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Keine Panik! - Wie das Gehirn lernt die Angst zu - Novartis

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Keine Panik!
Wie das Gehirn lernt
die Angst zu kontrollieren
andreas.luthi@fmi.ch
Psychiatrische Krankheiten
sind nicht Krankheiten des
ganzen Gehirns, sondern
Krankheiten von spezifischen
neuronalen Netzwerken
Angsterkrankungen
Angsterkrankungen sind
häufig
Angsterkrankungen
• Posttraumatische Belastungsstörung
• Generalisierte Angststörung
• Zwangsstörungen
•
•
•
•
Andlin-Sobocki et al., Eur. J. Neurol. 12 (2005)
Schwere Depression
Autismus
Persönlichkeitsstörungen
Suchterkrankungen
Therapie von Angsterkrankungen
Angstlösende Medikamente
 Nebenwirkungen
Psychotherapie
 oft nur vorübergehend wirksam
Fragen
• Was ist Angst?
• Steckt die Angst in unseren Genen
oder lernen wir Angst zu haben?
• Wie können wir Angst kontrollieren,
und was kann die moderne Hirnforschung
dazu beitragen?
Was ist Angst?
1. Körper
2. Angstgefühl
3. Verhalten
Was ist Angst?
Körper
Angstgefühl
Verhalten
Was ist Angst?
• Angst ist keine Krankheit, sondern ein normaler
physiologischer Prozess
• Angst löst einen Alarmzustand aus, der uns hilft,
möglichst schnell auf eine Gefahr zu reagieren
• Angst erhöht unsere Überlebenschancen – darum
wurde das Erfolgsmodell “Angst” während der
Evolution konserviert
Die Angst im Gehirn
Optischer Nerv
Auge
Thalamus
Visueller
Cortex
Die Amygdala –
das Zentrum der Angst
Thalamus
Die Amygdala –
das Zentrum der Angst
Thalamus
Amygdala
Die Amygdala –
das Zentrum der Angst
Thalamus
Amygdala
Autonomes Nervensystem
Stresshormone
Die Amygdala –
das Zentrum der Angst
Thalamus
Amygdala
Autonomes Nervensystem
Stresshormone
Steckt die Angst in unseren Genen?
Zwillingsstudien zur Quantifizierung
vererbter Merkmale
• Ein- vs. Zweieiige Zwillinge
(100 vs. 50%)
• Eineiige Zwillinge, die in der
selben vs. verschiedenen
Familien aufgewachsen sind
 Annahme: Am gleichen Ort
aufgewachsene Zwillinge
haben gleiche Bedingungen,
unabhängig, ob ein- oder
zweieiig.
Eineiige Zwillinge: 100% gleiche Gene
Zweieiige Zwillinge: 50% gleiche Gene
Genetischer Anteil (%)
Genetischer Anteil an Angstkrankheiten ist 30-50%
Unterschiedliche Genvarianten führen
zu unterschiedlicher Amygdalaaktivität
Das Serotonin Transporter Gen kann bei gesunden
Menschen in einer kurzen oder in einer langen Variante
vorkommen
Menschen mit zwei kurzen Genvarianten sind etwas
ängstlicher
Unterschiedliche Genvarianten führen
zu unterschiedlicher Amygdalaaktivität
Serotonin Transporter Gen
Kurze
Variante
Amygdala Aktivität
Lange
Variante
Kurze
Variante
_
Lange
Variante
Hariri et al., Science, 2002
Unterschiedliche Genvarianten führen
zu unterschiedlicher Amygdalaaktivität
Serotonin Transporter Gen
Kurze
Variante
Amygdala Aktivität
Lange
Variante
Kurze
Variante
_
Lange
Variante
Hariri et al., Science, 2002
 Unsere Gene bestimmen die Grenzen und Möglichkeiten
unserer Persönlichkeitsstruktur und Entwicklung. Innerhalb
dieser Grenzen verändern wir uns ein Leben lang.
Angst ist lernbar!
Pavlov –
Klassische Konditionierung
Ivan Pavlov, 1927
Angst ist lernbar
Thalamus
Amygdala
Autonomic Systems
Endocrine Systems
Angst ist lernbar
Schmerz
Thalamus
Amygdala
Autonomic Systems
Endocrine Systems
Angst ist lernbar
Schmerz
Rechnung
Thalamus
Amygdala
Autonomic Systems
Endocrine Systems
Angst ist lernbar
Schmerz
Rechnung
Thalamus
Amygdala
Autonomic
Systems
Angstreaktion
Endocrine Systems
Wäre ein furchtloses Leben
ohne Amygdala nicht besser?
Ein Leben ohne Amygdala
2.5
Beidseitige Amygdala Degeneration
unbekannter Ursache
Hautleitfähigkeit
Urbach-Wiethe Krankheit
2
Patient
Gesund
1.5
1
0.5
0
Vorher
Freude
 Schwerwiegende emotionale
und soziale Probleme
Kondit.
Nachher
Angst
Was sind die neuronalen Grundlagen
des Angstlernens?
Wie kann man diese im Tiermodell
untersuchen?
Können wir verstehen, wie Angstlernen
funktioniert und wie wir die Angst
kontrollieren können?
Was passiert in der Amygdala
während der Angstkonditionierung?
Angstkonditionierung und die
Amygdala
Sensorischer
Cortex
Angstkonditionierung führt zu
einer Verstärkung der
auditorischen Signale in der
Amygdala
Ton
Sensorischer
Thalamus
Vor Konditionierung
Amygdala
Hirnstamm, Hypothalamus
Nach Konditionierung
Rogan and LeDoux , Nature, 1997
Methoden der Hirnforschung:
Filmen im Gehirn mit der Mikrokamera
Methoden der Hirnforschung:
Kontrollieren von Aktivität mit Licht
Chlamydomonas reinhardtii
Aktivierung von
Nervenzellen
Hemmung von
Nervenzellen
H+
Na+
Channelrhodopsin
Cl‐
Halorhodopsin
Methoden der Hirnforschung:
Kontrollieren von Aktivität mit Licht
Licht
Aktivierung von
Nervenzellen
Hemmung von
Nervenzellen
H+
Aktivität
Chlamydomonas reinhardtii
Sekunden
Na+
Channelrhodopsin
Cl‐
Halorhodopsin
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Vom Thalamus
Dendriten
LA
BL
100 m
Synapsen
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Elektrische Messungen im
Hirnschnittpräparat
Vom Thalamus
10 μm
Dendriten
2Photonen-Ca2+-Mikroskopie
LA
BL
100 m
Synapsen
Alexa-594
Fluo-5F
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Vor Konditionierung
Vom Thalamus
Glutamat
Rezeptoren
AMPA NMDA
Mg2+
Dendriten
Glutamat
LA
BL
100 m
Synapsen
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Vor Konditionierung
Vom Thalamus
Glutamat
Rezeptoren
AMPA NMDA
Mg2+
Dendriten
Glutamat
LA
BL
100 m
Keine
Angstreaktion
Schwaches Signal
inaktiv
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Lang-Zeit Bahnung
Glutamat
Rezeptoren
AMPA NMDA
Mg2+
Glutamat
LA
BL
100 m
Ca2+
Zelluläre Mechanismen des Lernens
Nach Konditionierung
Glutamat
Rezeptoren
AMPA NMDA
Mg2+
Glutamat
LA
BL
100 m
Angstreaktion
Starkes Signal
Angstlösende Medikamente
(Anxiolytica)
Nach Konditionierung
Glutamat
Rezeptoren
AMPA NMDA
Mg2+
Glutamat
Valium
LA
BL
100 m
Keine
Angstreaktion
Schwaches Signal
Zusammenfassung
• Die Amygdala kontrolliert und koordiniert
vierschiedene Aspekte einer Angstreaktion
Zusammenfassung
• Die Amygdala kontrolliert und koordiniert
vierschiedene Aspekte einer Angstreaktion
• Angst wird unbewusst ausgelöst, kann aber
durch bewusste Prozesse beeinflusst werden
Zusammenfassung
• Die Amygdala kontrolliert und koordiniert
vierschiedene Aspekte einer Angstreaktion
• Angst wird unbewusst ausgelöst, kann aber
durch bewusste Prozesse beeinflusst werden
• Angst ist lernbar (klassische Konditionierung)
Zusammenfassung
• Die Amygdala kontrolliert und koordiniert
vierschiedene Aspekte einer Angstreaktion
• Angst wird unbewusst ausgelöst, kann aber
durch bewusste Prozesse beeinflusst werden
• Angst ist lernbar (klassische Konditionierung)
• Die neurobiologischen Grundlagen der Angst
können auf zellulärer und molekularer Ebene
untersucht werden
Zusammenfassung
• Die Amygdala kontrolliert und koordiniert
vierschiedene Aspekte einer Angstreaktion
• Angst wird unbewusst ausgelöst, kann aber
durch bewusste Prozesse beeinflusst werden
• Angst ist lernbar (klassische Konditionierung)
• Die neurobiologischen Grundlagen der Angst
können auf zellulärer und molekularer Ebene
untersucht werden
• Anxiolytische Medikamente können die Angst
nur unterdrücken
Können wir die Angst wieder verlernen
oder sogar vergessen?
Angst kann nicht verlernt werden...
Schmerz
Thalamus
Amygdala
Autonomic
Systems
Angstreaktion
Endocrine Systems
...aber Angst kann "gelöscht" werden
Schmerz
Thalamus
Amygdala
Autonomic
Systems
Angstreaktion
Endocrine Systems
Ist das Angstgedächtnis wirklich
gelöscht?
Angstreaktion
Konditionierung Löschung
Ist das Angstgedächtnis wirklich
gelöscht?
Angstreaktion
Konditionierung Löschung
Gleicher
Zahnarzt
Stabile
Löschung
Ist das Angstgedächtnis wirklich
gelöscht?
Angstreaktion
Konditionierung Löschung
Gleicher
Zahnarzt
Neuer
Zahnarzt
Stabile
Löschung
Neuerliche
Angstreaktion
• Die Löschung von gelernten Angstreaktionen ist ein labiler Prozess,
der vom Kontext und anderen Faktoren, wie z.B. Stress, abhängt.
Ist das Angstgedächtnis wirklich
gelöscht?
Angstreaktion
Konditionierung Löschung
Gleicher
Zahnarzt
Neuer
Zahnarzt
Stabile
Löschung
Neuerliche
Angstreaktion
• Die Löschung von gelernten Angstreaktionen ist ein labiler Prozess,
der vom Kontext und anderen Faktoren, wie z.B. Stress, abhängt.
• Die Löschung beruht auf einem zweiten Lernvorgang, welcher die
ursprünglich gelernte Angstreaktion unterdrückt.
 Löschung wird oft zur Therapie von Angstkrankheiten eingesetzt
Wie funktioniert die Angstlöschung?
Angstzellen und Löschungzellen
in der Amygdala
Angstzellen
100
Löschungszellen
4
2
75
*
50
**
0
-2
25
Behavior (% freezing)
Neuronal
activity
(z-score)
Neuronale
Aktivität
Angstreaktion
6
0
Blocks of 4 CS+
 Löschung beruht auf einer Verlagerung der Aktivität
von Angstzellen zu Löschungszellen in der
Amygdala
Herry et al., Nature, 2008
Angst- und Löschungzellen sind
unterschiedlich vernetzt
Präfrontaler Kortex
(Kontroll- und Entscheidungszentrum)
Angstzellen
Löschungszellen
Amygdala
Die Amygdala hat nicht nur mit Angst
zu tun...
Präfrontaler Kortex
(Kontroll- und Entscheidungszentrum)
Angstzellen
Löschungszellen
Belohnungszellen
Amygdala
Nucleus
Accumbens
Belohnungszentrum
Die Amygdala lernt nicht immer
gleich....
Aktivität
4
2
0
-0.4
0
0.4
-0.4
0
0.4
Aktivität
4
2
0
-0.4
0
0.4
Sekunden
-0.4
0
0.4
Sekunden
Angstkonditionierung
Belohnungskonditionierng
Flexible Zellen reagieren
auf den zuerst gelernten Reiz
Präfrontaler Kortex
(Kontroll- und Entscheidungszentrum)
Angstzellen
Löschungszellen
Belohnungszellen
Flexible Zellen
Amygdala
??
Nucleus
Accumbens
Belohnungszentrum
Flexible Zellen reagieren
auf den zuerst gelernten Reiz
Präfrontaler Kortex
(Kontroll- und Entscheidungszentrum)
Angstzellen
Löschungszellen
Belohnungszellen
Flexible Zellen
Amygdala
??
Nucleus
Accumbens
Belohnungszentrum
...und zum Schluss
Männer vs. Frauen
Präfrontaler
Kortex
Väter vs. Nicht-Väter
Amygdala
Seifritz et al., 2002
Zusammenfassung
• Durch Angstlöschung kann man lernen,
Angstreaktionen in einer kontextabhängigen
Weise zu unterdrücken
• Die Amygdala hat nicht nur mit Angst zu tun,
sondern auch mit Belohnungslernen
• Das Gehirn ist keine chemische Suppe:
Spezifischen Lernvorgängen (Konditionierung,
Löschung) liegen spezifische dafür spezialisierte
neuronale Netzwerke zugrunde
 Das Verständnis der Funktion solcher
spezialisierten neuronalen Netzwerke ist der
Schlüssel zur Entwicklung von neuen Ansätzen zur
Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Danke!
Lüthi Lab FMI
Paolo Botta
Kristine Bylund
Stéphane Ciocchi
Lynda Demmou
Jonathan Fadok
Sol Fustinana
Francois Grenier
Jan Gründemann
Cyril Herry
Yann Humeau
Sabine Krabbe
Johannes Letzkus
Tingjia Lu
Milica Markovic
Lema Massi
Marita Meins
Elisabeth Meyer
Christian Müller
Verena Senn
Philip Tovote
Elisabeth Vogel
Steffen Wolff
Chun Xu
Technischer und adminitrativer Support am FMI
Paul Argast, Birgit Heller-Stilb, Karina Drumm, Tim Roloff,
Laurent Gelman, Michael Stadler, Cornelia Albrecht
Collaborators
David Anderson (Caltech), Silvia Arber (FMI), Pico Caroni
(FMI), Shona Chattarji (Bangalore), Karl Deisserroth (Stanford),
Francesco Ferraguti (Innsbruck), Mark Schnitzer (Stanford),
Erich Seifritz (Zürich)
Susan Gasser, Mark Fishman, Daniel Vasella
Kollegen und Freunde am FMI und NIBR
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Gesundheitswesen
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