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2000-10 Hereditäre Karzinomsyndrome in der Frauenheilkunde

EinbettenHerunterladen
Fortbildung
B. Kuschela, O. R. Köchli b, D. Niederacher a,
Hj. Müller c, M. W. Beckmanna
a
b
c
Frauenklinik, Heinrich-Heine-Universität,
Düsseldorf (D)
Universitätsfrauenklinik,
Kantonsspital Basel
Abteilung Medizinische Genetik,
UKBB, Basel
Schweiz Med Wochenschr 2000;130:362–75
Peer reviewed article
Hereditäre Karzinomsyndrome
in der Frauenheilkunde:
Was der Praktiker wissen sollte!
Summary
Inherited cancer syndromes in gynaecology:
what the practitioner needs to know!
During the last 5 years progress in molecular
genetics has offered the possibility of genetic
testing for inherited mutations of cancer-predisposing genes. The exact cellular function
and carcinogenic potential of these genes is yet
not completely understood. Only in 5–20% of
all cancers inherited genetic mutations play an
important role in the polygenic and multifac-
torial nature of the disease. Identification of
inherited cancer syndromes, predictive genetic
testing, and counselling of women and family
members at increased risk is of clinical importance. The debate surrounding presymptomatic diagnostic testing and adequate programmes for early cancer detection, prevention
or clinical follow-up continues.
Keywords: inherited cancer syndromes; genetic
testing; gynaecological oncology
Zusammenfassung
Durch moderne molekulargenetische Untersuchungsmethoden ist in den letzten 5 Jahren
der genetische Zusammenhang für einige vererbte Tumorerkrankungen aufgedeckt worden.
Diese identifizierten Gene prädisponieren –
falls mutiert – ihre TrägerInnen in hohem
Masse zu Tumorerkrankungen. Die zellulären
Funktionen und karzinogenen Mechanismen
dieser Gene und ihrer Produkte sind in den
meisten Fällen allerdings erst unvollständig bekannt. Nur ein Teil (ungefähr 5–20%) aller auf-
tretenden Tumorerkrankungen kann mit angeborenen genetischen Defekten in Verbindung
gebracht werden. Der Nachweis von einer angeborenen Tumorveranlagung gewinnt zunehmend an praktischer Bedeutung bei der Beratung und Betreuung von Ratsuchenden und
löst eine noch nicht abgeschlossene Diskussion
über deren präsymptomatische, «prädiktive»
Diagnostik aus.
Keywords: vererbbare Krebserkrankungen; genetische Testung; gynäkologische Onkologie
Im letzten Jahrhundert wurden von Paul Broca
Familien mit gehäuftem Auftreten von Mammakarzinomen beschrieben [1]. 1913 beobachtete der amerikanische Pathologe Warthin in einer Stuttgarter Familie eine ausgeprägte Häufung von Endometrium- und Magenkarzinomen [2]. Bald zeichnete sich in diesen Familien
allerdings eine Prädominanz von Kolorektalkarzinomen ab. Das familiär gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen (vorzugsweise im
Kolon und im Endometrium) wurde ursprünglich «cancer family syndrome» (CFS), später
Lynch-Syndrom genannt [3]. Letztendlich hat
sich die Bezeichnung HNPCC («hereditary
Einleitung
Korrespondenz:
PD Dr. med. Ossi Köchli
Ärztlicher Leiter
Abteilung Gynäkologie
und Gynäkologische Onkologie
Universitätsfrauenklinik Basel
Schanzenstrasse 46
CH-4031 Basel
362
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Fortbildung
non-polyposis colorectal cancer») durchgesetzt [4].
1969 identifizierten Frederick E. Li und Joseph
F. Fraumeni bei einer systematischen Analyse
von über 600 Kindern mit Rhabdomyosarkomen fünf Familien, in deren Stammbäumen
zahlreiche weitere Tumoren, vor allem Mammakarzinome, auftraten [5]. In der Gynäkologie
spielt das Li-Fraumeni-Syndrom aufgrund seiner Seltenheit nur eine untergeordnete Rolle.
Mary-Claire King und Mitarbeiter machten
1990 die entscheidende Beobachtung, dass das
familiäre Auftreten des Mammakarzinoms in
einigen Fällen mit dem Chromosomensegment
17q12-21 gekoppelt ist [6]. Diese Entdeckung
führte 1994 zur Identifizierung des BRCA1-
Genes [7], wenig später gelang auf dem Chromosom 13 die Identifizierung des zweiten
Brustkrebsgenes BRCA2 [8].
Eine finnisch-amerikanische Arbeitsgruppe
unter Vogelstein und de la Chapelle lokalisierte
1993 das erste der zu HNPCC führenden Gene
auf dem Chromosom 2 [9].
Immer neue Prädispositionsgene (für HNPCC
mittlerweile sechs), die – falls in der Keimbahn
mutiert – ihre Träger zu Neoplasien prädisponieren, werden kartiert und in ihrem molekularen Aufbau entschlüsselt (sequenziert).
Aktuelle Informationen über das derzeit vorhandene genetische Wissen hereditärer Erkrankungen sind über das Internet einzusehen
[10].
Grundlagen der Karzinomentstehung
Durch moderne molekularbiologische Techniken werden immer neue Einsichten in die molekulargenetische Basis der Karzinomentstehung und -progression gewonnen. Spezifische
genetische Defekte scheinen mit dem Auftreten
bestimmter histologischer Veränderungen verbunden zu sein [11, 12]. Das Modell der sogenannten Mehrschrittkarzinogenese, ausgehend
von der normalen Epithelzelle über physiologische und unphysiologische Zellproliferation
hin zum Carcinoma in situ und invasiven Karzinom mit zirkulierenden Tumorzellen und
Fernmetastasen, integriert unterschiedliche
Faktoren (Abb. 1). Zu den beeinflussenden
Faktoren gehören unter anderem physiologische Wachstumsfaktoren, Hormone und gene-
tische Veränderungen, die einerseits DNASchäden im Erbgut und damit eine genetische
Prädisposition, andererseits spontane DNASchäden (Mutation, Deletion, Insertion, Translokation, Amplifikation) umfassen. Erst das
Zusammenspiel mehrerer dieser Faktoren
führt letztendlich zur Entstehung des invasiven
Karzinoms. Die einzelnen Faktoren, deren zeitliches Auftreten und ihre Interaktionen sind
teilweise noch ungenügend erforscht dennoch
können einige dieser Faktoren in einem hypothetischen Arbeitsmodell, z.B. für das Mammakarzinom, zusammengefasst werden (Abb. 1).
Auf genetischer Ebene kommen Onkogenen
bzw. defekten Tumorsupressorgenen oder
Mutatorgenen Schlüsselrollen in diesem
Abbildung 1
Modell der MehrschrittKarzinogenese des Mammakarzinoms.
363
Fortbildung
Mehrschritt-Karzinogenesemodell zu [13–17].
Beide Gengruppen sind im Rahmen der
Mehrschritt-Karzinogenese unmittelbar an der
Tumorentstehung, dem Tumorwachstum und
der Metastasierung beteiligt:
1. Proto-Onkogene sind nicht mutierte, konstitutive Gene, welche die physiologische
Zellvermehrung und die damit verbundenen
Zellabläufe positiv regulieren. Zahlreiche
(>50) solcher Proto-Onkogene sind heute
auf den menschlichen Chromosomen kartiert und in ihrem Aufbau entschlüsselt. Ihre
Genprodukte sind wichtige Wachstumsfaktoren oder auch Rezeptoren, die in die Steuerung von Zellen involviert sind. Wenn ein
Proto-Onkogen auf einem Chromosom eine
Mutation oder Veränderung der Genkopienzahl erfährt (Amplifikation), ist die ursprüngliche Funktion gestört. Übermässig
aktivierte Proto-Onkogene heissen Onkogene, bei denen es zur vermehrten Expression der entsprechenden Genprodukte kommen kann (z.B. vermehrte Expression von
Wachstumsproteinen gefolgt von einer
unphysiologischen Wachstumsstimulation).
Dies ist ein Hauptcharakteristikum für malignes Wachstum. Im Laufe des Lebens werden Proto-Onkogene durch multifaktorielle
Einflüsse zu Onkogenen. Nur in seltenen
Ausnahmen sind sie bereits in der Keimbahn
mutiert. Daher spielen sie als vererbte Krebsanlagen eine geringe Rolle.
2. Tumorsupressorgene wirken zumeist inhibierend auf die Zellproliferation. Bei Wegfall der Inhibition kommt es zur unphysiologischen Proliferation und somit zu malignem Wachstum der Zelle. Das klassische
Zweischritt-Modell zur Inaktivierung eines
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Tumorsuppressorgens wurde zuerst von
Knudson [18] beschrieben: Zwei aufeinanderfolgende Mutationen («Treffer») sind
notwendig, um eine normale Zelle in eine
Tumorzelle zu verwandeln. Bei der sporadischen Tumorentstehung müssen beide GenKopien (Wildtypallele) während der Entwicklung und Differenzierung der somatischen Zellen eine Mutation erfahren. Bei
den hereditären Tumoren ist eine der beiden
vorhandenen Kopien infolge einer vererbten
(Keimbahn-)Mutation bereits in jeder Körperzelle inaktiviert («first hit»). Damit die
Genfunktion ausfällt und der Entartungsprozess in Gang kommt, ist nur noch die
Mutation der zweiten Kopie notwendig
(«second hit»). Dieser Verlust des letzten intakten Wildtypallels lässt sich experimentell
durch LOH-Analysen im Tumor und Normalgewebe zeigen (Verlust der Heterozygotität («loss of heterozygosity» [LOH]) [19].
3. Eine besondere funktionelle Stellung
nehmen die zu HNPCC führenden Gene
ein. Ihre Produkte bilden das sogenannte
«mismatch»-Reparatur
(MMR)-System.
«Mismatch-repair»-Genprodukte (DNA-Reparaturproteine) korrigieren die durch Umweltmutagene oder während der DNA-Replikation akzidentell entstandenen Basenfehler. Liegt eine Keimbahnmutation in einem
Allel dieser Gene vor, so kommt es durch
somatischen Verlust des zweiten normalen
Allels (Knudson-Hypothese) zu akkumulierenden DNA-Schäden in der entsprechenden Zelle. Diese DNA-Fehler sind 30–
1000mal häufiger als in normalen Zellen.
Als Folge kann eine unkontrollierte Zellteilung, d.h. malignes Zellwachstum, entstehen.
Karzinome der weiblichen Geschlechtsorgane
Das Mammakarzinom ist die häufigste Karzinomerkrankung und die absolut häufigste Karzinomtodesursache der Frau in westeuropäischen Staaten. In der Altersgruppe zwischen 35
und 55 Jahren ist es die häufigste Todesursache überhaupt. Die Erkrankungsinzidenz
nimmt besonders bei jungen Frauen zu [20, 21].
Genitalkarzinome wie Endometrium-, Zervixund Ovarialkarzinom stehen in der Karzinominzidenz an 4., 5. bzw. 6. Stelle (Tab. 1). Die
Mortalitätsrate des Ovarialkarzinoms steht jedoch nach dem Bronchialkarzinom an 2. Stelle.
Die Altersgipfel der Karzinomerkrankungen
sind unterschiedlich, wobei das Mamma- und
Zervixkarzinom in den letzten 5 Jahren eine
signifikante Zunahme der Inzidenz bei jünge364
ren Frauen (<50 Jahre) zeigt. Für das Endometriumkarzinom hat sich die Inzidenz seit 1992
verdoppelt, der Altersgipfel der Erkrankung
liegt wie beim Ovarialkarzinom postmenopausal [22]. 5–25% aller und ungefähr 25–40% der
Patientinnen mit einer Mammakarzinomerkrankung vor dem 35. Lebensjahr sowie 2–5%
aller Patientinnen mit einer Ovarialkarzinomerkrankung werden mit einer genetischen
Prädisposition in Verbindung gebracht (Tab.
1).
In die Gruppe der prädisponierenden Gene
werden für die Entwicklung von familiären
Mamma-, Ovarial- und Endometriumkarzinomen derzeit mehrere Gene mit unterschiedlicher Penetranz eingeordnet: BRCA1, BRCA2,
Fortbildung
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Tabelle 1
Inzidenz von Genital- und
Mamakarzinomen in der
BRD 1998 (geschätzt) und
Schweiz 1993 [55].
KarzinomTyp/Position
1. Mamma
4. Endometrium
5. Zervix
Anzahl der Erkrankungsfälle
relativ
(zu 100 000 Frauen)
hereditär
(n)
80
2200–?
BRD
44 000
Schweiz
4023
BRD
13500
Schweiz
BRD
BRD
25
1000–?
60–?
20
351
8 000
Schweiz
200–?
770
11 000
Schweiz
6. Ovar
absolut
(n)
?
?
14
450–?
623
35–?
Tabelle 2
Tumor
Syndrom/Vererbung
Chromosom/Gen
andere Tumoren
Hereditäre Karzinomsyndrome mit gehäuftem Auftreten von Genital- und Mammakarzinomen (aus Übersichtsgründen wird auf die Auflistung aller Karzinomsyndrome, bei denen gynäkologische Tumoren nur als
seltene Ereignisse beschrieben werden, verzichtet).
Mammakarzinom
Cowden-Syndrom
autosomal dominant
10q23 PTEN
Fibroadenome
intest. hamartöse Polypen
Hautläsionen
Endometriumkarzinom
follikuläres
Schilddrüsenkarzinom
Mammakarzinom
(heterozygot)
Ataxia Telangiectasia
autosomal rezessiv
11q22 ATM
Lymphome
zerebelläre Ataxie
Immundefizienz
Medulloblastom
Gliome
Mammakarzinom
(Ovarialkarzinom)
familiäres Mamma-/
Ovarial-Syndrom
autosomal dominant
13q12 BRCA2
männliches
Mammakarzinom
Prostatakarzinom
Uteruskarzinom
Oropharynxkarzinom
Pankreaskarzinom
Mammakarzinom
Li-Fraumeni-Syndrom
autosomal dominant
17p13 TP53
Sarkome
Gehirntumoren
Leukämie
Nebennierenrinde
Mammakarzinom
Ovarialkarzinom
familiäres Mamma-/
Ovarial-Syndrom
autosomal dominant
17q21 BRCA1
Kolonkarzinom
Prostatakarzinom
Endometriumkarzinom
Ovarialkarzinom
hereditäres Nonpolyposis-Kolonkarzinom (HNPCC)
autosomal dominant
2p15 MSH2
3p21 MLH1
2q32 PMS1
7p22 PMS2
5q11 MSH3
2p22 MSH6
Kolorektalkarzinom
hepatobiliäre Karzinome
Urogenitalkarzinom
Glioblastoma (Turcot)
BRCA1: breast cancer gene 1; BRCA2: breast cancer gene 2; TP53: tumour protein 53;
ATM: Ataxia teleangiectatica mutated; PTEN: phosphatase and tensin homolog;
hMSH2: human mutS homologue 2 gene; hMSH3: human mutS homologue 3 gene;
hMSH6: human mutS homologue 6 gene; hMLH1: human mutL homologue 1 gene;
hPMS1: human postmeiotic segregation 1; hPMS2: human postmeiotic segregation 2
TP53, Ataxia Telangiectasia-Gen (AT), PTEN,
HRAS1 und «mismatch-repair»-Gene wie
MLH1, MSH2, 3 und 6, PMS 1 und PMS2
(Tab. 2) [7–8, 23–28]. Im folgenden werden
zwei familiäre Karzinomsyndrome dargestellt,
die aufgrund der häufigen gynäkologischen
Tumormanifestation für die/den Frauenärztin/Frauenarzt von Bedeutung sind.
Familiäres Mamma- und/oder Ovarialkarzinomsyndrom (BRCA1/BRCA2)
Bezogen auf die Mammakarzinominzidenz ist
derzeit noch unklar, welchen prozentualen Anteil die genetische Prädisposition am Gesamtkollektiv der Karzinompatientinnen hat. Daten
aus amerikanischen und europäischen Studien
zeigen, dass etwa 75% aller Mammakarzinome sporadische Ereignisse sind. In 25%
kann man einen «familiären» Hintergrund
(mindestens 2 Erstlinienverwandte mit einem
Mammakarzinom) beobachten. Etwa 5–10%
aller Mammakarzinome lassen sich ursäch365
Fortbildung
lich auf eine Keimbahnmutation in einem
der beiden bekannten Brustkrebsgene BRCA 1
oder 2 zurückführen (Abb. 2) [29–32]. In vier
der in Tabelle 2 aufgeführten hereditären Karzinomsyndrome treten Mamma- und/oder
Ovarialkarzinome als Primärkarzinome auf.
Das familiäre Mamma- und/oder Ovarialkarzinomsyndrom ist hauptsächlich auf Keimbahnmutationen in den Brustkrebsgenen
BRCA1 (17q21) und BRCA2 (13q12) zurückzuführen. Diese werden autosomal dominant,
d.h. in 50%, an Nachkommen vererbt. Nach
Kopplungsuntersuchungen ist in 45% aller Familien mit Early-onset-Mammakarzinomen
und in mindestens 75% aller Familien mit
gehäuftem Auftreten von Mamma- und/oder
Abbildung 2
Anteil sporadischer und
familiär gehäuft (d.h. mindestens 2 Mammakarzinome/
Familie) vorkommender
Mammakarzinome.
Tabelle 3
Kriterien zur Erfassung
BRCA1/2- und p53-Mutation
in der Schweiz (in Anlehnung
an die Einschlusskriterien zur
Analyse der BRCA1+2-Gene
der Deutschen KrebshilfeStudie, Bonn, D).
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Ovarialkarzinomen eine Inaktivierung eines
dieser beiden Dispositionsgene für die Tumorentstehung verantwortlich [22, 33]. Die
Detektionswahrscheinlichkeit
für
eine
BRCA1/2-Mutation steigt mit abnehmendem
Alter der jüngsten Erkrankten bzw. der Anzahl
der Erkrankten mit Mamma- und Ovarialkarzinom. Aus diesem Grunde sollte nur bei bestimmten Familienkonstellationen eine genetische Testung durchgeführt werden (Tab. 3).
Nicht in allen Risikofamilien wurde eine
Kopplung mit dem BRCA1- oder BRCA2Lokus gefunden, was für das Vorhandensein
von weiteren Suszeptibilitätsgenen – BRCAX –
spricht [34, 35].
Nach Statistiken des Breast Cancer Linkage
Consortiums kann das kumulative Risiko für
Trägerinnen mit einem BRCA1-Gendefekt, bis
zum 70. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken, bei 82%, für Trägerinnen
mit einem BRCA2-Gendefekt bei 84% liegen
(Frauen-Allgemeinpopulation: 9% bis zum
70. Lebensjahr). Hiervon erkranken mehr als
60% der Patientinnen vor dem 50. Lebensjahr.
Das Risiko der BRCA1-Gendefektträgerinnen,
1. Mindestens 2 Personen aus der Familie (z.B. Mutter, Schwester, Tochter oder selbst erkrankt)
mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinom, wobei mindestens eine Frau zum Zeitpunkt der
Erkrankung unter 50 Jahren alt gewesen ist.
2. Eine Frau in der Familie (Mutter, Schwester, Tochter oder selbst erkrankt) mit einseitigem
Mammakarzinom, wobei die Erkrankung im Alter von 30 Jahren oder früher aufgetreten ist.
3. Eine Frau in der Familie (Mutter, Schwester, Tochter oder selbst erkrankt) mit beidseitigem
Mammakarzinom oder mit Mamma- oder Ovarialkarzinom.
4. Eine Frau in der Familie (Mutter, Schwester, Tochter oder selbst erkrankt) mit Ovarialkarzinom, wobei die Erkrankung im Alter von 40 Jahren oder früher aufgetreten ist.
5. Ein männlicher Verwandter mit Mammakarzinom.
6. Hinweise für das Vorliegen von Tumoren aus dem Spektrum des Li-Fraumeni-Syndroms
(frühe Erkrankung an Mammakarzinomen, Sarkomen, Hirntumoren, Leukämien,
Nebennierenrindenkarzinomen und andere).
Abbildung 3
Erkrankungswahrscheinlichkeiten bei Vorliegen einer
BRCA1/2-Mutation.
366
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Fortbildung
bis zum 70. Lebensjahr an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, liegt bei 44%, für
BRCA2-Trägerinnen bei 27% (Frauen-Allgemeinpopulation: 0,63% bis zum 70. Lebensjahr) (Abb. 3) [35]. Bei Mutationsträgern kann
das individuelle Erkrankungsrisiko aufgrund
von modifizierenden Genen, Umwelteinflüssen
und allelischer Heterogenität variieren. Ein
signifikant erhöhtes Erkrankungsrisiko ist bei
BRCA1-Familien für Kolon- (4҂) und Prostatakarzinom (3҂), bei BRCA2-Familien für
männliches Mamma- (15҂), Prostata- (4҂),
Pankreas- (3҂), Oropharynx- (3҂) und Uteruskarzinom (4҂) beschrieben (Breast Cancer
Information Core/BIC) [35]. Für BRCA1 sind
Informationen von mehr als 460, für BRCA2
mehr als 260 DNA-Sequenzvarianten in der
BIC-Datenbank zusammengefasst [34]. Es
scheint eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation zu
bestehen. In Abhängigkeit von der Lokalisation der Mutation im BRCA1- oder BRCA2Gen ist eine Häufung von Mamma- (BRCA1:
Exon 11–24) oder Ovarialkarzinomen
(BRCA1: Exon 1–11; BRCA2: Exon 10–11)
nachzuweisen [33].
Bei sporadischen Mammakarzinomen sind in
sehr geringer Zahl zwar BRCA1-Mutationen,
aber noch keine BRCA2-Mutation gefunden
worden. In den Tumoren der BRCA1/2-Mutationsträgerinnen zeigte sich in allen untersuchten Tumoren – in Übereinstimmung mit der
Knudsonschen Hypothese – ein Verlust der
Heterozygotie (LOH) in der BRCA1/2-Region
[19]. In bis zu 70% der sporadischen Mammakarzinome kann ebenfalls ein Verlust der
BRCA1/2-Region nachgewiesen werden. Für
beide Gene sind in bestimmten Bevölkerungsgruppen spezifische Mutationsloci beschrieben
(z.B. Ashkenazi-Jüdinnen [BRCA1-185delAG
oder BRCA2-6174delT], isländische Männer
[BRCA2-999del5]). Die individuelle Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Vorliegen einer
dieser sogenannten Gründer («founder»)-Mutationen ist geringer als bei anderen Mutationen
[36]. Dies könnte durch einen Selektionsartefakt der Risikofamilien bedingt sein oder eine
echte Genotyp/Phänotyp-Korrelation darstellen.
Mutationen in BRCA1/2 führen zu spezifischen pathologischen Tumor-Charakteristika,
die sich von sporadischen Karzinomen unterscheiden [37, 38]. Bei nicht-invasiven sporadischen Mammakarzinomen ist sowohl LCIS mit
6% (familiär 3%; p = 0,013), als auch DCIS mit
55% (45% familiär; p = 0,0015) häufiger vorhanden. Bei BRCA1-Tumoren ist DCIS seltener (38%) als bei BRCA2-Tumoren (53%)
(p = 0,01). Bei invasiven Mammakarzinomen
liegt bei BRCA1-Mutationsträgern der nicht-
lobuläre Typ mit einem gehäuften Auftreten
von medullären Karzinomen vor (p <0,0001).
Im Vergleich zu sporadischen Karzinomen ist
das Grading 3 signifikant häufiger (p <0,0001)
[37, 38]. Diese Korrelation ist für invasive
BRCA2-assoziierte Mammakarzinome nicht
nachweisbar. Die Überlebenschancen von erkrankten Mutationsträgerinnen scheinen sich
von Frauen mit sporadischen Mammakarzinomen nicht zu unterscheiden, obwohl in 20–
60% aller Fälle sehr viel häufiger ein kontralaterales Karzinom beobachtet wird [38–40].
Ähnliche Präferenz zeigt sich für die Histologie
beim Ovarialkarzinom. Seröse Ovarialkarzinome mit Grading 3 sind die häufigsten diagnostizierten familiären Tumoren [41].
Die genauen zellulären Funktionen beider Proteine sind derzeit noch nicht geklärt [42].
BRCA1 hat mehrere Domänen: ein RING-Finger-Motiv für Protein-Protein-Interaktionen,
eine Domäne für die nukleäre Lokalisation,
eine für eine Rad51-Interaktion, das GraninMotiv, die BRCT-Domäne für DNA-Repair
oder für den Metabolismus (RAD9, XRCC1)
sowie eine Transkriptions-Domäne. Im
BRCA2-Gen sind ähnliche Domänen nachgewiesen. Beide Proteine werden im Epithel der
Brust exprimiert. Die Expression wird durch
Pubertät und Schwangerschaft induziert, was
auf eine Östrogen-Abhängigkeit oder Verbindung zur Zellproliferation bzw. Zyklusregulation hinweist.
Hereditäres Non-polyposiskolonkarzinom
(HNPCC)-Syndrom
Die hereditären non-polypösen Kolonkarzinome zeichnen sich durch kolorektale Adenokarzinome ohne diffuse Polypose (<10 Polypen), frühe Erstmanifestation (<50 Jahren), zumeist (70%) proximal der linken Kolonflexur
lokalisiert mit gehäuft auftretenden kolorektalen Zweitkarzinomen und zusätzlichen Karzinomen des Endometriums (bis zu 43%) oder
der Ovarien (bis zu 9%) aus [43]. Weitere
maligne Tumoren des Magens und Dünndarms
sowie Hepatobiliäre-, Pankreas-, Urogenitalund Mammakarzinome kommen in diesen Familien vor. Aktuell wird die Diagnose des HNPCC-Syndroms anhand der Familienanamnese
nach den sogenannten «Amsterdam-Kriterien»
gestellt, die sich auf das familiäre Vorkommen
von Kolorektalkarzinomen konzentrieren. Erweiterte Kriterien (Kopenhagen- bzw. Bethesda-Kriterien) berücksichtigen das Vorkommen von extrakolischen Karzinomen in
derartigen Familien (Tab. 4) [44].
367
Fortbildung
Tabelle 4
Amsterdam-Kriterien
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
mindestens drei Familienangehörige mit kolorektalem Karzinom
zwei Betroffene sind erstgradig verwandt
Klinische Kriterien für
HNPCC-Syndrom.
Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
bei mindestens einem Betroffenen Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr
erweiterte Kriterien
Kopenhagen-Kriterien
Magenkarzinom vor dem 50. Lebensjahr
Dünndarmkarzinom
hepatobiliäres Karzinom
Ovarialkarzinom vor dem 50. Lebensjahr
Urothelkarzinom
Bethesda-Kriterien
Kolonkarzinom vor dem 45. Lebensjahr und HNPCC-assoziierter Tumor
mehrfache HNPCC-assoziierte Tumoren
Kolon-/Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr und Adenom vor dem 40. Lebensjahr
histopathologische Kriterien (muzinös/Siegelring-zellig, entzündliches Infiltrat)
undifferenzierte rechtsseitige Kolonkarzinome
Mit etwa 3500 Neuerkrankungen pro Jahr in
Deutschland wird das HNPCC als eines der
häufigsten hereditären Prädispositions-Syndrome angesehen. Das Endometriumkarzinom
ist das am meisten vorkommende extrakolische Malignom in HNPCC-Familien und tritt
im Durchschnitt in einem Alter von 45–50 Jahren auf [43]. HNPCC wird autosomal-dominant mit inkompletter Karzinompenetranz
(80–90%) vererbt. Anhand grosser Familienstudien konnten sechs unterschiedliche Genorte identifiziert werden, an denen sogenannte
«mismatch-repair»-Gene lokalisiert sind, die
in mutierter Form mit HNPCC in Verbindung
gebracht werden [44–46]. Ein Merkmal, welches diese HNPCC-assoziierten Tumorzellen
aufweisen, ist die Mikrosatelliteninstabilität
(MSI+). Bei einer HNPCC-erkrankten Person
kann mittels Mikrosatellitenmarkern die DNA
aus Normalgewebe (z.B. aus Lymphozyten)
und die Tumor-DNA verglichen werden. Diese
weisen bei Instabilität Längendifferenzen auf.
Die Mikrosatelliteninstabilität ist allerdings
nur ein Hinweis auf HNPCC-assoziierte Erkrankungen und kann auch bei anderen Tumoren auftreten. Daher ist diese Analyse
ebenso wie der immunhistochemische Nach-
weis der mutierten Proteine nur als Präscreeningmethode zu verwenden. Die verschiedenen
DNA-Mutationen werden durch eine aufwendige Gen-Sequenzierung nachgewiesen. In über
60% der HNPCC-Fälle werden Mutationen im
Bereich des hMSH2- (2p15) und hMLH1-Gens
(3p21) gefunden. Weitere Genorte, die mit
HNPCC assoziiert sind, sind hPMS1 (2q32),
hPMS2 (7p22), hMSH3 (5q11) und hMSH6
(2p22) [44, 47]. Erst bei nachgewiesener Keimbahnmutation werden klinisch-therapeutische
Konsequenzen gezogen, die Früherkennungsmassnahmen wie regelmässige Koloskopien
und gynäkologische Untersuchungen umfassen. Der Effekt von Früherkennungsmassnahmen und der prophylaktischen Chirurgie des
Kolons (Polypektomie, eventuelle präventive
[subtotale?] Kolektomie) ist derzeit Gegenstand der klinischen Forschung. Die präventive
Hysterektomie/Ovarektomie nach Abschluss
der Familienplanung müssen als Optionen mit
den Patientinnen diskutiert werden [48, 56],
wobei aber mit den neuen selektiven ÖstrogenRezeptor-Modulatoren (SERM) vielleicht eine
neue Option der medizinischen Prophylaxe getestet wird [75].
Interdisziplinäres Beratungskonzept für familiäre, molekulargenetisch
testbare Tumorerkrankungen
Über die Beratung, Betreuung und prädiktive
Diagnostik von Ratsuchenden mit familiärer
Belastung für spätmanifestierende Erkrankungen (z.B. Chorea Huntington, spinozerebellären Ataxien, Karzinom-Suszeptibilitätsgene) ist derzeit eine vielschichtige (ethische,
gesellschaftliche, juristische, kirchliche, medizinische) Diskussion entstanden [22, 36, 49].
368
Speziell die prädiktive Diagnostik auf ein Karzinom-Suszeptibilitätsgen birgt sowohl Risiken als auch Vorteile. Zu testende Ratsuchende
müssen entscheiden, ob die Erleichterung
durch ein negatives Ergebnis die Erhöhung ihrer Angst nach positivem Testergebnis aufwiegen wird oder auch ob gegenüber betroffenen
Familienangehörigen Schuldgefühle vorhan-
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Fortbildung
den sein können. Im Falle des positiven Testergebnisses wird aus der unbestimmten Furcht
eine konkrete Angst, ob das Auftreten eines
Karzinoms verhindert werden kann oder – falls
nicht – wann oder an welcher Lokalisation der
Tumor auftritt. Die Sorge um die Gesundheit
der (nicht getesteten) Nachkommen, die möglicherweise einen Gendefekt geerbt haben,
kann zu erheblichen Schuldgefühlen führen.
Auf sozialer Ebene besteht potentiell die Gefahr einer Diskriminierung durch einen positiven Test, nicht nur im Berufsleben durch Einstellungsverweigerung, sondern auch durch
Verweigerung der Versicherungsleistung. Darüber hinaus bleiben Schwierigkeiten bei der Befund-Interpretation des genetischen Analyseergebnisses durch die ungeklärten Fragestellungen nach der Penetranz der nachgewiesenen genetischen Alteration, der Varianz der phänotypischen Ausprägung, dem Einfluss von zusätzlichen endogenen Faktoren oder dem Einfluss
von zusätzlichen Suszeptibilitätsgenen.
Derzeit bestehen die Bemühungen, einen interdisziplinären Beratungsansatz für Karzinombelastete Familien zu etablieren, um die Bearbeitung der vielschichtigen Problematik anzugehen. Als Pilotprojekte gibt es in Deutschland
(unterstützt von der Deutschen Krebshilfe e.V.)
sowohl für den familiären Brust- und Eierstockkrebs als auch für HNPCC an 12 bzw. 7
universitären Zentren interdisziplinär beratende Sprechstunden. Im Idealfall sollten Familienmitglieder von onkologisch-versierten,
mit der Problematik vertrauten FachärztInnen
(Gynäkologie, Chirurgie), HumangenetikerInnen, MolekulargenetikerInnen und PsychotherapeutInnen beraten und langfristig betreut
werden. In der Schweiz bemüht sich derzeit das
Schweizerische Institut für angewandte Krebsforschung (SIAK) Konzepte für «Cancer Genetic Counseling Clinics» zu erarbeiten. Auch
hier wird auf interdisziplinäre Zusammenarbeit grosser Wert gelegt. In einigen Schweizer
Arbeitsgruppen gibt es besonders ausgebildete
Personen (analog «Family Study Professionals»), die sich um die Erhebung und Ergänzung von Familienanamnesen und um Kontakte zu den betroffenen Familienangehörigen
bemühen. In einigen europäischen Ländern
(z.B. Grossbritannien) werden spezielle «genetic nurses», also ausgebildete Krankenschwestern bzw. Sozialarbeiter, für die Langzeitbetreuung dieser Familien eingesetzt.
Klinische und genetische Beratung
Sowohl die Bundesärztekammer in Deutschland [49] als auch die Schweizerische Akademie der medizinischen Wissenschaften haben
Richtlinien für die genetische Beratung und
Untersuchung verabschiedet. Der genetischen
Beratung wird hierbei eine grosse Bedeutung
beigemessen. Es wird angestrebt, die Ratsuchenden umfassend zu informieren, damit
sie zwischen alternativen Handlungsmöglichkeiten entscheiden können (Information,
Entscheidungsfähigkeit fördern, Willen des Ratsuchenden explorieren, Einwilligung – «informed consent» abwarten). Die autonome Entscheidungsfindung setzt eine nicht-direktive
Beratung voraus. Ferner gelten die Prinzipien
der Fürsorge, Fairness und Vertragstreue als
ethische Grundlage der genetischen Beratung
[50]. Die genetische Beratung sollte nicht an
die molekulargenetische Diagnostik gebunden
werden. Bei Ablehnung der genetischen Testung können empirische Karzinom-Belastungsziffern und gegebenenfalls davon abhängig Früherkennungsempfehlungen gegeben
werden [22, 44, 51–54, 76]. In einem ersten Gespräch sollte nach Aufstellung des Familienstammbaums die Selektion der ratsuchenden
Familienmitglieder nach den Einschlusskriterien (Tab. 3) zur Durchführung der genetischen
Diagnostik erfolgen (International sollte nach
den Kriterien des International Breast Cancer
Linkage Consortiums bzw. Amsterdam/Bethesda/Kopenhagen-Kriterien für Kolonkarzinomfamilien gerichtet werden) (Tab. 4). Diese
Selektion der Ratsuchenden nach Einschlusskriterien ist notwendig, da die Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein von Mutationen
auf den Suszeptibilitätsgenen abhängig von der
Anzahl und Art der Karzinomerkrankungen in
der Familie ist.
Ratsuchende ohne Erfüllung der Einschlusskriterien zur genetischen Testung
Einerseits ist ein genetischer Hintergrund als
Ursache für die Karzinomentwicklung in Familien, welche die Einschlusskriterien zur genetischen Analyse derzeit nicht erfüllen, nicht
eindeutig auszuschliessen. Anderseits sind die
Ratsuchenden häufig aufgrund der persönlichen und familiären Erfahrungen erhöht psychisch belastet. Aus diesem Grund sollte auch
diesen Ratsuchenden – falls erwünscht – ein
modifiziertes intensiviertes Früherkennungsprogramm angeboten werden.
369
Fortbildung
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Ratsuchende mit Erfüllung der Einschlusskriterien zur genetischen Testung
Mitteilung eines genetischen Analyseergebnisses
Wünschen die Patienten und ihre Familienangehörigen nach eingehender Aufklärung und
Beratung über den prädiktiven Charakter der
Untersuchung, die damit verbundene Problematik und mögliche klinisch-diagnostische
und therapeutische Konsequenzen eine molekulargenetische Diagnostik, so sollte eine
gründliche Datensicherung erfolgen (Einholen
der Krankenunterlagen betroffener Familienmitglieder). Hierfür das die schriftliche Einverständnis von lebenden, bereits erkrankten
Familienmitgliedern unabdingbar. Sowohl die
erkrankten als auch die übrigen Familienmitglieder sollten über aktuelle wissenschaftliche
Erkenntnisse und die damit verbundenen Einschränkungen einer genetischen Untersuchung
ausführlich informiert werden, bevor das Blut
der für die Testung relevanten Familienmitglieder eingeholt wird. Ein intensiviertes
Früherkennungsprogramm sowie Beratung
über potentielle präventive Medikamente oder
Operationen sollte angeboten werden.
Nach Auswertung der molekulargenetischen
Analyse sollten in einer interdisziplinären Besprechung zwischen allen beteiligten Arbeitsgruppen (onkologische Kliniker, Humangenetik, Psychosomatik/Ethik, Molekulargenetik)
die individuellen Empfehlungen für die Familienmitglieder festgelegt werden. Das Ergebnis
sollte ausführlich mit den Ratsuchenden besprochen, interpretiert und ein entsprechendes
Betreuungskonzept vorgeschlagen werden.
Dieses sollte durch den primär Beratenden in
Anwesenheit eines Psychotherapeuten oder
mindestens einer vertrauten Person erfolgen,
um eine direkte Unterstützung zu ermöglichen.
Die bereits im ersten Gespräch erörterten Empfehlungen sollten erneut dargestellt und individualisiert werden, d.h. in Abhängigkeit von der
psychischen Disposition bzw. dem Alter der
Patientin.
Früherkennung und präventive Optionen für Hochrisikofrauen
Früherkennungsprogramm
Es gibt derzeit keine generellen Empfehlungen
für Früherkennungsmassnahmen von BRCA1oder BRCA2-Mutationsträgern, HNPCC-gefährdeten Personen bzw. Familien mit ungewöhnlicher Häufung von gynäkologischen Tumorerkrankungen. Die Betreuung von diesen
Personen sollte an Zentren gebunden werden,
die im Rahmen von entsprechenden Studien
optimierte Früherkennungsprogramme evaluieren. In diesem Zusammenhang sollen internationale Studienprotokolle (Koordination
z.B. durch das Breast Cancer Demonstration
Project [BIOMED2-Programm]; Breast Cancer
Linkage Consortium; Cancer Genetics Consortium of the Ethical, Legal, and Social Implications Branch of the National Center for
Human Genome Research) nicht unerwähnt
bleiben. Verschiedene Früherkennungs-Empfehlungen für diese Risikogruppen wurden publiziert [22, 56–60, 75].
Das gegenwärtige Konzept zur Früherkennung
bei Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsund/oder Eierstockkrebsrisiko wird in
Deutschland von den Zentren der Deutschen
Krebshilfe er- und regelmässig von Gynäkologen, Onkologen und Radiologen überarbeitet.
Berücksichtigt wird, dass das familiäre
Mammakarzinom oft in einem Alter auftritt, in
welchem regelmässige Mammographien im
allgemeinen nicht empfohlen werden. Insbesondere bei Frauen unter 40 Jahren mit mammographisch schlecht beurteilbarer Brust stellt
die zusätzliche Ultraschalluntersuchung und
insbesondere die Magnetresonanztomographie eine vielversprechende ergänzende Möglichkeit dar. Aufgrund des hohen (Zweit-)Karzinomrisikos werden diese Optionen sowohl
für gesunde als auch für bereits erkrankte
Frauen empfohlen (Tab. 5) [22, 58].
Derzeit eingesetzte Früherkennungsuntersuchungen (Brustpalpation, Mammographie, Ultraschall und Magnetresonanztomographie
Tabelle 5
1. eine Einweisung in regelmässige (monatliche) Selbstuntersuchung ab 25. Lebensjahr
Optionen zur Früherkennung
bei erhöhtem Karzinomrisiko.
2. alle 6 Monate:
Ultraschall-Mamma ab 25. Lebensjahr
Ultraschall-Ovar ab 30. Lebensjahr
Bestimmung von CA 125 ab 30. Lebensjahr
3. alle 6–12 Monate:
370
Kernspintomogramm ab 25. Lebensjahr und/oder Mammographie ab dem 30. Lebensjahr
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Fortbildung
bzw. Ovarialultraschall) weisen idealerweise
prämaligne, In-situ- bzw. okkulte Karzinome
nach [59, 60].
Präventive medikamentöse und gegebenenfalls
chirurgische Massnahmen stellen deshalb
wünschenswerte Optionen vor der Entstehung
eines Mamma- und/oder Ovarialkarzinoms für
die Hochrisikofrauen dar [22, 75, 76].
Medikamentöse Prävention
für das Mammakarzinom
Unterschiedliche Substanzklassen sind als potentielle chemo-präventive Agenzien für das
Mammakarzinom im Rahmen von mehreren
internationalen Grossstudien in der vorklinischen und klinischen Testung [75]:
1. 1992, National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project (NSABP, BCPT-P1): Tamoxifen versus Plazebo (Fischer et al. [67]);
2. 1993, European Cancer Organisation
(ECOG): Tamoxifen plus Fenretinide, gegenwärtig ist noch keine Auswertung verfügbar;
3. 1994, International Breast Cancer Intervention Study (IBIS): Tamoxifen versus Plazebo
gegenwärtig ist noch keine Auswertung verfügbar; Pilotstudie: Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomised Chemoprevention Trial (Powles et al. [68]);
4. 1994, Italian Randomised Trial Among
Hysterectomised Women: Tamoxifen versus
Plazebo nach Hysterektomie (Veronesi et al.
[69]).
Ziel der Studien war bzw. ist die Einschleusung
von bis zu 15 000 Patientinnen mit unterschiedlichem Erkrankungsrisikoprofil für die
Entstehung eines Mammakarzinoms.
Die Ergebnisse der drei derzeit publizierten
Chemo-Präventionsstudien zum Mammakarzinom mit Testung Plazebo versus Tamoxifen
sind sehr unterschiedlich. Während die BCPT1-Studie eine 45prozentige Reduktion der
Mammakarzinom-Inzidenz – insbesondere der
ER-positiven Mammakarzinome – bei prophylaktischer Tamoxifen-Einnahme (ER-positive
Mammakarzinome) zeigt, konnte dieser Effekt
in der Powles- und der Veronesi-Studie nicht
nachgewiesen werden [67–69]. Statistische Variablen in den Studien (z.B. Altersunterschiede
der Studiengruppen, Compliance, Dauer des
Nachbeobachtungszeitraums, zusätzliche Einnahme von Hormonersatztherapie) und die zugrunde liegenden Einschlusskriterien bzw. die
unterschiedliche Risikoklassifizierung können
für die Diskrepanz in den Studienresultaten
verantwortlich sein [75].
Die Entwicklung von Strategien zur Brustkrebs-Chemoprävention sind eine grosse Herausforderung. Die in den drei publizierten
Präventionsstudien und in der IBIS-Studie angegangene Fragestellung – indirekt gestützt
durch die Daten der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) von
1998 für das kontralaterale Mammakarzinom
[70] und den Raloxifen (RLX)-Präventionsstudien (MORE-Studie) zur Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen [71, 72] – deuten
auf einen theoretisch richtigen Ansatz zur Chemoprävention des Mammakarzinoms. Ein zusätzlicher Aspekt der Powles- und der Veronesi-Studie ist die kombinierte Einnahme von
Tamoxifen und Hormonersatztherapie in Untergruppen. Im Vergleich zur Plazebogruppe ist
die Mammakarzinom-Inzidenz trotz kombinierten Einsatzes von Hormonersatztherapie +
Tamoxifen nicht erhöht [68] bzw. erniedrigt
[69]. Dies spricht für gegenläufige und teilweise unterschiedliche Wirkmechanismen der
Steroidhormone und der Anti-Steroide.
Die Chemoprävention mit Tamoxifen muss
kritisch in bezug auf die individuelle BenefitRisiko-Korrelation gesehen werden [75]. Diese
Korrelation ist insbesondere für postmenopausale Frauen zu beachten. In diesem Alter treten
Nebenwirkungen wie Endometriumkarzinom
oder vaskuläre Ereignisse deutlich häufiger
auf als bei menstruierenden prämenopausalen
Frauen.
Die Benefit-Risiko-Korrelation (Mammakarzinomreduktion versus Endometriumkarzinom,
kardiovaskuläre Ereignisse) und der Mangel an
Informationen über den Langzeiteffekt der
Chemoprävention, insbesondere dem Einfluss
auf das Gesamtüberleben der Tamoxifen-einnehmenden Frauen, sind ein entscheidendes
Argument gegen einen Einsatz von Tamoxifen
als Chemopräventivum ausserhalb von Studien. Der Einsatz von Tamoxifen als Chemopräventivum sollte derzeit nur im Rahmen von
Studien und hier bei möglichst exakt vorliegender Risikobeurteilung gestellt werden.
Diese betrifft sowohl das Brustkrebsrisiko als
auch die Risiken für Erkrankungen des kardiovaskulären, des zerebrovaskulären und des
ossären Systems. In Osteoporose-Präventionsstudien zeigte Raloxifen einen präventiven Effekt für Frauen mit und ohne vorhergehende
Frakturen sowie eine Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz ohne Anstieg der Endometriumkarzinom-Inzidenz. In die sorgfältige Abwägung des Benefit-Risiko-Spektrums im Rahmen der Prävention sollte zusätzlich die individuelle Lebenssituation der ratsuchenden Frau
und die Risikobeurteilung mit einbezogen wer371
Fortbildung
den. Das National Cancer Institute hat Anfang
1999 eine Vergleichsstudie (Study of Tamoxifen and Raloxifen [STAR]) zwischen Tamoxifen (20 mg) und Raloxifen (60 mg) initiiert.
Etwa 22 000 postmenopausale Frauen mit
Brustkrebsrisiko sollen auf Benefit und Risiko
der präventiven täglichen Einnahme über einen
Zeitraum von 5 Jahren in einem Beobachtungszeitraum von 7 Jahren getestet werden.
Die STAR-Resultate (Ende 2004 bzw. 2006)
und die Nachbeobachtungszeit der derzeit vorliegenden drei Studien sollten abgewartet werden, bis eine allgemeine Empfehlung zur «Routine»-Chemoprävention ausgesprochen werden kann.
Medikamentöse Prävention für das
Ovarialkarzinom
Der protektive Effekt von Schwangerschaften
auf das Ovarialkarzinom ist seit längerem bekannt und wird auf die dadurch verhinderten
Ovulationen zurückgeführt, die jedesmal epitheliale Reparatursysteme und einen schnellen
Zellumsatz erfordern. Die Wahrscheinlichkeit
für ein Ovarialkarzinom wird bei LangzeitPillen-Einnehmerinnen um 50%, die Mortalität um 80% reduziert [73, 74]. Aufgrund
dieser Daten erscheint die orale Kontrazeption
neben der chirurgischen Prävention einen
sinnvollen Ansatz für die Frau mit familiärem
Ovarialkarzinomrisiko darzustellen. Tatsächlich hat eine erste Fall-Kontroll-Studie an 207
BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen
einen deutlichen protektiven Effekt der Pille
gezeigt: Verglichen mit ihren 161 Schwestern,
die bei gleichem familiärem Risiko keine Pille
eingenommen hatten, zeigten die Pillen-Einnehmerinnen eine Ovarialkarzinomreduktion
von 67%, sobald sie die Pille länger als 6 Jahre
eingenommen hatten [74]. Auf der anderen
Seite sollte bedacht werden, dass die Mammakarzinom-Inzidenz während bis zu 10 Jahre
nach Beendigung der Pilleneinnahme erhöht ist
[73].
Chirurgische Prävention:
die prophylaktische Mastektomie
Bisher sind nur retrospektive Daten über die
prophylaktische Mastektomie bei Hochrisikofrauen publiziert [76]. Verschiedene chirurgische Techniken (einfache, subkutane oder
komplette Mastektomie) wurden nicht bezüglich ihrer Erkrankungs- und Überlebensdaten
gegeneinander verglichen. Aus diesem Grund
372
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
können keine generellen Empfehlungen über
die Art der Operation gegeben werden. Die
subkutane Mastektomie (kosmetisch und psychisch wahrscheinlich am wenigsten belastend)
ist mit einem Restrisiko verbunden, da eine
nicht unbedeutende Menge Brustdrüsengewebe (Brustwarzenregion) in situ gelassen
wird. Drei grössere (retrospektive) Studien sind
publiziert:
1. Pennisi und Capozzi [61] (1500 prophylaktisch operierte Frauen, mit 300 Frauen, die
mindestens eine an Mammakarzinom erkrankte erstgradig Verwandte hatten – in
15 Follow-up-Jahren traten 6 Mammakarzinomfälle bei den operierten Frauen auf);
2. Ziegler und Kroll [62] (1500 prophylaktisch
operierte Frauen, 450 Frauen davon hatten
mindestens eine an Mammakarzinom erkrankte erstgradig Verwandte – in 9 Followup-Jahren traten 15 Mammakarzinome bei
den operierten Frauen auf);
3. Hartmann et al. [63] (639 prophylaktisch
operierte Frauen, 214 Frauen waren Hochrisikofrauen, 425 Frauen mit mittlerem Risiko – in 14 Follow-up-Jahren traten 4
Mammakarzinome bei den operierten
Frauen auf).
Nur die Hartmann-Studie führt genaue Details
über das familiäre Risiko aus. In den publizierten Daten ist bisher nicht auf weitere Risikofaktoren, wie z.B. die Anlageträgerschaft
von BRCA1 und BRCA2, eingegangen worden. Obwohl diese Studien einen sicheren Hinweis auf einen präventiven Effekt der prophylaktischen Mastektomie geben, ist zu berücksichtigen, dass es retrospektive Studien mit verschiedenen Operationstechniken und unterschiedlichen Einschlusskriterien zur Operation
sind [76].
Chirurgische Prävention:
die prophylaktische, bilaterale Ovarektomie
Drei grössere Studien zur prophylaktischen
Ovarektomie bei Hochrisikofrauen für das
Ovarialkarzinom sind publiziert [64–66]: Fasst
man die Ergebnisse dieser Studien zusammen,
liegen Daten von 396 prophylaktisch operierten Hochrisikofrauen vor. Bei 11 Frauen trat
nach der prophylaktischen Ovarektomie eine
Peritonealkarzinose auf. Dies kann möglicherweise durch (1.) ein okkultes Ovarialkarzinom
zum Zeitpunkt der prophylaktischen Operation, (2.) durch die Entartung von ektopem
Ovarialgewebe oder (3.) durch die Entartung
des Peritoneums, welches wie das Ovarialepithel vom Zölomepithel abstammt, erklärt
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 10
Fortbildung
werden. Langzeitdaten zur Mortalität der prophylaktischen Ovarektomie liegen derzeit noch
nicht vor, so dass auch hier Ergebnisse von weiteren Studien abgewartet werden sollten, bevor
generelle Empfehlungen für diese Art der
präventiven Chirurgie gegeben werden können.
Schlussfolgerung und Ausblick
Die prädiktive genetische Diagnostik ist nicht
nur mit direkten emotional-psychischen Problemen für die Ratsuchenden und deren Familien, sondern auch mit gesellschaftlichen Auswirkungen verbunden. Ähnlich wie die Diagnostik für Chorea Huntington wird die
BRCA1- und 2- bzw. HNPCC-Analyse für Ratsuchende durchgeführt, die die möglichen Auswirkungen der Erkrankung bereits aus dem
nächsten Familienkreis kennen. Da kein Erkrankungsrisiko vor dem 18. Lebensjahr besteht, sollten Minderjährige nicht untersucht
werden. Gemäss internationalen Empfehlungen wird eine Pränataldiagnostik für die spätmanifestierenden Karzinomerkrankungen abgelehnt [49]. Die Ratsuchenden müssen die
prospektiv bedeutsamen Erkenntnisse in ihre
Persönlichkeitsstruktur und Lebensplanung individuell integrieren. Dies ist um so schwerer
beim Mammakarzinom, da es sich zumeist um
die Erkrankung eines Geschlechtsorgans handelt, was besondere psychosexuelle Implikationen für das Selbstwertgefühl als Frau und
Partnerin beinhaltet. Der Ratsuchenden und
ihrer Familie sollte ein umfassendes Beratungsund Betreuungskonzept angeboten werden, um
nicht nur die akute Problematik zu bewältigen,
sondern auch in Zukunft Ansprechpartner/innen zu haben. Das interdisziplinäre Beratungsund Betreuungskonzept unter zusätzlicher Einbeziehung von Psychotherapeuten und gegebenenfalls Sozialarbeitern oder «genetic nurses»
hat sich hierfür in den jeweiligen Ländern bewährt.
Abzulehnen sind hingegen die Durchführung
von molekulargenetischen Untersuchungen
ohne ausreichende und regelgerechte Beratung
oder Information (sowohl vor bzw. nach
Durchführung der molekulargenetischen Untersuchung). Dies und die von der Presse immer wieder geschürte Hoffnung auf sogenannte, derzeit in der Routine nur bedingt erhältliche «Gentests» haben zur Verunsicherung
der Familien beigetragen. Die Entwicklung allgemein einsetzbarer Untersuchungen wird derzeit von mehreren amerikanischen Firmen betrieben. Diagnostisch sichere Tests sind auch in
den USA derzeit noch nicht erhältlich und bezüglich ihres Einsatzes und der Möglichkeit des
kommerziellen Missbrauchs sehr umstritten.
Mit dem Ausbau von Schwerpunktzentren sollen Fragestellungen der klinischen Betreuung
und molekulargenetischen Testung unter wissenschaftlichen Aspekten bearbeitet und evaluiert werden. Der vorzeitige «Routine»-Einsatz der «Gentestung» wird so vermieden. In
Risikofamilien könnte die Betreuung für Ratsuchende mit nachgewiesener familiärer Prädisposition zu einer besseren Prognose durch
ein individuelles Betreuungs- und Früherkennungskonzept führen. Andererseits können
Ratsuchende bei zufälligem Auftreten von
mehreren spontanen, nicht auf einer genetischen Veränderung beruhenden Karzinomen in
der Verwandtschaft beruhigt und in ein adaptiertes Früherkennungsprogramm integriert
werden. Auf wissenschaftlicher Ebene können
neue Erkenntnisse über genetische Veränderungen bei familiären Tumoren gewonnen,
neue Analyseverfahren evaluiert und Zusammenhänge zwischen bekannten und noch nicht
entdeckten Tumorgenen nachgewiesen werden.
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