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Leberunterstützungsverfahren - Was gibt es Neues? - Die DIVI

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Leberunterstützungsverfahren Was gibt es Neues?
Michael Bauer
Friedrich-Schiller-Universität
Jena
Klassifikation
desDefinition
Leberversagens
Leberversagen:
Koagulopathie, Ikterus, Hepatische Enzephalopathie (HE)
Entwicklung einer schweren
Leberfunktionsstörung
mit
Vorbestehende
Lebererkrankung
Koagulopathie
ja
nein
Ikterus
hepatischer Enzephalopathie
akut-auf-chronisch
akut-auf-chronisch
O´Grady JG et al. Lancet 1993
> 2 Wo.
Zeit zwischenPolson J, Lee WM, Hepatology 2005
< 2 Wo.
Ikterus und HE
Anwendbarkeit in der
Intensivmedizin?
subakut
subakut
akut
akut
2
Warum Albumindialyse?
Hydrophobe Toxine
•Prostacyclin
•hp Gallesalze
•Indole / Phenole
triggert
extrahepatische
Komplikationen
Hydrophile Toxine
•Ammoniak
•Harnstoff
•aromatische AS
unterhält
hepatische
Inflammation
Translokation
3
Evidenz zu extrakorporalen
Leberersatzverfahren:
• Cochrane Review: 588 Patienten (1966-2003)
• „...may reduce mortality in ‚acute-on-chronic‘ liver failure
did not appear to affect mortality in acute liver failure“
• „...considering the strength of the evidence additional
randomised clinical trials are needed...“
Liu et al. The Cochrane Library, Issue 1, 2004
4
Grade 1A
Die Kunst des
Arztes ist es,
den Patienten
zu amüsieren,
während die
Natur ihn heilt.
François Marie Arouet
5
Pathomechanismen der
Leberdysfunktion
Hepatische
Enzephalopathie
Hepatopulmonales
Syndrom
Beeinträchtigung der
Proteinbiosynthese
• pos. Akutphaseproteine
• neg. Akutphaseproteine
(z.B. Hypalbuminämie)
• Gerinnungsfaktoren, ATIII
hyperdyname
Kreislaufdysregulation
Beeinträchtigung der
Clearanceleistung
• Spaltprodukte von Gerinnungsfakt.
• endogene Neurotoxine
• hämodynamisch wirksame Faktoren:
- biogene Amine
- Peptidmediatoren
-NO, Endotheline
Beeinträchtigung der
Hepatorenales
metabolischen und
Syndrom
exkretorischen Leistungen
• Hypoglykämie
• Hyperlaktatämie
• Störung der Biotransformation
und der biliären Exkretion
Verbrauchskoagulopathie
6
Bioartifizielle Systeme:
HepatAssist®
primäre porcine Hepatozyten (≈ 50 g Zellmasse)
Aktivkohleadsorber
ELAD™
4 x 100 g humane Hepatoblastomzellen (HepG2-C3A)
AMC-BAL
Primäre porcine Hepatozyten  HepaRG, (≈ 200 g
Zellmasse)
MELS CellModule
Primäre humane Hepatozyten (≈ 500 g Zellmasse)
3-D- Hohlfaserkapillarnetz, SPAD
7
Bioartifizielle Systeme:
• 171 Patienten mit akutem/subakutem
Leberversagen oder PNF nach LTx
(86 Kontrolle, 85 BAL)
Überlebensrate:
71% BAL
62% Kontrolle, n.s.
Demetriou AA et al., Ann Surg 239(5): 660-670, 2004 8
Bioartifizielle Systeme:
Demetriou AA et al., Ann Surg 239(5): 660-670, 2004
9
Maschinelle Detoxifikation
MARS
molecular adsorbent
recirculating system
Prometheus
SPAD
single pass
albumin dialysis
10
Maschinelle Verfahren: Evidenz MARS
Khuroo MS et al. Liver Transpl 2004
11
MARS und HE
Hepatology 2007
70 Patienten mit HE III°/IV°
MARS bei AoCLF:
Hepatology 2013
Dialysedosis?
189 Patienten
(95 MARS; 94 SMT)
HRS
HE≥II°
46%
37%
Verbesserung der HE (Grad II-IV  0-I):
MARS:
SMT:
62,5%
38,2%, p=0,07
13
MARS und akutes
Leberversagen
Hepatology 2008, 377A
102 Patienten mit ALV
49 SMT, 53 MARS
Überlebensrate: ITT: MARS 84,9% vs. 75,5% n.s.
PP: MARS 82,9% vs. 75,5% n.s.
PP-Analyse: 7 x kein MARS, 7x Behandlung <5h
68 von 102 Patienten LTX
mediane Zeit bis zum OP-Beginn 16,2 h
14
SPAD: eine Alternative?
SPAD (Single Pass Albumin Dialysis)
relative Veränderung des Serum-Bilirubins [%]
Retrospektive Analyse:
57 Patienten, 126 MARS- + 37 SPAD-Behandlungen
250
*
*
200
150
100
50
n.s.
0
vor MARS
nach MARS
vor SPAD
nach SPAD
* p<0,05 im Vergleich vor Albumindialyse
Fallzahlplanung
Prospektive, randomisierte, cross-over Studie
(DRKS00000371)
Kortgen A, Rauchfuß F, Götz M et al. Ther Apher Dial 2009
15
Risikofaktoren – potentielle
Kontraindikationen?
66 Pat. MARS u./o. SPAD
• Bilirubin [µmol/l]
• PDRICG [%/min]
• APACHE II
• SOFA
• MELD
317 [166.3 - 421.3 ]
4.3 [3.70 - 5.90]
26 [19.0 - 32.0]
14 [9.0 - 16.0]
23 [20.4 - 29.9]
Median [Interquartilenbereich]
Risikofaktoren:
Noradrenalin > 0,3 µg/kg/min
CRP > 80 mg/l
Thrombozyten < 100 Gpt/l
Laktatanstieg > 30%
16
Risikofaktoren – potentielle
Kontraindikationen?
frühzeitige Therapie?
APACHE II bei ITS-Aufnahme
identisch.
17
MARS vs SPAD –
Interimsanalyse
total
60
MARS
30
SPAD
30
07:44 + 1:00
08:10 + 1:10
7:18 + 0:35
blood flow rate [ml/min]
120
120
dialysis rate [ml/h]
2000
700
treatments, [n]
duration [h]
SPAD dialysis solution was prepared to a final concentration of 4 % albumin.
Anticoagulation (with heparin or citrate) identical in the cross-over treatments.
18
MARS vs SPAD –
Interimsanalyse
Hämodynamik:
All
MARS
pvalue N
N
SPAD
pvalue N
MAP before
59
74 + 14.0
MAP after
57
79 + 14.1
29 81 + 13.4
28 78 + 14.8
HR before
60
98 + 15.2
HR after
60
96 + 16.8
0.525 30 98 + 15.6
30 100 + 18.4
0.488 30 97 + 15.2
30 93 + 14.6
CVP before
40
10 + 4.9
CVP after
Norepi before
[µg/kg/min]
39
9 + 4.0
60
0 [0 - 0.148]
Norepi after
60
0 [0 - 0.105]
0.032
0.24
30 76 + 15.7
20 10 + 5.3
19
0.737 30
30
9 + 3.6
0 [0 - 0.143]
0 [0 - 0.106]
0.305
0.252
29 73 + 12.2
20 10 + 4.5
difference
pvalue MARS SPAD
p-value
0.033
3
5
0.762
0.124
2
-4
0.137
0.711
-1
0
0.647
20 10 + 4.4
0.826 30
30
0 [0 - 0.157] 0.463 -0.01 0.02
0 [0 - 0.119]
0.549
[µg/kg/min]
19
MARS vs SPAD –
Interimsanalyse
*
*
before
after
bilirubin [µmol/l]
difference
mean ± 2 SEM
* p<0.05 before vs. after
20
Fraktionierte Plasma Separation
und Adsorption: Prometheus®
FPSA vs. AD
„..höhere Clearance der
gemessenen proteingebundenen
und wasserlöslichen Marker bei
FPSA.“
dennoch:
• MARS führt zu einer Erhöhung des
MAP und der SVRI
Krisper et al. J Hepatol 2005; 43:451-7
22
Fraktionierte Plasma Separation
und Adsorption: Prometheus®
23
Fraktionierte Plasma Separation
und
Adsorption: Prometheus®
Prometheus:
145 Patienten
FPSA 77, SMT 68
28d-Ü: 66 vs. 63%, p=0,7
90d-Ü: 47 vs. 38%, p=0,35
Subgruppenanalyse MELD>30:
FPSA 24 Pat., SMT 24 Pat.
28d-Ü: 62 vs. 39%
90d-Ü: 42 vs. 6%
hazard ratio 0,47 (0,22-0,99)
24
Kasuistik: Phenprocoumon-induziertes ALV:
- Pat. 38 J, weibl.
- seit 10 Tagen über zunehmende Müdigkeit und Schwächegefühl
- bei zunehmendem Ikterus vor 3 Tagen stationär aufgenommen
- Phenprocoumontherapie bei Z. n. Lungenembolie vor 5 Monaten
Quick bei Aufnahme nicht messbar, PPSB-Gabe, Vitamin K
- Bilirubin 352 µmol/l (20,6 mg/dl)
ALAT 21,5 µmol/ls (1290 U/l)
AP 2,01µmol/ls (120,6 U/l)
PTT 57s
INR 4,4 unter Substitution
HE II°
- keine AIH, keine Gallestau, keine Perfusionsstörung, keine Infektion,
keine chronische Lebererkrankung
25
King´s College Kriterien:
Ursache
ParacetamolIntoxikation
andere
Kriterien
pH < 7,3 unabhängig vom Grad der Enzephalopathie
oder
Laktat arteriell > 3,5 mmol/l (nach Rehydratation)
oder
innerhalb von 24h
-HE Grad 3-4 und
-Prothrombinzeit >100s (INR>6,5)und
-Kreatinin > 300 µmol/l
Prothrombinzeit > 100s (INR>6,5) oder
mindestens 3 der folgenden Kriterien:
Alter < 10 oder > 40 Jahre
Ätiologie Non A-E Hepatitis, Idiosynkrasie
HE > 7 Tage nach Beginn des Ikterus
Prothrombinzeit > 50s (INR>3,5)
Bilirubin > 300 µmol/l
26
Kasuistik: Phenprocoumon-induziertes ALV:
Pat. 38 J, weibl.
15
10
300
Bilirubin 352
ALAT 21,5
AP 2,01
PTT 57s
INR 4,4 unter Substitution
200
5
100
Bilirubin [µmol/l]
PDRICG [%/min]
20
Albumin-Dialyse
0
1
2
3.
4
5
6
7
27
Unterstützungsverfahren im Therapiekonzept des Leberversagens:
Spezifische Therapie:
Fokussanierung/
Antibiotikatherapie
NAC, Silibinin…
Noxe
Monitoring:
z.B. dynamische Tests
Leberversagen
Regeneration
Zeitgewinn
Supportive/Adjunktive
Therapie:
OLTX
Ernährungstherapie
Glukosehomöostase
SDD/Antibiotikaprophylaxe
Ulkusprophylaxe
Albumin/Vasopressoren beim HRS
…
temporäre
Leberersatzverfahren
(SPAD, MARS, Prometheus,…)
28
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