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Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie entstehen

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Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie
entstehen Autoimmunerkrankungen?
Prof. Dr. Angelika M. Vollmar
Pharmazeutische Biologie
Department Pharmazie
Zentrum für Pharmaforschung
LMU München
Montag, 7. Juni 2010
Physiologische Rolle des Immunsystems
Fremd von Eigen zu unterscheiden
Pathogene zu
beseitigen
Körpereigene Strukturen
unversehrt zu lassen
Fremdes aber
harmloses zu
tolerieren
Montag, 7. Juni 2010
Immunantwort: falsche Zielvorgaben
Gelenksinnenhaut
eigen
pankreas
fremd
Autoimmunerkrankung
Montag, 7. Juni 2010
Zwei wichtige Fragen
1.
Wie schafft es das Immunsystem
im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren
2.
Und was geht schief bzw. welche
Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmunerkrankung
Montag, 7. Juni 2010
Aufbau des Immunsystem
Montag, 7. Juni 2010
Ablauf einer Immunantwort
angeboren
erworben
Erkennung
Montag, 7. Juni 2010
Was wird als Fremd erkannt – und von wem?
Was ?
Makromoleküle (z.B. Proteine,
Zucker, Lipide, DNA/RNA) von
Erregern = Antigene
Von Wem ?
TCR
TZelle
Antigenrezeptoren
auf T- und B-Zellen
BZelle
BCR
Montag, 7. Juni 2010
Antigenrezeptoren
Mit variablen Bereichen = complementarity determining regions
(CDR) in TCR und BCR
Montag, 7. Juni 2010
Antigenrezeptoren
… und konstanten Bereichen,
die für die Reaktionen der
B- bzw. T-Zellen verantwortlich
sind,
Aktivierung und Proliferation
Bildung löslicher
Antikörper
Montag, 7. Juni 2010
Erkennung von Fremd durch TCR und BCR
zytosolisch
BCR
BZelle
MHC- II
APC
MHC I
TCR
CD8
TC
vesikulär
MHC II
Montag, 7. Juni 2010
CD4+
TH
TCR
TCR
CD4+
TH2
………………………………… und
die Folge
Neutralisation
Opsonisierung
Komplementaktivierung
Antikörper-vermittelte Abwehr
Montag, 7. Juni 2010
Zell-vermittelte Abwehr
Überlegungen
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit
unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann
das sein?
Montag, 7. Juni 2010
Somatische
Rekombination
u.a.
Pro-TZelle
Naive
T-Zelle
Nach dem Zufallsprinzip!
108 bis 1011 unterschiedliche T- bzw. B-Zellen
Montag, 7. Juni 2010
Überlegungen
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit
unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann
das sein?
Wie wird bei einer antigenunabhängigen, zufälligen
Generierung von Antigenrezeptoren gewährleistet,
daß nur auf „fremd“ reagiert wird ?
Montag, 7. Juni 2010
Toleranzmechanismen
Summe von Prozessen, die zur
Eliminierung oder Neutralisierung
selbstreaktiver Lymphozyten führen
Montag, 7. Juni 2010
Immunologische Toleranz
• Zentrale Toleranzmechanismen
• Periphere Toleranzmechanismen
Montag, 7. Juni 2010
Zentrale Toleranzmechanismen
Medulla
fehlendes al
n
Antigensig
Antigenpräsentierende
Zelle
hohe Affinität
TZelle
MHC
Eigenpeptid
TCR
mit
tler
eA
ffin
i
tät
Apoptose
keine
Selektion
Apoptose
Reifung
negative
Selektion
naive
reife
T-Zelle
positive
Selektion
CD4+
CD25+
T-reg
Zelle
Kortex
Montag, 7. Juni 2010
überlebende
Zellen
verlassen
den Thymus
CD25+ „natürliche“
T-regulatorische Zellen
CD25- naive
T-Zellen
Aktivierungsinduzierter Zelltod
Keine Selektion
Positive Selektion
Negative Selektion
Überlebenswahrscheinlichkeit
Tod durch
Vernachlässigung
Avidität des TCR für die MHC-Peptid-Komplexe im Thymus
Montag, 7. Juni 2010
Periphere Toleranzmechanismen
Ignoranz
APC
Deletion
Inhibierung
APC
APC
Suppression
APC
APC
CD4+
MHC
Autoantigen
CD25+
FasL
Fas
Treg
CTLA-4
IL-10
TGF-β
anatomische Barriere
autoreaktive
Effektorzelle
Gewebeschädigung
Montag, 7. Juni 2010
TCR
autoreaktive
T-Zelle
Apoptose
durch
Aktivierung
autoreaktive
Zelle
autoreaktive
Zelle
Anergie
Anergie
Regulatorische T-Zellen
Thymus
naive
reife
T-Zelle
Aktivierung
autoreaktive
Effektorzelle
Tolerogene /
Antiinflammatorische
Stimuli
Th3
TGF
CD4+
CD25+
Tr1
natürliche
T-reg Zellen
Montag, 7. Juni 2010
Induzierte T-reg
Populationen
IL-10
Periphere Toleranzmechanismen
Ignoranz
APC
Deletion
Inhibierung
APC
APC
Suppression
APC
APC
CD4+
MHC
Autoantigen
CD25+
FasL
Fas
Treg
CTLA-4
IL-10
TGF-β
anatomische Barriere
autoreaktive
Effektorzelle
Gewebeschädigung
Montag, 7. Juni 2010
TCR
autoreaktive
T-Zelle
Apoptose
durch
Aktivierung
autoreaktive
Zelle
autoreaktive
Zelle
Anergie
Anergie
Zwei wichtige Fragen
1.
Wie schafft es das Immunsystem
im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren
2.
Und was geht schief bzw. welche
Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmunerkrankung
Montag, 7. Juni 2010
Beispiel: Rheumatoide Arthritis
Zerstörung Knorpel/Knochen
normales
Gelenk
rheumatoides
Gelenk
Synovialmembran
Bindegewebe
NO, MMP, TNFα
Proinflammatorische Zytokine
Pannus
Autoantikörper
BZelle
TNFα,
IL-1β,
IFNγ
Autoreaktive
T- Zellen
Blutgefäß
Makrophage
Komplement
Montag, 7. Juni 2010
Ignoranz
APC
Deletion
APC
Inhibierung
APC
Suppression
APC
APC
CD4+
MHC
Autoantigen
CD25+
FasL
Fas
Zusa
mmen
Tolera
bruch
nzme
d
ch a n i e r
smen
Treg
CTLA-4
IL-10
TGF-β
anatomische Barriere
autoreaktive
Effektorzelle
TCR
autoreaktive
T-Zelle
Wodu
rc
Apoptose
durch
Aktivierung
Montag, 7. Juni 2010
autoreaktive
Zelle
autoreaktive
Zelle
Anergie
Anergie
h?
Infektion
_
Montag, 7. Juni 2010
Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit
und Autoimmunerkrankung
Pathogen
Autoimmunerkrankung
Gruppe-A-Streptokokken
rheumatisches Fieber, Psoriasis
Hepatitis-C-Virus
Myasthenia gravis
Epstein-Barr-Virus
Lupus erythematodes
Coxsackie-Virus, Rubella-Virus
Diabetes mellitus Typ I
Montag, 7. Juni 2010
Zusammenbruch der peripheren Toleranz - Entzündung
Ignoranz
APC
Deletion
APC
Inhibierung
Erreger
induzierte
Costimulation
und inflammatorische
APC
ZytokinfreisetzungCD4+
APC
MHC
Autoantigen
Suppression
APC
CD25+
FasL
Fas
Treg
CTLA-4
IL-10
TGF-β
anatomische Barriere
Entzündungsreaktionen
Privilegierte Antigene
werden frei
autoreaktive
Effektorzelle
Aber auch Stimulation
schützender Zellen
TCR
autoreaktive
T-Zelle
Apoptose
durch
Aktivierung
Montag, 7. Juni 2010
autoreaktive
Zelle
autoreaktive
Zelle
Anergie
Anergie
Genetische Prädisposition
_
Montag, 7. Juni 2010
Genetische Prädisposition
• HLA-Typ d.h. präferentielle Präsentation von
Autoantigenen durch bestimmte HLA-Typen
• Polymorphismen bzw. Mutationen in immunologisch
relevanten Molekülen
z.B.
- CTLA4 Polymorphismen assoziert mit
Graves
Disease oder Diabetes mellitus Typ 1
- Fas Mutation assoziert mit ALPS =
autoimmune lymphoproliferative syndrome
Montag, 7. Juni 2010
Zusammenbruch der peripheren Toleranz
Ignoranz
APC
Deletion
APC
Inhibierung
APC
Suppression
APC
APC
CD4+
MHC
Autoantigen
FasL
Fas
CTLA-4
Mutation in Fas
anatomische Barriere
autoreaktive
Effektorzelle
Treg
IL-10
TGF-β
Polymorphismen in CTLA
Diabetes mellitus
Graves Disease
TCR
autoreaktive
T-Zelle
Apoptose
durch
ALPS
Aktivierung
Montag, 7. Juni 2010
CD25+
autoreaktive
Zelle
autoreaktive
Zelle
Anergie
Anergie
Defekte in der Toleranz
_
Montag, 7. Juni 2010
Defekte in regulatorischen T-Zellen
CTLA-4
CD4+
CD25+
FOXP3
Kontrolle der
Differenzierung
von
T-regulatorischen Zellen
Montag, 7. Juni 2010
IPEX
Immune dysregulation,
Polyendocrinopathy,
Enteropathy,
X-linked syndrome
Regulatorische T-Zellen und Toleranzinduktion
CD4+ CD25+
Regulatorische T-Zellen
CD4+
CD25-
AutoimmunErkrankung
Sahaguchi et al. J Immunol 1995
Montag, 7. Juni 2010
Immunologische
Zusammenbruch
der Homeostase
Immuntoleranz
Regulatorische
Zellen
Antiinflammatorische
Zytokine
Natürlich
vorkommende
autoreaktive
Zellen
Inflammatorische
Zytokine
Autoimmunität
Entzündung
Montag, 7. Juni 2010
Therapeutischer Ansatz
Induktion von regulatorischen T-Zellen
in vitro
in vivo
Isolation CD4+CD25+ Zellen
Unspezifisch:
Anti-TNF-alfa Antikörper
Glucocorticoide
Stimulation mit z.B.
• Anti CD 28 Antikörper
• Alloantigenen plus Zytokine
wie IL-10, TGF-ß
Spezifisch:
Schleimhautverabreichung von
Autoantigenen z.B.
• MBP
• Insulin
Autoreaktive T-Zellen
T-Zell Vakzinierung
Montag, 7. Juni 2010
Vielen Dank !
Montag, 7. Juni 2010
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Gesundheitswesen
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