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2. Übung Diagnosemerkmale – Wer oder was ist normal - IMISE

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Querschnittsbereich 1:
Epidemiologie, Medizinische Biometrie und
Informatik
- Übungsmaterial Erstellt von Mitarbeitern des IMISE unter Mitwirkung vom
Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig
2. Übung
Diagnosemerkmale – Wer oder was ist
normal?
Redaktion: Götz Gelbrich
Universität Leipzig
Story
Mutter zum Kinderarzt:
„Mein Seppl (8) war schon im
Kindergarten der Kleinste, in der Schule
ist er es wieder, und die Nachbarsjungen
sind auch größer. Kann es sein, dass er
eine Wachstumsstörung hat?“
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 2
1
Story (Fortsetzung)
• Frage: Wie viele gleichaltrige Jungen
waren in der Kindergartengruppe von
Seppl, in seiner Schulklasse und in der
Nachbarschaft?
• Antwort:
KiGa-Gruppe: insgesamt 5 Jungen
Schulklasse: insgesamt 7 Jungen
Nachbarn: 2 gleichaltrige Jungen
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 3
Überlegung
• Das Kind hat (5–1)+(7–1)+2=12 Kinder
zum Vergleich.
• Die Wahrscheinlichkeit, unter 13 Kindern
das Kleinste zu sein, beträgt 7.7% (=1/13).
• Das ist per se noch nicht absonderlich.
(vgl.: Zweitstimmenanteil der F.D.P. in der Bundestagswahl 2002)
• Wie sehen eigentlich die Körpergrößen
einer repräsentativen Auswahl 8jähriger
Kinder aus?
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 4
2
Körpergrößen von 594 Kindern
Gesunde Schulkinder, 8 Jahre
120
100
Anzahl
80
60
Seppl ist
128 cm groß.
40
20
Wie viele Kinder
sind kleiner als
N = 594.00
er?
Std.abw . = 6.06
Mittel = 134
0
116
120
124
128
132
136
140
144
148
152
156
Körpergröße [cm]
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 5
Einordnung von Seppl
• Die Histogramm-Säule bei 128 umfasst
den Bereich 127-129.
• Die vier Säulen links daneben
repräsentieren 35, >10, >10 und >5
Kinder.
• Mit Sicherheit sind also >60 Kinder
kleiner als Seppl, also >10%.
• Seppl mag zwar (relativ!) klein sein, aber
unnormal ist seine Körpergröße nicht.
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 6
3
Fazit
• „Normalität“ wird durch den Vergleich
mit der gesamten Population definiert.
• Die „Mitte“ der Population sowie kleine
Abweichungen davon gelten als normal.
• Je weiter ein Individuum „am Rande“
liegt, desto eher gilt es als auffällig.
• Welche „Randlage“ begründet einen
starken Verdacht?
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 7
Körpergrößen (Fortsetzung)
Gesunde Schulkinder, 8 Jahre
Größenklasse
120
<122
122-146
>146
Total
100
Frequency
16
558
20
594
Percent
2.7
93.9
3.4
100.0
Anzahl
80
60
40
20
Std.abw . = 6.06
Mittel = 134
N = 594.00
0
116
120
124
128
132
136
140
144
148
152
156
Körpergröße [cm]
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 8
4
Referenzbereich (1)
• Referenzbereich: innerhalb=unauffällig,
außerhalb=auffällig (aber noch nicht: krank)
• Wähle 2 Grenzen (untere und obere) des
Referenzbereiches so, dass ein bestimmter
Prozentsatz der Referenzstichprobe < untere
Grenze u. ein bestimmter Prozentsatz > obere
Grenze
• Beispiel:
untere G.= 3. Perzentil, obere G. = 97. Perzentil
(häufig verwendet z.B. in der Anthropometrie)
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 9
Referenzbereich (2)
• Für näherungsweise Gauß-verteilte Größen
(„Histogramm-Oberkanten beschreiben etwa
eine Gaußsche Glockenkurve“) gilt:
95% aller Werte liegen im Bereich
Mittelwert ± 1.96 Standardabweichungen
Daher wird häufig verwendet:
untere G. = Mittel–1.96 SD,
obere G. = Mittel+1.96 SD
(z.B. das Zentrallabor am Uniklinikum Leipzig legt auf diese Art
Referenzbereiche auf der Grundlage von Blutspenderdaten fest)
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 10
5
Alters- / Geschlechtsunterschiede
Boxplot:
Körpergröße [cm]
200
190
• Box: unt./ob. Quartil
180
• dicke Medianlinie
170
160
150
140
130
männlich
120
weiblich
110
N=
• „Antennen“: Werte, die
>1.5 Boxhöhen von der
Box entfernt liegen,
sind Ausreißer, werden
einzeln als o dargestellt,
Antennen bis zum
letzten Wert zeichnen,
der kein Ausreißer ist)
279
315
225
8 Jahre
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
266
vereinfacht: „Antennen“
bis Min./Max. zeichnen
15 Jahre
QB1, 2. Übung
Folie 11
Spezifische Referenzbereiche
• Bei 8-Jährigen könnte man auf eine
geschlechtsspezifische Darstellung
verzichten.
• Der Referenzbereich muss
altersabhängig sein.
• Bei den 15-Jährigen muss der
Referenzbereich geschlechtsspezifisch
sein.
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 12
6
Perzentilkurven
200
190
Körperlänge (Jungen)
Körperlänge [cm]
180
170
P97
160
P90
150
P75
140
P50
130
P25
120
Perzentile n. Prader
110
P10
P03
100
90
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Alter [J]
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 13
STH-Mangel-Diagnose, Schritte
(STH = somatotropes Hormon = menschliches
Wachstumshormon)
•
•
•
•
•
•
Körpergröße < P03
Wachstumsgeschwindigkeit < P25
Anamnese (z.B. Ausschluss fam. Kleinwuchs)
Stimulationstests, STH-Nachtprofil
2 negative Tests → STH-Therapie
Erfolgskontrolle: Wachstumsrate >
+2cm/J.
(Diskutiere qualitativ: Sens, Spez, Präv, Risiko
im Zusammenhang mit den Stimulationstests.)
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 14
7
Referenzbereiche, Bemerkungen
• ggf. nur einseitige Referenzbereiche
Bsp.: Bei Myokardinfarkt ist die MB-Fraktion der
Creatinkinase erhöht. Für CK-MB wird oft nur die obere
Grenze des Referenzbereiches angegeben, i.d.R. 6% von
CK.
• Zielbereich ≠ Referenzbereich
Bsp.: Als Referenzbereich für HbA1c gilt <6%. Als
Therapieziel für die Einstellung von Diabetikern wird
HbA1c<6.5% angegeben (Richtlinie des Disease
Management Program).
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 15
Gerinnungsfaktoren
Anteil der Probanden in der Gruppe
25%
20%
15%
Gruppe
10%
arterielle Thromb.
venöse Thromb.
5%
Blutspender
0%
70
90
80
110
100
130
120
150
140
170
160
190
180
210
200
230
220
260
240
280
270
360
290
Konzentration Gerinnungsfaktor VIII
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 16
8
Diskussion
• Inwiefern ist Gerinnungsfaktor VIII für
Diagnose/Ausschluss von Thrombose
geeignet? Sichere Diagnose teilweise. Sicherer
Ausschluss nicht möglich. (Formuliere mit Sens, Spez,
PPW, NPW.)
• Trennung venös/arteriell?
Nicht möglich.
• Schmankerl: Wie entsteht der Peak auf
der rechten Flanke der Verteilung?
Möglicherweise dadurch, dass bei Messwerten >200 kein
genauer Wert, sondern nur „>200“ angegeben wird und
dann 200 in der Datentabelle steht.
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 17
Empirische Verteilungsfunktionen
(F(x) – kumulierte Verteilungsfunktion)
100%
90%
F(x) = Anteil der
Messwerte, die ≤ x sind
80%
70%
F(x)
60%
Bsp.: 60% der Spender
haben Werte ≤ 100
50%
40%
Gruppe
30%
arterielle Thromb.
20%
venöse Thromb.
10%
0%
60
Blutspender
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
Faktor VIII
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 18
9
Ablesebeispiel
Wert > c (cut-off) soll Thrombose anzeigen
• Bei c=120 ist Sens=70%, Spez=87%.
• Mit c=140 wäre Spez=100%, Sens=50%.
• Für Sens=90% muss c=95 sein, damit
erreicht man Spez=50%.
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 19
Gauß-Verteilungen
100%
HbA1c bei gesunden Schulkindern, n=135
35
90%
80%
30
70%
25
F(x)
Häufigkeit
60%
20
50%
40%
15
30%
10
theoretisch
20%
5
(m=5.34, SD=0.18)
10%
0
4.8
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
0%
4.8
beobachtet
4.9
5.0
HbA1c [%]
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
HbA1c [%]
Bis auf kleine Schwankungen, die sich aus der Zufälligkeit der
Stichprobenauswahl ergeben, sind die HbA1c-Werte bei Gesunden
Gauß-verteilt (Mittelwert=5.34, SD=0.18 in dieser Stichprobe).
Etwa 95% aller Werte liegen im Bereich 5.34±2·0.18 (4.98 - 5.70).
Bei wie viel % Gesunder wäre mit HbA1c>obere G.=6% zu rechnen?
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 20
10
Beziehung von Dichte & Verteilungsfunktion
2.5
2.5
2.0
2.0
Wert der Dichtefunktion
Wert der Dichtefunktion
(Dichtekurve: theoretischer, idealer Verlauf der Histogrammoberkanten)
Histogrammoberkanten)
1.5
1.0
.5
1.5
1.0
93% der
Gesamtfläche
unter der Kurve
.5
0.0
4.8
22% der
Gesamtfläche
unter der Kurve
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
0.0
4.8
5.9
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
HbA1c
1.0
1.0
.9
.9
.8
.8
.7
.7
.6
.6
F(x)
F(x)
HbA1c
.5
.4
F(5.6) = 0.93
.5
.4
.3
.3
F(5.2) = 0.22
.2
.2
.1
.1
0.0
4.8
0.0
4.8
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
4.9
5.0
5.1
5.2
HbA1c
5.3
5.4
HbA1c
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 21
2.5
2.5
2.0
2.0
Wert der Dichtefunktion
Wert der Dichtefunktion
Beziehung zu Mittelwert und SD
1.5
1.0
1.5
1.0
m=5.44
.5
m=5.34
SD=0.27
.5
SD=0.18
m=5.34
m=5.34
SD=0.18
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
0.0
4.8
5.9
1.0
1.0
.9
.9
.8
.8
.7
.7
.6
.6
F(x)
F(x)
0.0
4.8
.5
.4
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
.5
.4
.3
.3
.2
m=5.44
SD=0.18
.2
.1
m=5.34
.1
SD=0.18
0.0
4.8
0.0
4.8
SD=0.18
4.9
4.9
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
5.7
5.8
5.9
m=5.34
SD=0.27
m=5.34
SD=0.18
4.9
QB1, 2. Übung
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
Folie 22
11
Standardisierte Gauß-Verteilungsfunktion
100%
90%
80%
70%
F(x)
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5 -2.0
-1.5
-1.0
-.5
0.0
.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
standard deviation score: SDS = (x-m) / SD
gibt an, wie viele SD der Messwert x vom Mittelwert m entfernt ist
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 23
Gauß-Verteilungen
SDS
F(x)
– 4.0
– 3.5
– 3.0
– 2.5
– 2.0
– 1.5
– 1.0
– 0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
0.003 %
0.023 %
0.135 %
0.621 %
2.275 %
6.681 %
15.866 %
30.854 %
50.000 %
69.146 %
84.134 %
93.319 %
97.725 %
99.379 %
99.865 %
99.977 %
99.997 %
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
F(x)
0.01 %
0.10 %
0.50 %
1.00 %
2.50 %
5.00 %
10.00 %
25.00 %
50.00 %
75.00 %
90.00 %
95.00 %
97.50 %
99.00 %
99.50 %
99.90 %
99.99 %
SDS
– 3.72
– 3.09
– 2.58
– 2.33
– 1.96
– 1.64
– 1.28
– 0.67
0.00
0.67
1.28
1.64
1.96
2.33
2.58
3.09
3.72
QB1, 2. Übung
Beachte: Tabelle ist
symmetrisch bzgl.
SDS=0 / F(x)=50% .
Deshalb werden in
Verteilungstabellen
(auch: Quantiltabellen)
nur Werte im Bereich
SDS≥0 / F(x)≥50%
aufgelistet.
Durch die Darstellung
von F(x) abhängig von
SDS benötigt man nur
eine Verteilungstabelle
für alle denkbaren
Gauß-Verteilungen.
Folie 24
12
Ablese-Beispiel: HbA1c
• Wie groß ist der Anteil der Gesunden mit
einem HbA1c > 6% ?
SDS = (6–5.34) / 0.18 = 3.67 , F(x) ≈ 99.98 ... 99.99 %
⇒ ca. 1-2 auf 10000 Gesunde haben einen HbA1c > 6% .
• Oberhalb welches Wertes hat nur jeder
Tausendste Gesunde seinen HbA1c-Wert ?
F(x) = 99.9% , SDS = 3.09 , x = 5.34 + 3.09·0.18 = 5.9
⇒ 99.9% der Gesunden haben einen HbA1c ≤ 5.9% .
©2007 Universität Leipzig IMISE, KKSL
QB1, 2. Übung
Folie 25
13
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