ovarialtumoren und -zysten
● Reduktion des Risikos für Ovarial- und Endometriumkarzinom
● Behandlung von Akne
● Behandlung von Hirsutismus
● Erhaltung der Knochendichte bei perimenopausalen Frauen
● Behandlung von Unterbauchschmerzen bei Endometriose
● Behandlung von Blutungsstörungen bei uterinen Myomen
PMS, prämenstruelles Syndrom; PMDS, prämenstruelle dysphorische Störung; *1 modifiziert nach (9, e13)
Karzinome und Mortalität
Es ist bekannt, dass reproduktive Faktoren die Inzidenz einiger Malignome beeinflussen. So sind zum
Beispiel eine späte Menarche, eine frühe Menopause
und lange Stillzeiten mit einer Senkung des Mammakarzinomrisikos verbunden. Zwei große Kohortenstudien zeigten, dass KOK – mit Ausnahme des invasiven
Zervixkarzinoms – keine signifikante Zunahme des
Krebsrisikos verursachen (eTabelle 2) (17, 18).
Zahlreiche Studien der letzten Jahre kamen zu dem
Schluss, dass KOK keinen oder allenfalls marginalen
Einfluss auf das Risiko des Mammakarzinoms haben
(eTabelle 3) (17–20, e42–e46). Das absolute Risiko ist
gering: Wenn zum Beispiel Frauen im Alter von 25
Jahren für fünf Jahre KOK anwenden, so werden im
Zeitraum bis zehn Jahre nach Absetzen insgesamt fünf
zusätzliche Brustkrebsfälle (49 statt 44 Fälle) pro
10 000 Frauen diagnostiziert, wobei es sich meist um
Mammakarzinom
Zahlreiche Studien der letzten Jahre kamen
zu dem Schluss, dass KOK keinen oder allenfalls
marginalen Einfluss auf das Risiko des Mammakarzinoms haben.
499
MEDIZIN
GRAFIK 2
Maßnahmen bei Einnahmefehlern während der Behandlung mit monophasischen
oralen Kombinationspräparaten (modifiziert nach [6]).
Box 1: Während der ersten Einnahmewoche könnte das Vergessen von einer oder mehr als
1 Tablette zu einer Verlängerung des hormonfreien Intervalls auf > 7 Tage und damit
zur Follikelreifung und Ovulation führen.
Box 2: Werden weniger als 3 aufeinanderfolgende Tabletten in den Einnahmewochen 2 oder 3
vergessen, so handelt es sich um ein verkürztes hormonfreies Intervall, was zu Zwischenblutungen führen kann. Die kontrazeptive Sicherheit ist jedoch nicht beeinträchtigt, vorausgesetzt, die letzten 7 Tabletten vor dem Einnahmefehler wurden nach Vorschrift
eingenommen.
Box 3: Werden 3 oder mehr aufeinanderfolgende Tabletten in Einnahmewoche 3 vergessen,
so ist es sehr wahrscheinlich, dass die kontrazeptive Sicherheit dadurch beeinträchtigt wird, denn das hormonfreie Intervall schließt unmittelbar an die dritten Einnahmewoche an und wird durch die Zeitspanne der vergessenen Tabletteneinnahme verlängert. Daher gilt die Empfehlung zum Auslassen des hormonfreien Intervalls, das heißt,
der neue Pillen-Einnahmezyklus startet unmittelbar am Tag nach Beendigung des
vorangegangenen Einnahmezyklus. Um die vorgeschlagenen Maßnahmen zu vereinfachen, gelten die gleichen Empfehlungen für die Einnahmewoche zwei, auch wenn in
einigen Fällen das geplante hormonfreie Intervall keinen negativen Einfluss auf die
kontrazeptive Sicherheit hätte.
*1 Diese Maßnahme hat zur Folge, dass in einigen Fällen 2 Tabletten pro Tag eingenommen werden; *2 Wenn in den letzten 5 Tagen ungeschützter Verkehr stattgefunden hat; *3 Bei wiederholtem Vergessen der Einnahme oder einem einnahmefreien Intervall von > 7 Tagen.
KOK erhöhen für folgende Malignome das Erkrankungsrisiko nicht
– Schilddrüsen-, Bronchial-, Ösophagus-, Magen-, Pankreas-,
Gallenblasen-, Nierenzellkarzinom
– Neuroblastom
– Melanom
– Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom
500
lokalisierte, das heißt nicht metastasierte Mammakarzinome handelt. Innerhalb von zehn Jahren nach Absetzen verschwindet das Risiko wieder (19). Auch bei
Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen wurde
entweder keine oder nur eine sehr geringe Risikozunahme gefunden (20, e47, e48). Gestagen-Monopräparate (Minipille, Depot-Medroxyprogesteronacetat und
das Gestagen-Intrauterinpessar) haben ebenfalls nur
einen geringen Einfluss (e49).
Die kumulative Inzidenz des Ovarialkarzinoms beträgt bei Frauen bis 75 Jahre 1,2 % und wird durch
KOK in Abhängigkeit von der Einnahmedauer um
30–50 % reduziert. Dieser Schutzeffekt bleibt noch viele Jahre nach Absetzen bestehen (eTabelle 2) (17, 18,
21, e50, e51). Dies gilt auch für Frauen mit BRCA1oder -2-Mutation (e47). Auch die Inzidenz des Endometriumkarzinoms wird durch die Einnahme von KOK
auf die Hälfte reduziert. Die Risikoreduktion korreliert
mit der Einnahmedauer und bleibt nach Absetzen der
Behandlung noch mindestens 15 Jahre erhalten (e52).
KOK erhöhen das Risiko zervikaler intraepithelialer
Neoplasien in Abhängigkeit von der Einnahmedauer,
wobei es nach fünf Jahren auf das Doppelte und nach
zehn Jahren auf das vierfache ansteigt. Allerdings sind
nur Frauen mit einer persistierenden HPV-Infektion betroffen (e53). Dabei scheint die Gestagenkomponente
die Progression einer Zervixdysplasie zu fördern.
Durch regelmäßige zytologische Abstriche lassen sich
diese Neoplasien frühzeitig erkennen, während eine
Impfung – insbesondere vor dem ersten Geschlechtsverkehr – einen Schutz vor einer HPV-Infektion bietet.
Eine HPV-Infektion ist auch an der Entwicklung des
Vulva- und Vaginalkarzinoms beteiligt, doch scheinen
KOK hierauf keinen Einfluss zu haben.
Die Einnahme von KOK reduziert signifikant das
Risiko von kolorektalen Karzinomen um 20–30 %
(16, 17, e54, e55). Inwieweit KOK bei der Entwicklung
des Leberzellkarzinoms eine Rolle spielen, ist nicht geklärt, doch ist das absolute Risiko sehr gering (16, e56).
Für folgende Malignome wurde keine Risikoerhöhung durch die Behandlung mit KOK gefunden:
Schilddrüsen-, Bronchial-, Ösophagus-, Magen-, Pankreas-, Gallenblasen- Nierenzellkarzinom, Neuroblastom, Melanom sowie Hodgkin- und Non-HodgkinLymphom (16–18, 22, e52, e57, e58).
Die Mortalität von Frauen, die jemals KOK eingenommen haben, ist keinesfalls erhöht, sondern sogar
reduziert (22, 23). Dabei war der günstige Effekt im
Wesentlichen durch eine Reduktion der Mortalität
Mortalität unter KOK
Die Mortalität von Frauen, die jemals KOK
eingenommen haben, ist reduziert.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
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TABELLE 2
Einfluss von Kombinationspräparaten (KOK) auf die Inzidenz und Mortalität von kardiovaskulären Erkrankungen
(pro 100 000 pro Jahr)*1
Alter (Jahre)
Inzidenz
Mortalität
ohne KOK
Nichtraucher
mit KOK
Raucher mit
KOK
ohne KOK
Nichtraucher
mit KOK
Raucher mit
KOK
20–24
0,01
0,03
0,27
0,004
0,01
0,08
30–34
0,17
0,42
3,39
0,05
0,13
1,02
40–44
2,13
5,32
42,60
0,64
1,60
12,80
Herzinfarkt
ischämischer Schlaganfall
20–24
0,60
1,51
3,03
0,15
0,38
0,75
30–34
0,98
2,46
4,92
0,25
0,61
1,23
40–44
1,60
4,01
8,02
0,40
1,00
2,01
*1 modifiziert nach (14)
durch Krebserkrankungen und ischämische Herzerkrankungen bedingt (eTabelle 4). Allerdings war in der
Gruppe der Pillenanwenderinnen unter 45 Jahre die
Mortalität wegen vaskulärer Erkrankungen erhöht (31
versus 14 Fälle pro 100 000 Frauen pro Jahr). Dies unterstreicht die Relevanz einer sorgfältigen Anamnese
(einschließlich Familienanamnese) hinsichtlich vaskulärer Risiken vor der Verordnung eines KOK.
Fazit für die Praxis
Durch die Einnahme von KOK wird das allgemeine
Krebsrisiko nicht erhöht. Im Gegenteil, zwei Kohortenstudien fanden bei Pillenanwenderinnen sowohl eine Verminderung des allgemeinen Krebsrisikos um
10–45 als auch eine Reduktion der Mortalität um etwa
52 Fälle pro 100 000 Frauen jährlich (17, 23).
Zusatzeffekte und Zusatzindikationen für den
Einsatz oraler Kontrazeptiva
KOK haben neben ihrer kontrazeptiven Wirkung zahlreiche günstige Zusatzeffekte, die therapeutisch genutzt werden können (Kasten). Etwa 10 % der Frauen
im fertilen Alter leiden an einer Hypermenorrhö (uteriner Blutverlust > 80 mL/Menstruation), wobei ältere
Frauen häufiger betroffen sind (e59, e60). Bei diesen
Frauen wird die Blutungsstärke um mindestens 50 %
reduziert (e61). Dementsprechend wird die Pille be-
Zusatzindikationen für den Einsatz
oraler Kontrazeptiva sind
• Hypermenorrhö, Dysmenorrhö
• Endometriose
• Uterus myomatosus
• prämenstruelles Syndrom
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reits seit langer Zeit zur Behandlung der Hypermenorrhö eingesetzt. Ende letzten Jahres erhielt in Deutschland erstmals ein KOK die Zusatzindikation „Therapie
starker Regelblutungen“.
Bis zu 90 % aller jungen Frauen leiden unter Dysmenorrhö, welche meist durch starke uterine Kontraktionen ausgelöst wird (e62). Die Einnahme von Kombinationspräparaten führt bei bis zu 80 % der Frauen
zur deutlichen Besserung (e13, e63–e66). Besonders
günstig erscheint in diesem Zusammenhang die Induktion einer Amenorrhö durch Verlängerung der Einnahmedauer von KOK (Langzyklen beziehungsweise
kontinuierliche Einnahme ohne HFI). Auch die Insertion des Gestagen-Implantats und des Gestagen-Intrauterinpessars haben einen günstigen Effekt auf die
Dysmenorrhö, obwohl es zu unregelmäßigen uterinen
Blutungen kommen kann (e67–e71).
Mindestens 10 % aller Frauen im reproduktiven Alter und die meisten Patientinnen mit chronischen Unterbauchschmerzen leiden an einer Endometriose. Die
damit verbundenen Beschwerden lassen sich vor allem
durch die kontinuierliche beziehungsweise Langzyklus-Einnahme von monophasischen KOK bessern
(e72). Nach operativer Sanierung der Endometriose
kann die Behandlung mit KOK die Rezidivrate der Endometrioseherde und -zysten sowie die Beschwerden
langfristig reduzieren (7, e72–e74).
Dysmenorrhö
Die Einnahme von Kombinationspräparaten
führt bei bis zu 80 % der Frauen zur deutlichen
Besserung.
501
MEDIZIN
TABELLE 3
Empfehlungen zur Anwendung und Sicherheit verschiedener Kontrazeptiva für Frauen mit Grunderkrankungen oder Risiken*1
Adipositas:
a) BMI: ≥ 30 kg/m2
b) Menarche bis < 18 Jahre und BMI: ≥ 30 kg/m2
tiefe Venenthrombose (TVT) / Lungenembolie (LE)
a) anamnestisch TVT / LE
b) akute TVT / LE
c) TVT/LE unter Antikoagulanzien
d) familiäre Belastung (erstgradig Verwandte)
e) große Operationen
(i) lange Immobilisation
(ii) kurze Immobilisation
f) minimale Operationen ohne Immobilisation
Thrombophilie
KOK
POP
D/NE
ETG
Cu-IUP
LNG-IUP
2
2
1
1
1
D=2, NE=1
1
1
1
1
1
1
4
4
4
2
2
3
2
1
2
3
2
1
2
3
2
1
1
1
1
1
2
3
2
1
4
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
4
2
2
2
1
2
Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Frauen mit SLE haben ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen, Schlaganfall und venöse
Thromboembolien. Die genannten Empfehlungen basieren auf der Annahme, dass zum Zeitpunkt der Anwendung keine der o. g. Risikofaktoren vorliegen.
a) positive (oder unbekannte) Antiphospholipidantikörper
b) schwere Thrombozytopenie
c) immunsuppressive Therapie
d) keine der oben genannten
4
2
2
2
3
2
2
2
3
3*2 2*3
2
2
3
2
2
2
1
3*2 2*3
2*2 1*3
1
3
2
2
2
Virushepatitis
a) akut oder Reaktivierung
b) Träger
c) chronisch
3/4
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Leberzirrhose
a) leicht (kompensiert)
b) schwer (dekompensiert)
1
4
1
3
1
3
1
3
1
1
1
3
Lebertumoren
a) benigne
(i) fokal noduläre Hyperplasie
(ii) Leberzelladenom
b) maligne
2
4
4
2
3
3
2
3
3
2
3
3
1
1
1
2
3
3
Alter
a) Menarche bis < 18 Jahre
a) 18 bis < 40 Jahre
b) ≥ 40 Jahre
1
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
1
3
4
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
4
4
1
2
2
2
3
3
1
2
2
1
1
1
1
2
2
Rauchen
a) Alter < 35 Jahre
b) Alter ≥ 35 Jahre
(i) < 15 Zigaretten/Tag
(ii) ≥ 15 Zigaretten/Tag
Bluthochdruck
a) systolisch 140–159 oder diastolisch 90–99 mm Hg
b) systolisch ≥ 160 oder diastolisch ≥ 100 mm Hg
c) mit Gefäßschäden
Kategorie 1: Die Methode kann ohne Einschränkung angewandt werden.
Kategorie 2: Die Vorteile der Methode überwiegen im Allgemeinen die Nachteile bzw. Risiken.
Kategorie 3: Die Nachteile beziehungsweise Risiken der Methoden überwiegen meist die positiven Effekte.
Kategorie 4: Bei Anwendung dieser Methode besteht ein inakzeptables gesundheitliches Risiko.
*1 Auszug aus den „WHO Medical eligibility criteria for contraceptive use, 4th edition, 2010“ (1);
KOK, Kombinationspräparat oral, vaginal oder transdermal (Kombination aus Ethinylestradiol oder Estradiolvalerat + Gestagen);
POP, orales Gestagenmonopräparat (Progestogen-only pills); D, Depot-Medroxyprogesteronacetat; NE, Norethisteronenantat (Depot-Gestagene);
ETG, Etonogestrel-Implantat (Gestagenimplantat); Cu-IUP, Kupfer-Intrauterinpessar; LNG-IUP, Levonorgestrel-Intrauterinpessar;
*2 erstmaliger Beginn der Behandlung; *3 fortführen der Behandlung
Rauchen
Frauen ab dem Alter von 35 Jahren, die täglich
mindestens 15 Zigaretten oder mehr rauchen, sollten
keine KOK einnehmen.
502
Bluthochdruck
Bei Blutdruckwerten von systolisch ≥ 160 mm Hg oder
diastolisch ≥ 100 mm Hg sollten keine KOK angewendet
werden.
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MEDIZIN
Da Frauen mit Uterus myomatosus häufig unter
Blutungsstörungen und Dysmenorrhö leiden, können
KOK in vielen Fällen einen günstigen Effekt haben,
insbesondere mit einer Langzyklusbehandlung. Die
Angst vor einer Stimulation des Größenwachstums
der Myome durch KOK scheint unbegründet
(e75–e79), doch gibt es Hinweise, wonach die Einnahme von KOK in der frühen Adoleszenz (13–16
Jahre) zu einer Steigerung der Inzidenz führt (e80).
KOK werden häufig zur Behandlung von Akne
und Hirsutismus eingesetzt. Der günstige Einfluss
wird im Wesentlichen durch eine Verminderung der
ovariellen und adrenalen Androgenproduktion, eine
Erhöhung des SHBG-Spiegels und eine Reduktion
des freien Testosteronspiegels hervorgerufen. Der Effekt, der in einigen KOK enthaltenen antiandrogen
wirksamen Gestagene trägt vermutlich nur unwesentlich zum therapeutischen Effekt bei.
Das prämenstruelle Syndrom (PMS) ist charakterisiert durch affektive Störungen (Reizbarkeit, Angstzustände, Aggressivität, depressive Verstimmungen),
die oft mit vegetativen Beschwerden (Blähungen,
Kopfschmerzen) sowie Gewichtszunahme und Ödemen verbunden sind. Die Beschwerden treten in der
mittleren bis späten Lutealphase auf und verschwinden während der ersten Blutungstage (e81). Unter der
Einnahme von KOK können Intensität und Häufigkeit einzelner Symptome abnehmen, insbesondere
bei verkürztem HFI (24/4), im Langzyklus oder bei
kontinuierlicher Einnahme (e82, e83).
Kontrazeption bei Frauen über 40 Jahre
Obwohl die Fertilität von Frauen über 40 Jahre bereits deutlich vermindert ist, wird eine zuverlässige
Kontrazeption bei in diesem Alter meist abgeschlossener Familienplanung benötigt, zumal die Schwangerschaften mit einer erhöhten Abort- und Fehlbildungsrate sowie einem erhöhten Risiko für Mutter
und Kind einhergehen (e26). Gesunde Frauen ohne
Risikofaktoren können alle hormonalen Kontrazeptiva bis zur Menopause anwenden (Tabelle 3) (9, e26,
e61, e84). Viele Beschwerden oder Symptome, die
typischerweise in den Wechseljahren auftreten, lassen sich durch die Einnahme von KOK günstig beeinflussen. Hierzu zählen unregelmäßige Zyklen, vasomotorische Symptome, Abnahme der Knochendichte, prämenstruelles Syndrom, funktionelle Ovarialzysten, Blutungsstörungen und Dysmenorrhö
(e73, e85). Vor Beginn der Behandlung ist in jedem
Kontrazeption bei Frauen über 40 Jahren
Viele Beschwerden oder Symptome, die
typischerweise in den Wechseljahren auftreten,
lassen sich durch die Einnahme von KOK günstig
beeinflussen.
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Fall eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig, denn die Inzidenz von Begleiterkrankungen ist in dieser Altersgruppe bereits erhöht
(e22, e26). Liegen Risikofaktoren wie zum Beispiel
Adipositas, Rauchen, Hypertonus, Diabetes oder Migräne vor, so sollten keine KOK eingenommen, sondern alternative kontrazeptive Methoden angewandt
werden.
Fertilität nach Absetzen von KOK
Die kumulativen Schwangerschaftsraten von 83 beziehungsweise 94 % innerhalb von sechs beziehungsweise zwölf Monaten nach Absetzen eines KOK entsprechen denen nach Beendigung von Barrieremethoden (e86). Die langfristige Anwendung von KOK
scheint die Fertilität sogar zu verbessern, möglicherweise aufgrund der Protektion gegenüber aszendierenden Genitalinfektionen.
Neue Entwicklungen
Pille mit Estradiol
Seit langer Zeit wurde versucht, eine Pille mit Estradiol zu entwickeln, da die hepatische Wirkung dieses
Estrogens im Vergleich zu EE erheblich geringer ist.
Allerdings scheiterten die meisten Entwicklungen an
einer schlechten Zykluskontrolle, da Estradiol im
Vergleich zu EE im Endometrium weitaus schneller
abgebaut wird, was zu einer erhöhten Zwischenblutungsrate führt. Seit 2009 ist in Deutschland das erste
KOK mit Estradiolvalerat zugelassen. Aufgrund eines komplexen Dosierungsschemas konnte bei diesem Präparat ein Zwischenblutungsrate, vergleichbar
mit der eines niedrig dosierten KOK mit 20 µg EE
sowie eine hohe kontrazeptive Effektivität erreicht
werden (Grafik 1). Allerdings liegt die Rate an „silent menstruations“, das heißt Ausbleiben der Hormonentzugsblutung im HFI, bei etwa 20 % (e87–e89).
Möglicherweise treten schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund der geringeren hepatischen Wirkungen des Estradiols seltener auf. Da klinische Langzeitdaten fehlen, gelten zum jetzigen Zeitpunkt noch
die gleichen Kontraindikationen wie für andere
KOK.
Langzyklen
Durch die kontinuierliche Einnahme von monophasischen KOK (ohne HFI) kann die Hormonentzugsblutung für eine beliebig lange Zeitdauer verhindert
werden. Diesen Vorteil nutzen nicht nur Frauen, die
Fertilität nach Absetzen von KOK
Die kumulativen Schwangerschaftsraten von
83 beziehungsweise 94 % innerhalb von sechs
beziehungsweise zwölf Monaten nach Absetzen
eines KOK entsprechen denen nach Beendigung
von Barrieremethoden.
503
MEDIZIN
unter hormon- oder menstruationsabhängigen Beschwerden leiden, sondern in zunehmendem Maße
auch Frauen, die aus Gründen der Lebensqualität
über einen längeren Zeitraum blutungsfrei bleiben
möchten (7, e9, e90). Auch wenn in Europa, anders
als in den USA, noch kein Langzykluspräparat zugelassen ist, gibt es eine umfangreiche Erfahrung mit
der Off-label-Langzyklustherapie (24).
Pille mit Folat
Die Prävalenz von fetalen Neuralrohrdefekten
(NRD), die in Deutschland bei 3/10 000 Lebendgeborene beziehungsweise 9/10 000 Schwangerschaften liegt (e91, e92), lässt sich durch die präkonzeptionelle Einnahme von Folsäure oder Folat signifikant senken. Es gilt allgemein die Empfehlung, dass
alle Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, bereits mehrere Wochen vor der Konzeption mit der
Einnahme von Folsäure (0,4 mg/Tag) beginnen sollten. Durch die Anreicherung von KOK mit Metafolin
lässt sich der Folatspiegel längerfristig steigern, so
dass bei einer Konzeption kurz nach dem Absetzen
der Pille ein entsprechender Schutz besteht. Nach
Modellberechnungen könnten hierdurch in Deutschland etwa 600 Fälle jährlich verhindert werden, allerdings ist in Europa bisher keine Pille mit Folat zugelassen (e93).
Notfallkontrazeption (Interzeption)
504
Die Postkoitalpille mit 30 mg UPA sollte, ebenso
wie LNG, sobald wie möglich, jedoch spätestens fünf
Tage (120 Stunden) nach dem Koitus eingenommen
werden. Im Vergleich zu 1,5 mg LNG wurde in einer
Meta-Analyse für 30 mg UPA eine signifikant niedrigere Schwangerschaftsrate (1,4 % versus 2,2 %) gefunden (e101, e102). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist für beide Präparate vergleichbar.
Eine zuverlässige Alternative zur hormonalen Interzeption stellt die Insertion eines kupferhaltigen Intrauterinpessars innerhalb von fünf Tagen nach dem
Koitus dar, das anschließend einen langfristigen
Empfängnisschutz bietet (Off-label-use) (e4, e103).
Die Schwangerschaftsrate liegt bei ≤ 0,2 % (e104).
Interessenkonflikt
Prof. Wiegratz erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer Healthcare.
Sie erhielt Reisekostenunterstützung und Erstattung von Kongressgebühren
von Serono, Essex und Jenapharm. Sie erhielt Honorare für wissenschaftliche
Vortragstätigkeiten und Expertentreffen von den Firmen Jenapharm GmbH &
Co. KG, Bayer Schering Pharma AG, Dr. Kade/Besins Pharma GmbH, Essex
Pharma GmbH und Merck Serono GmbH. Sie erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien als Drittmittel von Jenapharm und
Bayer Healthcare.
Prof. Thaler erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Wyeth, Pfitzer, MSD und
Bayer Healthcare. Für Gutachtertätigkeiten erhielt er Honorare von MSD und
Sandoz. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet von MSD, Wyeth, Jenapharm, Bayer Healthcare, Merck-Serono und Ferring. Er erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Pfitzer. Er erhielt
Gelder für Foschungsvorhaben auf ein Drittmittelkonto von MSD, Merck-Serono, Baxter und Ferring.
Als Interzeption bezeichnet man eine kurzfristige
Methode, mit der man bei Versagen kontrazeptiver
Maßnahmen oder in besonderen Situationen eine
Schwangerschaft verhindern kann. Als Postkoitalpillen stehen Gestagen-Monopräparate mit Levonorgestrel (LNG) und ein selektiver Progesteronrezeptormodulator, Ulipristalacetat (UPA), zur Verfügung.
Möglichst früh, jedoch spätestens 72 Stunden nach
dem ungeschützten Verkehr, werden 1,5 mg LNG oral
eingenommen. Durch die Behandlung wird die erwartete Schwangerschaftsrate um 75–85 % gesenkt, dabei nimmt die kontrazeptive Effektivität mit zunehmender Zeit der Einnahme nach dem ungeschützten
Verkehr ab (e94–e97). Die Einnahme zum Zeitpunkt
der Implantation hat keinen kontrazeptiven Effekt
mehr und bei bereits erfolgter Implantation kommt es
nicht zum Schwangerschaftsabbruch (25, e98, e99).
Die einzige absolute Kontraindikation ist das Vorliegen einer Schwangerschaft, obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beobachtet wurden (e100).
Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 4. 2010, revidierte Fassung angenommen: 20. 6. 2011
Pille mit Folat
Durch die Anreicherung von KOK mit Metafolin
lässt sich der Folatspiegel längerfristig steigern,
so dass bei einer Konzeption kurz nach dem
Absetzen der Pille ein entsprechender Schutz
besteht.
Notfallkontrazeption
Möglichst früh ( ≤ 72 bzw. ≤ 120 h) nach dem
ungeschützten Verkehr werden 1,5 mg
Levonorgestrel bzw. 30 mg Ulipristalacetat
oral eingenommen.
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th
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SUMMARY
Hormonal Contraception: What Kind, When, and for Whom?
Background: In Germany today, one-third of the 20 million women of
child-bearing age use combined oral contraceptives (COCs). In this article, we summarize the current knowledge of the mode of action, wanted
and unwanted sideeffects, and long-term risks of COCs. The levonorgestrel intrauterine device (IUD) and long-acting injectable or implantable
monophasic progestogen preparations offer comparable contraceptive
efficacy to COCs. Nonetheless, they are less frequently used in Germany
than COCs, because of their propensity to cause breakthrough bleeding.
Method: Selective review of the literature.
Results: COCs suppress gonadotropin secretion and thereby inhibit follicular maturation and ovulation. Their correct use is associated with 0.3
pregnancies per 100 women per year; their typical use, with 1 pregnancy per 100 women per year (Pearl index). COCs have effects on the
cardiovascular and hemostatic systems as well as on lipid and carbohydrate metabolism. When given in the presence of specific risk factors,
they significantly increase the likelihood of cardiovascular disease and
thromboembolism. Women with persistent human papilloma virus (HPV)
infection who take COCs are at increased risk of developing invasive
cervical cancer. On the other hand, COCs lower the cumulative incidence of endometrial and ovarian cancer by 30% to 50%, and that of
colorectal cancer by 20% to 30%. Other malignancies seem to be
unaffected by COC use.
Conclusion: As long as personal and familial risk factors are carefully
considered, COCs constitute a safe, reversible, and well-tolerated method of contraception.
Zitierweise
Wiegratz I, Thaler CJ: Hormonal contraception: what kind,
when, and for whom? Dtsch Arztebl Int 2011; 108(28–29): 495–506.
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@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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The English version of this article is available online:
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delay in the administration of levonorgestrel for emergency contraception: a combined analysis of four WHO trials. Contraception
2011, article in press.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Inka Wiegratz
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Schwerpunkt Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Inka.Wiegratz@kgu.de
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
Weitere Informationen zu cme
Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de
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entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis.
Wichtiger Hinweis
Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet
möglich: cme.aerzteblatt.de. Einsendeschluss ist der 29. 8. 2011. Einsendungen,
die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die Lösungen
zu dieser cme-Einheit werden in Heft 37/2011 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Differenzialdiagnose der Schwerhörigkeit“ (Heft 25/2011) kann
noch bis zum 5. 8. 2011 bearbeitet werden.
Für Heft 33/2011 ist das Thema „erbliche Krebserkrankungen“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 21/2011: Trappe HJ, Gummert J: Aktuelle Schrittmacher- und Defibrillatortherapie. Lösungen: 1d, 2b, 3a, 4c, 5a, 6e, 7c, 8b, 9e, 10e
505
MEDIZIN
Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage
ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort.
Frage Nr. 1
Frage Nr. 6
Was versteht man unter dem Begriff Mikropille im
Kontext der hormonalen Ovulationshemmer?
a) ein Präparat, dass das Gestagen Levonorgestrel in einer täglichen Dosis von 30 µg enthält.
b) ein Präparat, das Estradiolvalerat als Estrogenkomponente enthält.
c) ein Präparat, das im hormonfreien Intervall nur eine
geringe uterine Blutung ≤ 35 mL verursacht.
d) ein Präparat, das kontinuierlich ohne Pause eingenommen
wird.
e) ein Präparat, das eine tägliche Dosis von Ethinylestradiol beinhaltet, die zwischen 15 und 35 µg beträgt.
Womit ist nach Absetzen eines monophasischen
Kombinationspräparats zu rechnen?
a) mit einer Verlängerung der ersten sechs Zyklen (> 35 Tage).
b) mit einer geringeren Wahscheinlichkeit, innerhalb des
folgenden Jahres schwanger zu werden
c) mit einer erhöhten Rate an fetalen Fehlbildungen, wenn es
danach zu einer Schwangerschaft kommt.
d) mit einer Zunahme der Wahrscheinlichkeit für
Zwillingsschwangerschaften
e) mit einer Hormonentzugsblutung
Frage Nr. 2
Welche Maßnahmen führen zu einer Steigerung der
kontrazeptiven Wirksamkeit von oralen kontrazeptiven Kombinationspräparaten?
a) Verlängerung des hormonfreien Intervalls von 7 auf
10 Tage
b) kontinuierliche Einnahme eines monophasischen
Ovulationshemmers
c) zusätzliche Gabe von Rifampicin
d) gleichzeitige Einnahme von Antibiotika
e) abendliche Einnahme einer Mikropille bei gleichzeitigem Alkoholkonsum
Frage Nr. 7
Welche Maßnahme ist nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr
zur Notfallkontrazeption geeignet?
a) Einnahme von 1,5 mg Levonorgestrel bis zu 5 Tage nach
dem Koitus.
b) Insertion eines kupferhaltigen Intrauterinpessars bis zu 5 Tage nach
dem Koitus.
c) Einnahme von 2 Tabletten 0,75 mg Ethinylestradiol innerhalb
von 3 Tagen nach dem Koitus.
d) Einlage eines Gestagen-Intrauterinpessars innerhalb einer Woche
nach dem Koitus.
e) Einnahme von 10 mg Cyproteronacetat innerhalb von 3 Tagen
nach dem Koitus.
Frage Nr. 8
Frage Nr. 3
Wann ist das Thromboserisiko nach Einnahme
kombinierter oraler Kontrazeptiva besonders erhöht?
a) in den ersten Monaten der Anwendung
b) in der frühen Adoleszenz (13–16 Jahre)
c) wenn moderater Alkoholkonsum vorliegt
d) wenn die einnehmende Frau an einer Akne leidet
e) wenn bei der Patientin ein Uterus myomatosus
diagnostiziert wurde.
Frage Nr. 4
Wie groß ist der Wert für den Pearl-Index, wenn
kombinierte orale Kontrazeptiva korrekt angewendet werden?
a) < 1
b) 8
c) 15
d) 85
e) 100
Was ist ein Nebeneffekt bei der Behandlung mit kombinierten
oralen Kontrazeptiva?
a) Hirsutismus
b) Hyperandrogenämie
c) Hyperprolaktinämie
d) Zunahme der uterinen Blutungsstärke
e) Reduktion der Dysmenorrhö
Frage Nr. 9
Welche Begleiterscheinung tritt häufig auf unter der
kontinuierlichen Behandlung (ohne hormonfreies Intervall) mit
monophasischen Kombinationspräparaten?
a) Galaktorrhö
b) Endometriosezyste
c) Adnexitis
d) Amenorrhö
e) Dysmenorrhö
Frage Nr. 10
Frage Nr. 5
Für welche Krebserkrankungen steigt durch die
Behandlung mit monophasischen Ovulationshemmern das
Risiko?
a) Kolonkarzinom
b) Ovarialkarzinom
c) Zervixkarzinom
d) Non-Hodgkin-Lymphom
e) Endometriumkarzinom
506
Die kontrazeptive Effektivität der parenteralen
Kombinationspräparate (transdermales Pflaster, Vaginalring)
entspricht der kontrazeptiven Sicherheit welcher anderen Form
der Verhütung?
a) der periodischen Abstinenz
b) von Kondomen
c) von spermiziden Salben
d) von oralen Kombinationspräparaten
e) von Coitus interruptus
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
MEDIZIN
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was, wann, für wen?
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Teilnahme nur im
Internet möglich:
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eTABELLE 1
Ovulationshemmdosis und Spektrum der hormonalen Aktivitäten der Gestagene. Diese Daten stützen sich vor allem auf
Tierexperimente. Die klinischen Wirkungen der Gestagene hängen nicht nur von der Bindungsaffinität zu den jeweiligen
Steroidhormonrezeptoren, sondern auch von ihrer Konzentration in den Zielzellen ab (2, e2–e4).
Gestagen
OHD (mg)
EST
A–E
AND
A–A
GLU
A–M
Progesteron
300
–
+
–
(+)
+
+
Chlormadinonacetat (CMA)
1,7
–
+
–
+
+
–
Cyproteronacetat (CPA)
1,0
–
+
–
+
+
–
–
+
(+)
–
+
–
Medroxyprogesteronacetat (MPA)
Dienogest (DNG)
1
–
+
–
+
–
–
Norethisteron (NET)
0,4
(+)
+
+
–
–
–
Lynestrenol (LYN)
2,0
(+)
+
+
–
–
–
Levonorgestrel (LNG)
0,06
–
+
+
–
–
–
Norgestimat (NGM)
0,2
–
+
+
–
?
?
–
+
+
–
?
?
Norelgestromin (NGN)
Desogestrel (DG)
0,06
–
+
+
–
(+)
–
Etonogestrel (EG)
0,06
–
+
+
–
(+)
–
Gestoden (GSD)
0,04
–
+
+
–
(+)
+
Drospirenon (DRSP)
2
–
+
–
+
–
+
OHD, Ovulationshemmdosis = Mindestdosis, die bei täglicher Einnahme (ohne zusätzliches Estrogen) bei allen Frauen die Ovulation hemmt.
EST, estrogene Aktivität; A–E, antiestrogene Aktivität; AND, androgene Aktivität; A–A; antiandrogene Aktivität; GLU, glukokortikoide Aktivität;
A–M, antimineralokortikoide Aktivität.
eTABELLE 2
Einfluss oraler Kombinationspräparate auf das Krebsrisiko
Karzinom
Royal College of General
Oxford Family Planning
Practitioners’ Study 2007*1 Association Study 2006*2
RR (95-%-KI)
RR (95-%-KI)
Kolon/Rektum
0,72 (0,58–0,90)
0,8 (0,6–1,2)
Gallenblase/Leber
0,55 (0,26–1,17)
keine Daten
Lunge
1,05 (0,82–1,35)
1,4 (0,9–2,1)
Melanom
0,92 (0,65–1,29)
0,8 (0,5–1,2)
Brust
0,98 (0,87–1,10)
1,0 (0,8–1,1)
Zervix uteri
1,33 (0,92–1,94)
4,2 (1,8–12,0)
Corpus uteri und
Endometrium
0,58 (0,42–0,79)
0,3 (0,2–0,6)
Ovar
0,54 (0,40–0,71)
0,5 (0,3–0,7)
ZNS/Hypophyse
1,34 (0,73–2,47)
keine Daten
Ösophagus/Magen
keine Daten
0,6 (0,3–1,3)
Niere/Blase
keine Daten
0,8 (0,5–1,5)
Lymphome/Leukämie
keine Daten
1,1 (0,7–1,6)
alle Karzinome
0,88 (0,83–0,94)
keine Daten
RR, relatives Risiko; KI, Konfidenzintervall; *1 nach (17); *2 nach (18)
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 28–29 | 18. Juli 2011
MEDIZIN
eTABELLE 3
Einfluss oraler Kombinationspräparate auf das Brustkrebsrisiko*1
Studie
Anzahl
relatives Risiko
95-%-KI
aktuell/früher KOK: 1,24
1,15–1,33
1,11
KOK > 5 Jahre: 0,96
0,94–1,32
0,65–1,43
1,0
0,8–1,1
Fälle
Kontrollen
Oxford-Reanalyse, 1996 (19)
53 297
100 239
Nurses‘ Health Study, 1997 (Kohortenstudie) (e43)
3 383
Women’s CARE Study, 2002 (e44)
4 575
Women’s Lifestyle and Health Study, 2002
(Kohortenstudie) (e45)
103 027
früher KOK: 1,2
aktuell/früher KOK: 1,6
1,1–1,4
1,2–2,0
Mayo Clinic (Metaanalyse), 2006 (e46)
prämenopausales
Mammakarzinom
aktuell/früher KOK: 1,19
1,09–1,29
Oxford Family Planning Association Study, 2006
(Kohortenstudie) (18)
17 032
1,0
0,8–1,1
Royal College of General Practitioners’ Study, 2007
(Kohortenstudie) (17)
46 000
(744 000
Frauenjahre)
0,98
0,87–1,1
4 682
KOK, Kombinationspräparate; KI, Konfidenzintervall; *1 nach (20)
eTABELLE 4
Einfluss oraler Kombinationspräparate (KOK) auf die Mortalität*2
Todesursache
niemals KOK
Anzahl pro
100 000 Frauenjahre
jemals KOK
Anzahl pro
100 000 Frauenjahre
adjustiertes
relatives Risiko*1
95 % KI
alle Todesursachen
417,45
365,51
0,88
0,82–0,93
alle Karzinome
– Kolon / Rektum
– Gallenblase / Leber
– Lunge
– Melanom
– Brust
– Zervix uteri
– Corpus uteri (Endometrium)
– Ovar
– gynäkologische Karzinome
194,55
20,05
3,12
26,08
2,67
43,91
4,02
4,47
18,04
26,51
165,45
12,41
2,03
31,70
1,95
39,41
5,38
1,94
9,47
16,80
0,85
0,62
0,65
1,22
0,73
0,90
1,34
0,43
0,53
0,63
0,78–0,93
0,46–0,83
0,30–1,39
0,96–1,53
0,33–1,61
0,74–1,08
0,74–2,44
0,21–0,88
0,38–0,72
0,49–0,82
Alle Kreislauferkrankungen
– ischämische Herzerkrankung
– zerebrovaskuläre Erkrankung
115,18
57,41
27,86
99,15
42,85
29.19
0,86
0,75
1,05
0,77–0,96
0,63–0,88
0,84–1,30
gewaltsame Todesursache
– Suizid
12,86
4,79
19,20
6,03
1,49
1,26
1,09–2,05
0,73–2,18
KOK, kombinierte orale Kontrazeptiva; KI, Konfidenzintervall; *1 adjustiert nach Alter, Parität, Rauchen und sozialem Status;
*2 nach Hannaford et al. 2010 (23)
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