close

Anmelden

Neues Passwort anfordern?

Anmeldung mit OpenID

Download

EinbettenHerunterladen
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
MolekularbiologischeTherapieansätze
Was ist sinnvoll?
Ergebnisse von Studien
und zukünftige
Entwicklung.
PD Dr. med. Diana Lüftner
Medizinische Klinik II, Charité
Humboldt-Universität zu Berlin
Direktor: Prof. K. Possinger
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Adjuvant:
• Trastuzumab bei HER-2/neu-Positivität
• Lapatinib-Studien in der Adjuvanz
Metastasiert:
• Trastuzumab bei HER-2/neu-Positivität
(Hormon- und Chemotherapie)
• Lapatinib bei Trastuzumab-Resistenz
• Bevacizumab (bei HER-2/neu-Negativität)
• Kombinierte Immuntherapie
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Adjuvante Therapie
mit Herceptin
Vergleich der adjuvanten Herceptin-Studien
Paclitaxel q3w x 4
NSABP B-31
AC x 4
Paclitaxel q3w x 4 + H
Paclitaxel qw x 12
Intergroup
N9831
AC x 4
Paclitaxel qw x 12
H
Paclitaxel qw x 12 + H
BCIRG 006
AC x 4
Docetaxel q3w x 4
AC x 4
Docetaxel q3w x 4 + H
Carboplatin + Docetaxel q3w x 6 + H
HERA-Studie
Jede CT
und/oder RT
H q3w* x 12 Monate
*H q3w bei 6mg/kg
H q3w* x 24 Monate
Beobachtung
NSABP B-31
Kontrolle : AC→T
Arm 1
Arm 2
NCCTG N9831
Arm A
Prüfarm: AC→T+H
Arm B
Arm C
= Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4
= Paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4
= Paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12
= Trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 52
(Romond et al., ASCO 2005, late breaking abstract)
Krankheitsfreies Überleben
100
AC ” T+ H
(n=1,989; 222 events)
92.3%
Alive and disease-free (%)
87.9%
80
86.4%
85.9%
77.6%
73.1%
60
AC ” T
(n=1,979; 397 events)
40
N=619 events
HR*adj = 0.48 (95% CI: 0.41-0.57)
*Nodes, receptor status, paclitaxel schedule, protocol
20
P < 0.00001
1,854
1,800
1,347
1,235
868
753
522
460
202
168
4
8
Number
at risk
1
2
3
4
5
6
7
0
0
Follow-up (yrs)
(Perez et al., 2007)
Gesamtüberleben
97.5%
100
94.6%
95.9%
92.6%
92.7%
AC ” T+H
AC ” T
89.4%
Alive (%)
80
60
258 (36%) of the 710 events needed
for final analysis have occurred
unadjusted HR=0.65 (95%CI: 0.51-0.84)
40
P=0.0007
20
1,886
1,863
1,419
1,376
938
898
570
562
217
211
1
2
3
4
5
0
0
Follow-up (yrs)
(Perez et al., 2007)
Number
at risk
Event Hazard
Rate im zeitlichen Verlauf
Gesamtüberleben
120
*Events: recurrent disease,
107.7
102.4
contralateral bc, 2nd primary,
death
Events per 1,000 women/year
100
80
60
40
52.9
49.6
61.5
50.9
AC ” T
42.3
AC ” T+H
20
0
31.4
26.8
23.2
1
2
3
4
Years from randomization
(Perez et al., 2007)
5
Kardiotoxizität
Kardiotoxizität
Gesamtüberleben
%
Arm 1: AC -> T
N=794, 3 Herzinsuffizienzen
0.7%
1 Todesfall
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Jahre nach Tag 1 Zyklus 5
Arm 1
Arm 2
(Romond et al., ASCO 2005, late breaking abstract)
2.5
3.0
0.5
0.3
2.5
1412
1.0
0.4
3.5
1168
1.5
0.4
3.9
924
2.0
0.4
4.1
719
2.5
0.7
4.1
532
3.0
0.7
4.1
357
N
HR=7.2
2
0
4.1%
Kum. Inzidenz Arm2 (%)
4
Kum. Inzidenz Arm 1 (%)
Arm 2: AC -> T +H
N=830, 30 Herzinsuffizienzen
Keine Todesfälle
Jahre nach Tag 1
6
Kardiotoxizität
Gesamtüberleben
AC ” T+H
(n=875)
%
AC ” T*
(n=767)
%
3 months
1.4
0
6 months
1.8
0.2
1 year
2.5
0.2
2 years
2.5
0.2
3 years
2.5
0.2
22 CHF
1 CHF
1 cardiac death
Time from start of T
Number of events
(Perez et al., 2007)
Unterschied zwischen Dysfunktion und Zelltod
(Suter et al., St. Gallen 2007)
Risikofaktoren für kardiale Ereignisse
(Suter et al., St. Gallen 2007)
Zeitverlauf der Reversibilität und Rechallenge
(Suter et al., St. Gallen 2007)
Algorithmus bei LVEF-Abfall
(Suter et al., St. Gallen 2007)
Gesamtüberleben
Studiendesign
der HERA-Studie
Patientinnen mit HER-2/neu-positivem Mammakarzinom
OP + (neo)adjuvante Chemotherapie (CT) ± Bestrahlung
Stratifikation
Nodalstatus, adjuvantes CT-Schema, Rezeptorstatus und endokrine Therapie,
Alter, Region
Randomisation
Trastuzumab
8 mg/kg Æ 6 mg/kg
3-wöchenlich x 2 Jahre
(Picard et al., ASCO 2005, late breaking abstract)
Trastuzumab
8 mg/kg Æ 6 mg/kg
3-wöchenlich x 1 Jahr
Beobachtung
HERA - Kardiale Sicherheit Update 2006
Anz. Patienten (%)
Beobachtung
1 Jahr Herceptin
n=1708
n=1678
Tod durch kardiale Ursachen
1 (0.1)
0 (0.0)
Schwere CHF (NYHA III and IV)
0 (0.0)
10 (0.6)
Symptomatische CHF (II, III and IV)
3 (0.2)
36 (2.1)
Abnahme der LVEF
9 (0.5)
51 (3.0)
Trastuzumab-Unterbrechung
aufgrund kardialer Probleme
72 (4.3)
Gesamtüberleben
1 Jahr Trastuzumab
100
Beobachtung
80
% Pat.
lebend
3 Jahre
Ereign. OS
HR
59
90.4
0.66
90
89.7
60
40
95% CI
0.47, 0.91
p-Wert
0.0115
20
0
0
6
12
18
24
Monate seit Randomisierung
30
36
HERA – Verlauf des Rückfallrisikos
0.2
Hazard Raten
0.15
0.1
0.05
0
1-6
---- Kontrolle
---- Herceptin
7-12
13-18
19-24
Monate seit Randomisierung
25-30
31-36
BCIRG 006-Studie
4 x AC
60/600 mg/m2
4 x Docetaxel
100 mg/m2
4 x AC
60/600 mg/m2
4 x Docetaxel
100 mg/m2
ACÎT
HER-2/neu +
(FISH)
N+
oder high
risk N-
ACÎTH
1 Jahr Trastuzumab
6 x Docetaxel und Cis-/Carboplatin
75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 6
N=3222
TCH
1 Jahr Trastuzumab
(Slamon D., SABCS 2005)
0.8
0.9
93%
92%
87%
87%
86%
83%
82%
81%
77%
0.7
% Krankheitsfreies Überleben
1.0
BCIRG 006 – Krankheitsfreies Überleben - update
Patienten Ereignisse
192 AC->T
128 AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.61 [0.48;0.76] P<0.0001
HR (TCH vs AC->T) = 0.67 [0.54;0.83] P=0.0003
142 TCH
0.5
0.6
1073
1074
1075
0
1
2
3
Jahre seit Randomisation
(Slamon D., SABCS 2006)
4
5
1.0
BCIRG 006 – Gesamtüberleben – 2. Analyse
99%
98%
97%
95%
92%
0.9
93%
91%
0.8
86%
0.7
% Überleben
97%
0.6
Patients Events
80
49
56
AC->T
AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.59 [0.42;0.85] P=0.004
HR (TCH vs AC->T) = 0.66 [0.47;0.93] P=0.017
TCH
0.5
1073
1074
1075
0
1
2
3
Jahre seit Randomisation
(Slamon D., SABCS 2006)
4
5
1.0
BCIRG 006–Krankheitsfreies Überleben nodal negativ
99%
95%
0.9
94%
94%
93%
92%
88%
0.7
0.8
86%
Patients
Events
309
310
309
35
12
17
AC->T
AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.32 [0.17;0.62] P=0.0007
TCH
HR (TCH vs AC->T) = 0.47 [0.26;0.83] P=0.0096
0.5
0.6
% Krankheitsfreies Überleben
97%
0
1
2
3
Jahre seit Randomisation
(Slamon D., SABCS 2006)
4
5
100%
99%
98%
98%
96%
98%
97%
93%
0.8
0.9
100%
0.7
% Gesamtüberleben
1.0
BCIRG 006 – Gesamtüberleben nodal negativ
Patients Events
12
2
5
AC->T
AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.16 [0.04;0.73] P=0.018
TCH
HR (TCH vs AC->T) = 0.42 [0.15;1.2] P=0.106
0.5
0.6
307
309
307
0
1
2
3
Jahre seit Randomisation
(Slamon D., SABCS 2006)
4
5
BCIRG 006 – Signifikante kardiale Ereignisse
• Difference in DFS, OS and BC death events (ITT) between
the 2 Herceptin-containing arms
– DFS
– OS
– Br Ca Deaths
AC-TH - 128
AC-TH - 49
AC-TH - 44
TCH – 142
TCH – 56
TCH – 47
• Difference in critical adverse events between anthracycline and
non-anthracycline containing arms
– Grade 3/4 CHF
• AC-T - 5
AC-TH - 20
TCH - 4
– Leukemia
• Anthracycline-Based Arms - 4 TCH – 0
• Global safety TCH > AC-TH
Æ
In addition, 23 pts with bona fide HER2 amplification who were
randomized to the AC-TH arm never got trastuzumab due to
unacceptable declines in LVEF before receiving the antibody
(Slamon D., SABCS 2006)
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Herceptin in der
metastasierten Situation
mit Hormontherapie
TANDEM-Studiendesign
Anastrozol 1 mg täglich +
Trastuzumab 4 mg/kg Loading Dose Æ
HER2-positives,
HR-positives MBC
(n=208)
2 mg/kg pro Woche bis
Krankheitsprogression
R
Anastrozol
1 mg täglich bis
Krankheitsprogression
Ein Cross-Over zu Trastuzumab wurde allen Patientinnen die unter
Arimidex progredient wurden, aktiv angeboten.
(nach Bella Kaufman, ESMO2006, LBA2)
TANDEM-Progressionsfreies Überleben
Anteil PF
1.0
0.8
Ereignisse
Med. PFS
95% CI p-Wert
87
99
4.8 Monate
2.4 Monate
3.7, 7.0
2.0, 4.6
0.6
0.4
0.0016
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
Anzahl. “at risk”
A + H 103 48
A
104 36
31
22
17
9
14
5
13
4
(nach Bella Kaufman, ESMO2006, LBA2)
30 35
Monate
11
2
9
1
40
45
50
55
60
4
0
1
0
1
0
0
0
0
0
Subgruppenanalyse mit zentral bestimmtem HR+
Anteil PF* 1.0
0.8
Ereignisse
63
68
0.6
Med. PFS
95% CI
P-Wert
5.6 Monate
3.8 Monate
3.8, 8.3
2.0, 6.3
0.0059
0.4
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30
35
Monate
(nach Bella Kaufman, ESMO2006, LBA2)
40
45
50
55
60
Tumoransprechen
Pat. (%)
60
A + H (n=74)
A (n=73)
49.3%
50
37.8% 38.4%
40
40.5%
p=0.018
30
20
20.3%
10
6.8%
0
PR
(nach Bella Kaufman, ESMO2006, LBA2)
SD
PD
Gesamtüberleben
(inklusive 73/174 cross-over-Patientinnen)
Anteil Pat. 1.0
lebend
Ereignisse
Med. OS
95% CI
P-Wert
58
64
28.5 Monate
23.9 Monate
22.8, 42.4
18.2, 37.4
0.325
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30 35
Monate
40
45
50
55
60
73/104 Patientinnen (70%) erhielten Trastuzumab später im Krankheitsverlauf
(nach Bella Kaufman, ESMO2006, LBA2)
Gesamtüberleben
(ohne Patientinnen mit Lebermetastasen)
Ereignis Mediane
se
s OS
32
44
Wahrscheinlichkeit
1,0
41,9
Mon.
32,1
Mon.
0,8
PWert
95% CI
30,352.8
22,038.6
0,0399
0,6
0,4
0,2
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
9,8 Monate
(Mackey SABCS 2006)
45
50
55
60
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Herceptin in der
metastasierten Situation
mit Chemotherpaie
Bestätigungsstudie durch die Kombination
von Herceptin und Docetaxel
HER-2/neu-positives metastasiertes Mammakarzinom
(IHC 3+/FISH+) n=188
Docetaxel*
100mg/m q3w x6
2
Docetaxel
100mg/m q3w x6
2
+
®
*Patientinnen mit PD nach
Docetaxel allein konnten danach
®
im crossover Herceptin erhalten
(Marty et al., ECCO 2003, Copenhagen)
Herceptin
4mg/kg i.v.
⇒2mg/kg/Woche bis PD
Kombination von Herceptin und Docetaxel:
Geschätztes Gesamtüberleben
Geschätztes Gesamtüberleben (%)
®
Herceptin + Docetaxel
Docetaxel allein
1.0
0.8
p=0,0002
0.6
27,7
18,3
0.4
0.2
0
0
3
6
9
Dokumentiertes crossover = 44%
(Marty et al., ECCO 2003, Copenhagen)
12
15
18
Monate
21
24
9.4 Monate
27
30
Kombination von Herceptin und Docetaxel:
Gesamtüberleben in Bezug zu crossover
Geschätztes Gesamtüberleben (%)
®
Herceptin + Docetaxel (n=92)
Docetaxel allein mit crossover (n=41)
Docetaxel allein ohne crossover (n=53)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
21,9
15,3
0
0
3
6
(Marty et al., ECCO 2003, Copenhagen)
9
12
15
Monate
18
21
24
27,7
27
30
Kombination von Herceptin und Docetaxel:
Überleben von mehr als 3 Jahren
30/33%
30
25
Anteil > 3 Jahre
überlebender
Patientinnen
20
15
11/21%
10
4/10%
5
0
H+D
upfront
(Extra et al., SABCS 2006)
D-H
D
Herceptin erhöht Sensitivität gegen Platin
Pt
tin
p
e
c
r
e
H
-
Pt
+H
erc
ept
in
Pt
Pt
Pt
Pt
DNA-Reparatur/Platinresistenz
Pt
Pt
Pt
Pt
Pt
Taxol/Platin/Herceptin im Vergleich der klin. Studien
20
TTP (Monate)
18
16
+ Platinumsalze
14
12
10
+ Herceptin
8
6
4
Paclitaxel
2
0
T
TH
H0648g
TH
TPH
Robert
TPC wk
Yardley
DCisH DCarboH
BCIRG 101/102
Retrospektive Studie zur treatment beyond progression
(Stemmler et al., Onkologie 2005)
Retrospektive Studie zur treatment beyond progression
Progress unter
Herceptin® ±
Chemotherapie
n = 177
prospektive und
retrospektive
Kohortenstudie
(Extra et al., SABCS 2006, #2064)
OS median
OS nach 2 Jahren
Herceptin®
n = 107
27,8 mo
73,7%
kein Herceptin®
n = 70
16,8 mo
24,7%
(95% Cl: 12,5 – 19,5)
Retrospektive Studie zur treatment beyond progression
(Extra et al., SABCS 2006, #2064)
Treatment beyond progression – Studie der GBG
Zweitlinie
nach
Taxan +
Herceptin
Xeloda 2500 mg/m2/Tag
kein Trastuzumab
n = 214 pro Arm
Xeloda 2500 mg/m2/Tag
Trastuzumab 6 mg/kg q3w
Treatment beyond progression – Outcome
Xeloda
Xeloda +Herceptin
ORR, %
24.6
48.9
SD, %
49.1
35.1
PFS, Monate
5.6
53 Ereignisse
8.5
HR 0.71
48 Ereignisse
OS, Monate
19.9
31 Ereignisse
20.3
HR 0.79
26 Ereignisse
(GBG / von Minckwitz,
Minckwitz, SABCS 2007)
Treatment beyond progression – PFS
Probability
1.0
X
XH
0.8
X censored
XH censored
0.6
0.4
0.2
0.0
0
Patients at risk
X
XH
(GBG / von Minckwitz,
Minckwitz, SABCS 2007)
78
78
36
45
10
20
Months
30
13
25
4
3
1
0
40
Treatment beyond progression – Überleben
Median follow-up
11 months
Probability
1.0
X
XH
0.8
0.6
X censored
XH censored
0.4
0.2
0.0
0
Patients at risk
X
XH
(GBG / von Minckwitz,
Minckwitz, SABCS 2007)
78
78
58
55
10
20
Months
30
36
47
14
15
4
1
40
Studienvergleich: Xeloda + Lapatinib/Herceptin
EGF100151
investigator assessment
(TTP)
GBG-26
investigator assessment
(progression-free survival)
Probability
Probability
1.0
Lapatinib + Xeloda
Herceptin + Xeloda
0.9
Xeloda
Xeloda
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
8.5a
5.6a
5.5a
4.2a
0.1
0.0
0
10
20
30
40 50 60
Time (weeks)
a
Median in months
(GBG / von Minckwitz,
Minckwitz, SABCS 2007)
70
80
90 100
0
10
20
30
40
50 60 70 80
Time (weeks)
90 100
110 120
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Lapatinib bei
Trastuzumab-Resistenz
Ligand
Binding
100
44
36
82
59
79
100
33
EGFR
HER1
C-erbB
24
HER2
C-erbB2
HER3
G
2
NR
BTC
NRG1
48
100
Tyrosine
Kinase
HB - GF
Epi
NRG1
AR
2
NRG
GF
HB-E
BTC
Epi
EGF
TG
lp
Fa
ha
Liganden an den Rezeptoren der EGFR-Familie
28 HER4
G3
R
N
G4
R
N
Prinzip der Rezeptordimerisierung
EGFR – homologe
Aktivierung
HER2/neu – homologe
Aktivierung
EGFR/HER2 – heterologe
Aktivierung
Relative Potenz von EGFR-Dimeren
B1
B2
B2 B2
B3 B3
B1
B3
B2
B1
B3
B1
Nucleus
3.2
5.0
3.1
0
3.1 / 6.5
Proliferations-Indices
10.5
Mechanisms of EGFR Targeting
Wirkungsmechanismus
von Tyverb
Lapatinib (Tyverb®) ist ein neuer,
oraler dualer TyrosinkinaseInhibitor mit Spezifität für ErbB-1
und ErbB-2 Rezeptoren:
– er gehört zu der 4Anilinoquinazoline-Klasse der
Tyrosinkinase-Inhibitoren
– er bindet reversibel an die
zytoplasmatische ATP-bindende
Stelle der Kinase, verhindert
dadurch eine RezeptorPhosphorylierung und-Aktivierung
Cl
O
HN
N
H
S O
O CH
3
O
N
N
2
F
O
S OH
O
H3C
GW572016
Lapatinib
N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]4-quinazolinamine
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
nach Herceptinversagen
N=528
• Progredientes MACA
HER2+, MBC oder
R
LABC
A
• Vorbehandlung mit
N
Anthrazyklin, Taxan und
D
Trastuzumab
O
• Keine CapecitabineM
Vorbehandlung
Stratifikation:
• Erkrankungslokalisation
• Stadium
I
S
A
T
I
O
N
Lapatinib 1250 mg po qd
kontinuierlich +
Capecitabine 2000 mg/m2/d
po Tag 1-14 q3w
Capecitabine 2500 mg/m2/d po
Tag 1-14 q3w
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Kriterien der vorangehenden Herceptin-Therapie
Lapatinib + Capecitabine
(n=149)
Progression unter
Trastuzumab
Ja
Nein
Mediane Dauer der
Trastuzumab-Therapie (Range)
Intervall seit letzter
Dosis vor der
Randomisation*
< 4 Wochen
4 - 8 Wochen
> 8 Wochen
Unbekannt
147 (99%)
2 (1%)
42.3 wk (3-296)
51 (34%)
42 (28%)
56 (38%)
Capecitabine
(n=146)
142 (97%)
4 (3%)
44.1 wk (5-329)
42 (29%)
48 (33%)
54 (37%)
2 ( 1%)
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Progressionsfreies Überleben - ITT
Lapatinib +
Capecitabine Capecitabine
No. an Pat. mit
160
161
Progression oder Tod 45 (28%)
73 (45%)
Medianes PFS (Wochen) 36.9
17.9
Hazard ratio (95% CI)
0.48 (0.33, 0.70)
P-Wert (log-rank, 1-seitig)
0.000045
100
Progressionsfreies Überleben (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
Zeit (Wochen)
50
60
70
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Responserate
Komplette Remission
Lapatinib + Capecitabine Capecitabine
(n=160)
(n=161)
1 (< 1%)
0 (0%)
Partielle Remission
Gesamtansprechrate*
(95% CI)
*P-Wert (Fisher’s exact, 2-seitig) = 0.113
35 (22%)
22.5%
(16.3 - 29.8)
23 (14%)
14.3%
(9.3 - 20.7)
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Gesamtüberleben
Kumulatives Gesamtüberleben (%)
100
90
80
70
60
Lapatinib +
Capecitabine
N Patienten
160
Todesfälle
29 (18%)
Medianes Gesamtüberleben NR
50
40
30
20
Hazard ratio (95% CI)
P-Wert (log-rank, 2-seitig)
10
Capecitabine
161
29 (18%)
NR
0.93 (0.55, 1.59)
0.800
0
0
10
20
30
40
50
Zeit (Wochen)
60
70
80
90
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Ergebnisse in Abhängigkeit von Herceptin-Abstand
Intervall zwischen
Tyverb +
letzter
Capecitabine
Trastuzumab-Dosis
Median
und Randomisation N
TTP,
Wochen
Capecitabine
Alone
N
Hazard
Ratio
(95% CI)
p-Wert
Median
TTP,
Wochen
< 8 Wochen
117
27.1
117
18.6
0.59
(0.40, 0.86)
0.004
> 8 Wochen
79
26.1
77
14.6
0.56
(0.35, 0.91)
0.012
(Cameron et al., ASCO 2007)
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Hirnmetastasen als Progressionsort
Patientinnen mit
symptomatischen ZNSMetastasen als
Manifestation der
nächsten Progression
(Cameron et al., ASCO 2007)
Tyverb +
Capecitabine
(n=198)
Capecitabine
(n=201)
4 (2%)
13 (6%)
p=0.045
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Nebenwirkungsprofil
100
90
Schweregrad
Gr 4
% an Patienten
80
Gr 3
70
60
50
40
L+C
19
26
6
C
L+C
5
2.5
C
13
7
11
15
13
Diarrhöe
L = Lapatinib; C = Capecitabine
Gr 1
L+C
C
10
0
1
12
30
20
Gr 2
28
20
11
19
9
9
PPE
12
Rash und/oder
Hautreaktionen
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
LVEF von Patienten mit kardialen Ereignissen
Alter
(Jahre)
48
Baseline
LVEF (%)
55
Nadir
LVEF (%)
40
Recovery
LVEF (%)
50
55
74
53
69
60
65
48
52
69
50
40
52
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
Mediane LVEF der Gesamtpopulation
80
Mittlere LVEF (%)
75
Lapatinib + Capecitabine
Capecitabine
70
65
60
55
n=160
n=160
n=108
n=92
n=84
n=67
n=63
n=37
n=37
n=26
n=15
n=9
Woche 12
Woche 18
Woche 24
Woche 36
50
Screening
Woche 6
n=7
n=1
Woche 48
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA:
Bedeutung der EGFR-Immunhistochemie
Medianes progressionsfreies Überleben (Wochen)
Lapatinib +
Hazard
Capecitabine
Capecitabine
ratio
EGFR
IHC
Negativ
37
20
0.516
1+
24
13
0.447
2+/3+
39
18
0.275
p = 0.51 für den Einfluss der EGFR IHC
(Cameron et al., SABCS 2006)
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA:
Bedeutung des HER-2/neu-Status und Methode
HER2
IHC
Medianes progressionsfreies Überleben
in Wochen (n Patienten)
Hazard
Lapatinib +
ratio
Capecitabine
Capecitabine
1+
2+*
3+
HER2 FISH
Pos.
Neg.
(Cameron et al., SABCS 2006)
p-Wert
16 (9)
39 (29)
37 (66)
14 (10)
21 (21)
26 (60)
2.24
0.403
0.515
0.06
37 (86)
22 (40)
20 (86)
13 (29)
0.371
0.476
0.005
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
mit Lapatinib als Erstlinientherapie
Einschlusskriterien
• Fortgeschrittene Stadien III/IV
• Keine palliative Chemo
• HER2 negativ (0, 1+, 2+ FISH-,
or FISH-) oder unbekannt
Stratifikation
• Lokalisation der Metastasen
• Stadium der fortgeschrittenen
Erkrankung
(Di Leo et al., ASCO 2007)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Paclitaxel 175 mg/m2 q3w
Lapatinib 1500 mg po QD
Paclitaxel 175 mg/m2 q3w
Placebo po QD
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
mit Lapatinib als Erstlinientherapie
P + Lapatinib
P + Placebo
Anteil progressionsfreier Pat. %
100
90
Progression, n
80
Non-MBC Ereignisse, n
70
Median, Monate
60
P+L
(n=291)
P + Placebo
(n=288)
213
235
9
3
6.7
5.3
Hazard ratio (95% CI)
50
0.87 (0.72, 1.05)
p-Wert
0.142
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Time, months
Patients at risk
P+L
P
291
288
(Di Leo et al., ASCO 2007)
196
192
108
102
62
53
34
29
23
19
9
8
6
2
2
1
0
0
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
mit Lapatinib als Erstlinientherapie
HER2-positiv
100
90
Median (Mo)
Anteil progressionsfreier Pat. %
80
HR (95% CI)
70
p-Wert
HER2-negativ
P+L
(n = 52)
P
(n = 39)
8.1
5.8
0.57 (0.34, 0.93)
0.011
75 Ereignisse (83%)
60
50
100
P+L
P
(n = 199) (n = 202)
90
80
70
Median (Mo)
5.8
HR (95% CI)
1.04 (0.83, 1.30)
p-Wert
5.3
0.747
Total Ereignisse (75%)
60
50
40
P + Lapatinib
30
P + Placebo
40
P + Lapatinib
30
20
20
10
10
0
0
0
3
6
9
(Di Leo et al., ASCO 2007)
12 15 18 21 24 27 30
Zeit (Monate)
P + Placebo
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30
Zeit (Monate)
Phase III-Studiendesign zum HER-2/neu-positivem MACA
mit Lapatinib als Erstlinientherapie
HER2-positiv
P + Lapatinib (n = 52)
P + Placebo (n = 39)
100
90
Anteil überlebender Pat. %
HER2-negativ
39 Ereignisse (48%)
80
60
60
50
50
40
40
10
P+L
P
30
Ereignisse, n (%)
20 (38)
19 (49)
20
Median (Monate)
24.0
19.0
Hazard ratio (95% CI)
0.64 (0.3, 1.2); p = 0.160
0
185 Ereignisse (46%)
80
70
20
P + Placebo (n = 202)
90
70
30
P + Lapatinib (n = 199)
100
10
P+L
P
Ereignisse, n (%)
90 (45)
95 (47)
Median (Monate)
22.8
20.7
Hazard ratio (95% CI)
0.92 (0.7, 1.2) p = 0.576
0
0
3
6
9
(Di Leo et al., ASCO 2007)
12 15 18 21 24 27 30 33
Zeit (Monate)
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27
Zeit (Monate)
30 33
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Adjuvante Studien
mit Lapatinib
Ausblick in die Adjuvanz: ALTTO
Locally-determined HER2-positive invasive breast cancer
Centrally-determined HER2 +
Surgery, complete (neo)adjuvant anthracycline-based chemotherapy
(selected from an approved list)
LVEF ≥ 50%
RANDOMIZATION
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab
Lapatinib
3-weekly
(For 52 weeks)
daily
(For 52 weeks)
Weekly
(For 12 weeks)
daily
Washout (6 weeks)
Lapatinib
daily
(For 34 weeks)
+
Trastuzumab
3-weekly
(For 52 weeks)
Am wichtigsten ist die HER-2/neu-Testung
(Wolf et al, JCO 2007)
Am wichtigsten ist die HER-2/neu-Testung
(Wolf et al, JCO 2007)
Design der TEACH-Studie
Frauen mit
invasivem
ErbB2+Mamma
Karzinom ohne
TrastuzumabVorbehandlung
Arm A:
Lapatinib
1500 mg QD
1
für 1 Jahr
Stratifikation
NED klinisch • Zeit seit initialer
+radiologisch Diagnose ( </=4 ,>4 yrs)
• Lymphknotenbeteiligung
• Rezeptorstatus
Random
Arm B:
Orales
Placebo QD
1
für 1 Jahr
Eine randomisierte, doppelblinde Studie bei Frauen nach Beendigung der
primären adjuvanten Chemotherapie ohne klinischen oder radiologischen
Hinweis auf ein Rezidiv
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Anti-VEGF-AK
Bevacizumab
Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab/Avastin®
VEGF
Angiogenese
Capecitabine/Bevacizumab Phase III-Studie
- randomisierte, open-label-Studie
- metastasiertes Mammakarzinom
- Vorbehandlung mit Anthrazyklin oder Taxan
- 0-1 vorangehende Chemotherapien für metastasierte Erkrankung
- Bevacizumab 15 mg/kg q3w
- n = 492
- primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben
Capecitabine
R
(Hillan et al., ASCO 2003)
Capecitabine + Bevacizumab
Phase III-Studie: progressionsfreies Überleben
RR Cap vs. Cap/BV: 21 vs. 46% (p = 0.001)
(Hillan et al., ASCO 2003)
Bevacizumab in der Erstlinientherapie
Stratifikation:
•DFI >/< 24
Monate
•< / > 3 Metastasenlokalisationen
•Adjuvante Chx
ja / nein
•ER-Status
(Miller et al., ASCO 2005)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Paclitaxel Monotherapie
Paclitaxel 80 mg/m2 d1, 8, 15
Wiederholung Tag 28
Paclitaxel plus Avastin
Paclitaxel 80 mg/m2 d1, 8, 15
Bevacizumab 10 mg/kg d 1, 15
Wiederholung Tag 28
Einschlusskriterien
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
• HER-2/neu positiver Tumor nur, wenn bereits mit Herceptin
vorbehandelt, oder bei Kontraindikationen
• Performance-Status 0 / 1
• Keine vorangehende palliative Chemotherapie
• Vorbehandlung mit Taxanen erlaubt, wenn DFI > 24 Monate
• Keine Hirnmetastasierung (Diagnostik!)
• Keine signifikante Proteinurie
(Miller et al., ASCO 2005)
Therapeutisches Ansprechen
Paclitaxel
p<0.0001
40
Response-Rate
28.2%
30
20
14.2%
10
316
0
(Miller et al., ASCO 2005)
330
Alle Patientinnen
Paclitaxel + Bevacizumab
Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben
Progressionsfreies Überleben
1.0
Paclitaxel + Bevacizumab: 10.97 Monate
Paclitaxel: 6.11 Monate
0.9
0.8
0.7
0.6
Hazard ratio = 0.498 (0.401–0.618)
0.5
Log rank test p<0.001
0.4
0.3
0.2
0.1
6.11
0
0
(Miller et al., ASCO 2005)
10.97
10
Monate
20
30
Gesamtüberleben
1.0
Paclitaxel + Bevacizumab
0.9
Paclitaxel
Gesamtüberleben
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard ratio = 0.674 (0.495–0.917)
Log rank test p=0.01
0.1
0
0
(Miller et al., ASCO 2005)
10
20
Monate
30
40
Gesamtüberleben – update 2005 SABCS
1.0
% Gesamtüberleben
Avastin + Paclitaxel: 28.4 Monate
Paclitaxel: 25.2 Monate
0.8
0.6
0.4
HR=0.84 (0.64, 1.05)
0.2
Log rank test: p=0.12
25.2
0
0
(Miller et al., SABCS 2005)
6
12
18
24
28.4
30
36
42
Avastin beim Mammakarzinom: RIBBON-Studie
Unbehandeltes MBC
(n=950)
Taxane-basiert oder
Anthrazyklin-basiert oder
Capecitabin + Avastin
15mg/kg alle 3 Wochen
Taxane-basiert oder
Anthrazyklin-basiert oder
PD*
PD*
Capecitabin + Placebo
•Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben
•Studie in USA offen und wird in 2006 in anderen Ländern
geöffnet
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Nebenwirkungsmanagement von
Bevacizumab
Bevacizumab in der Erstlinientherapie
Paclitaxel
(n=332)
Avastin +
Paclitaxel
(n=350)
Grad 3
Grad 4
Grad 3
Grad 4
Bluthochdruck (%)
1.4
0
15.2
0.3
Thromboembolische
Ereignisse(%)
1.4
1.7
3.6
1.7
Blutung (%)
0
0
1.4
0.6
Proteinurie (%)
0
0
1.7
1.4
Neuropathie (%)
15.9
0.6
22.9
0.6
Fatigue (%)
4.6
0.3
8.8
0.3
Neutropenie (%)
1.2
0.3
2.8
0.3
↓LVEF (%)
k. A.
k. A.
1.1
0.3
GI-Perforation
k. A.
k. A.
0.8
0
(Miller et al., ASCO 2005)
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Hypertonie
•
Pathogenese der Hypertonie:
– Stärkster physiologischer Vasodilatator: Stickoxid (NO)
– Geringe Mengen an NO werden ständig freigesetzt
– Die Freisetzung von NO ist VEGF-abhängig
– Nach VEGF-Inhibition geringere NO Menge Î Vasokonstriktion, Erhöhung des
gesamten peripheren Widerstands Î RR ↑
– Effekte von VEGF auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron werden diskutiert3
•
Hypertonie – Einteilung nach CTCv3.0:
Hypertonie
(D = diastolisch
Grad 0
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
keine
kurzfrist. Anstieg
um >20 mmHg (D)
oder RR > 150/100
wiederholter o.
persisitierend.
Anstieg um > 20
mmHg (D), RR >
150/100
starker oder
persist. Anstieg;
Therapie oder
Therapieintensivierung nötig
hypertensive
Krise
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Hypertonie
•
Maßnahmen:
– Blutdruckkontrolle
• Vor Therapiebeginn und alle 2 bis 3 Wochen während der Therapie
• Bei bekannter Hypertonie in kürzeren Intervallen
• Therapieunterbrechung zur Behandlung einer schweren Hypertonie
• Therapieabbruch bei hypertensiver Krise
•
Therapieempfehlungen
– Grad I: keine Therapie empfohlen, Überwachung intensivieren
– Grad II: Weiter Überwachung, fakultativ antihypertensive Monotherapie
– Grad III: Unterbrechung der Avastin-Therapie, bis RR < 150/100 mmHg, ggf.
Ansetzen oder Intensivierung einer antihypertensiven Therapie (2-fach- oder 3fach-Kombination)
– Grad IV: Absetzen der Avastin-Therapie, adäquate antihypertensive Therapie
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Thrombose
•
Pathogenese:
– Diskutiert wird die Rolle von VEGF auf die vaskuläre Integrität
– Die Inhibition von VEGF führt zur Apoptose von Endothelzellen
– Exposition subendothelialer Strukturen
– Aktivierung der Gerinnungskaskade
– Thrombusbildung1
•
Thromboembolie – Einteilung nach CTCv3.0:
Thrombose/
Embolie
Grad 0
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
keine
leichte, keine
Transfusion
Tiefe
Venenthrombose
oder kardiale
Thrombose; keine
Intervention
Tiefe
Venenthrombose
oder kardiale Thrombose; Intervention
(Antikoagulation,
Lyse, Filter,
invasives Vor-gehen)
Embolie incl.
Lungenembolie
oder lebensbedrohlichem
Gefäßverschluß
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Thrombose
•Maßnahmen:
– Ven. Thrombose Grad I und II
• Keine
– Ven. Thrombose Grad III
• Unterbrechen der Avastin-Therapie
• Einleiten einer adäquaten hochdosierten antikoagulativen Therapie
(Heparin oder Marcumar)
• Falls diese mehr als zwei Wochen dauert: Wiederaufnahme der
Avastintherapie, wenn
– INR stabil zwischen 2 und 3
und
– Keine Grad III/IV Blutung auftritt
und
– Kein Hinweis für Tumorinvasion großer Gefäße bei
vorhergehender Diagnostik (CT, MR)
– Ven. Thrombose Grad IV oder irgendein arterielles Ereignis
• Absetzen der Avastin-Therapie
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Blutung
•
Pathogenese:
– Unklar, diskutiert wird ein möglicher Effekt von VEGF auf die
permanente Erneuerung des Endothels. Bei VEGF-Inhibition erniedrigte
endotheliale Reparaturkapazität und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber
geringen Traumen mit verstärkter Blutungsneigung1
•
Blutung – Einteilung nach CTCv3.0:
Blutung
Grad 0
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
keine
leichte, keine
Transfusion
erhebl.
Blutverlust, 1-2
Transfusionen
erhebl.
Blutverlust, 3-4
Transfusionen
massiver
Blutverl., 3-4
Transfusionen
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Blutung
•
Maßnahmen:
– Blutung Grad I und II
• Keine spezifischen, am häufigsten waren Epistaxis und leichte
Schleimhautblutungen (Mund, Vagina), die alle leicht symptomatisch
zu therapieren sind
– Blutung Grad III
• Unterbrechen der Avastin-Therapie
– Wiederholte Blutung Grad III oder Auftreten von Grad IV
• Absetzen der Avastin-Therapie
•
Therapieempfehlungen zur Blutung
– Hb-Korrektur nach Notwendigkeit und Schwere der aufgetretenen
Blutung
Avastin & Nebenwirkungsmanagement: Proteinurie
•
Pathogenese:
– Unklar, wahrscheinlich abhängig von VEGF-bedingten Effekten auf
die glomerulären Kapillaren
– Im Säugetiermodell konnte gezeigt werden, daß VEGF einen
mitogenen Effekt auf glomeruläre Endothelzellen hat und eine Rolle
im glomerulären Reparaturmechanismus spielt.
– Bei VEGF-Inhibition daher erhöhte Rate an Kapillarschäden.
– Folge: Proteinurie1
•
Proteinurie – Einteilung nach CTCv3.0:
Proteinurie
Grad 0
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
keine
1+ oder 0.15 – 1.0
g/24 Stunden
2+/3+ oder 1.0 –
3.5 g/24 Stunden
4+ oder > 3.5
g/24 Stunden
Nephrotisches
Syndrom
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Kombinierte
Immuntherapien
Mittleres Tumorvolumen (mm3)
+ SEM
Herceptin plus Bevacizumab im Xenograft-Modell
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Kontrolle
Herceptin (30/15 mg/kg/w ip)
Avastin (5 mg/kg q2w ip)
Herceptin und Avastin
Avastin und Herceptin
KPL-4
0
10
20
30
40
50
60
Behandlungszeitraum in Tagen
70
80
Kombination von Herceptin plus Bevacizumab
• nicht-randomisierte, offen geführte, unkontrollierte
Studie
HER2-positiv, lokal
fortgeschrittener oder
metastasierter
Mammakarzinom
(n=50)
Avastin® 10mg/kg
alle 2 Wochen +
Herceptin®
• Studienziel: Wirksamkeit und Sicherheit
• Rekrutierungsbeginn: August 2003
• 50 Patienten geplant
PD
Kombination von Herceptin plus Bevacizumab
Patientenzahl
%
bestätigt
CR
1
2.7
1
PR
19
51.4
13
SD
11
29.7
NA
PD
6
16.2
NA
• Gesamtansprechrate 54.1%
• CBR: 84 %
• Ohne Chemotherapie!!!
Kombination von Herceptin plus Bevacizumab
(Slamon et al., St. Gallen 2007)
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
Molekularbiologische Therapieansätze
Neue Entwicklungen
mit Bevacizumab
Kombination von Abraxane mit Avastin im Mausmodell
Kombination von Abraxane mit Avastin im Mausmodell
Chemotherapie führt zur reaktiven Angiogenese
VEGF bietet Schutz vor Chemotherapie
Avastin plus Abraxane verhindert Metastasen
Kombination von Abraxane mit Avastin im Mausmodell
Zertifizierungsprogramm für die Gynäkologie:
MolekularbiologischeTherapieansätze
Was ist sinnvoll?
Ergebnisse von Studien
und zukünftige
Entwicklung.
PD Dr. med. Diana Lüftner
Medizinische Klinik II, Charité
Humboldt-Universität zu Berlin
Direktor: Prof. K. Possinger
Document
Kategorie
Gesundheitswesen
Seitenansichten
10
Dateigröße
2 204 KB
Tags
1/--Seiten
melden