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Krebsentstehung - Wie riskant leben wir? - Helmholtz Zentrum

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Krebsentstehung - Wie riskant leben wir?
Prof. Dr. Heinz Höfler
GSF Research Centre for Environment and Health
Institute of Pathology and
Technische Universität München
Institute of Pathology
Pathologie
Viren/Bakterien
Strahlen
Ernährung/Chemikalien
Vererbung/Disposition
spontan
Suppressor-
Onko-
Andere Gene
Pathologie
Stadien der Krebsentstehung
Apoptose
Tumorzelle/
phänotypisch
clonale Expansion
x
x
x
Tumorzelle/
genotypisch
x
x
x
x
xX
Seneszenz
x
Progression
Initiation
x
x
x
xx
x
x
x
xx
x
xX
xX
xxX
Invasion
Metastasierung
Normale Zelle
Pathologie
Zeitlicher Ablauf
des Krebswachstums
6
5
Ziel: Diagnostik
und Therapie
von Vorstufen
4
Größe 3
(cm)
Kleines therapierelevantes
diagnostisches Fenster!
2
1
?
Jahre
Monate
Zeit
Pathologie
Faktoren, die Entstehung und Verlauf von Tumoren
bestimmen:
NATURE: genetische Predisposition (Keimbahnmutation)
NURTURE: exogene Einflüsse (Umweltfaktoren einschliesslich
Ernährung, Chemikalien, Strahlen, Infektionen)
LUCK:
Stochastik (Zufallsereignisse)
Pathologie
Viren/Bakterien
Strahlen
Ernährung/Chemikalien
Vererbung/Disposition
spontan
Suppressor-
Onko-
Andere Gene
Pathologie
Chemische
Karzinogenese
• Prokarzinogen
• ultimates Karzinogen
• Addukte
Pathologie
Pathologie
Poly- oder heterozyklische Kohlenwasserstoffe
(bilden nach metabolischer Umsetzung ultimale Mutagene,
die eine hohe Affinität für Nukleinsäuren haben)
O
CyP450
CyP450
OH
O
OH
OH
OH
Benz(a)Pyren
Benz(a)Pyren7,8diol-9,10epoxyd
Guanin
N
N
N
O
NH
NH
OH
OH
OH
Pathologie
Pathologie
Pathologie
Chemische Carcinogene I
Karzinogene Verbindungen
Tumor
aromatische Kohlenwasserstoffe
Ruß, Teer, Mineralöle
Bronchuskarzinom,
Hautkrebs
3,4-Benzpyren
aromatische Amine
2-Naphtylamin, Benzidin
Nitrosamine
Dimethyl-, Diäthylnitroam
Azofarbstoffe
2-Azetylaminofluoren
Alkylierende Substanzen
Zyklophosphamid, N-Lost
Bronchuskarzinom
Quelle
Zigarettenrauch,
berufsbedingte
Exposition
Zigarettenrauch
Harnblasenkarzinom
Farbstoff- und
Gummiherstellung
Magen-, Darm-,
Leberkarzinom
Kunstdünger, Tabak
Nitrate und Nitrite in
Nahrung (Konservierung),
Harnbl.-, Leberkarz.
Farbstoffherstellung
Leukämie, NHL
Zytostatika, Kampfgifte
Pathologie
Pathologie
Chemische Carcinogene II
Karzinogene Verbindungen
Tumor
Quelle
organische Substanzen/Lösungsmittel
Vinylchlorid
Angiosarkom der Leber PVC-Herstellung
Glioblastom
Benzol
Leukämie
chemische Industrie
anorganische Substanzen
Arsenhaltige Verbindungen Haut-, Lungen-, LeberErzverarbeitung,
Pflanzenschutzm.
Asbest
Pleuramesotheliom,
Wärmetechnik,
Bronchuskarzinom
Bauindustrie
Chromverbindungen
Nickelverbindungen
biologische Substanzen
Aflatoxin
Diäthylstilböstrol
Bronchuskarzinom
Nasenhöhlenkarzinome
Industrie, Bergbau
Raffinerie
Leberkarzinom
Vaginalkarzinom
Aspergillus flavus
synthetisches
Östrogen
Pathologie
Viren/Bakterien
Strahlen
Ernährung/Chemikalien
Vererbung/Disposition
Suppressor-
Onko-
Andere Gene
Pathologie
Strahlen - Kanzerogenese
• Geringe Organspezifität (universelles Kanzerogen)
• Keine Schwellendosis
• UV-Strahlung wirkt in erster Linie als Initiator (induziert Mutationen),
Hauttumoren (Basal-Zell-Karzinome, Melanome)
• ionisierende Strahlung (γ,α,β – Strahlung) kann sowohl als Initiator wie
auch als Promotor wirken (komplettes Kanzerogen, Promotion der
Kanzerogenese durch beschleunigte Repopulation von geschädigtem Gebewe)
• elektromagnetische Hochfrequenz-Strahlung
(kanzerogenes Potential umstritten, nur Epidemiologie, keine exp. Bestätigung)
nicht mutagen, könnte Tumor-Promotion fördern (in-vitro ZellkulturUntersuchungen zeigen reversibel erhöhte Zell-Teilung)
Pathologie
UV - Strahlung
P
TdT
O
D
H
C N
C O
N
C C
H
ν CH3
ThymidinDimer
P
P
O
D
UV
P
O
D
P
H
C N
C O
N
C C
H
CH3
Reparatur
zu 95%
erfolgreich
H
C N
C O
N
C C
H
CH3
ν
O
D
H
C N
C O
N
C C
H
CH3
5% fehlerhafte
Reparatur
P
Pathologie
Ionisierende Strahlung
Eine Gamma- Strahlendosis von 2Gy, die einen
nachweisbaren karzinogenen Effekt zeigt, überträgt
mit etwa 150 Joule auf den Organismus weit
weniger Energie als man durch eine Tasse 40oC
warmen Kaffees aufnimmt (ca. 600 Joule).
Die hohe biologische Wirksamkeit von ionisierender
Strahlung bei relativ geringer Energie des Strahlungsfeldes besteht in ihrer Fähigkeit, diese Energie
in räumlich so konzentrierter Form abzugeben,
dass chemische Bindungen aufgebrochen werden können.
Besonders die chromosomale DNA kann durch
Strahlung sehr leicht geschädigt werden, da sie
• das einzige zelluläre Molekül ist, dass nur in einer
einzigen Kopie vorliegt und
• mit Mr > 6x104 kDa mindestens 200 mal größer ist als
ein Protein und deshalb die größte Angriffsfläche aller
zellulären Moleküle darstellt.
Pathologie
Papillary Thyroid Carcinoma
in Children exposed to Chernobyl Fall-out
(Iodine 131 incorporation into developing thyroid gland)
11 Million children monitored:
1986-1997:
90
PTC would be expected in unexposed cohort
751 PTC in children 0-15 years
95% of all childhood PTCs in the contaminated areas of Ukrain
and Belarus have a radiation etiology
In adults, however, Iodine 131 is considered not carcinogenic
Pathologie
Radiotherapy
primary
tumor
5-15 years later
high
dose
area
low
dose
area
secondary
tumors
Secondary tumors as late effect of childhood radiotherapy arise
mainly at the edge of the radiation field, rather than in the centre.
Dorr and Herrmann, Cancer induction by radiotherapy: dose dependence and spatial
relationship to irradiated volume, J Radiol Prot. 2002
Pathologie
Secondary tumors following radiotherapy don‘t arise in areas of the
highest doses, but at the edges of the radiation field
Conventional Radiotherapy using two fixed beams
or planar rotating beam geometry:
5 % of normal tissue receive high dose
(Æ local lung fibrosis)
2 % of normal tissue receive moderate/low-dose
(Æ risk for secondary tumors)
93 % of normal tissue not exposed at all
(Æ no detrimental effect)
Intensity modulated radiotherapy IMRT and 3D CRT:
0 % of normal tissue high dose
(no short term tissue damage)
20 % of normal tissue moderate/low-dose
(Æ larger risk for secondary tumors)
80 % of normal tissue not exposed at all
(Æ no detrimental effect)
This inovative radiotherapy scheme is beneficial to minimize accute or short term damage
to the normal tissue, but on the expense of an increased risk for secondary tumors
Hall EJ, Wuu CS. Radiation-induced second cancers: the impact of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003
Pathologie
Limitations of Risk-Estimates
All solid risk estimates are derived from doses between 0.5 Sv and 3 Sv
and from high dose rate exposure
This range of doses and dose rates is not relevant
for environmental or occupational exposure
??
0.5
1.0
Sv
Can we extrapolate from high-dose / high dose-rate observations
to predict excess cancer risk at low doses / dose-rates ?
Low-dose epidemiology: exposed employees of plutonium facilities in the US,
Canada and UK show far less cancer cases than expected from a
linear model (Kendall et al, BMJ 304, 1992, 220-225)
in long-distance air personnel, about 0.2 Sv life time exposure
no increase in tumor incidence was found
(Blettner et al, Int J Cancer 106,2003,946-952)
Pathologie
Average annual radiation exposure in Germany :
4.6mSv / person
calculated number
of additional tumors *
diagnostic X-rays 2mSv
1161 (1.5%)
indoor radon 1.4mSv
672
terrestric radiation 0.4mSv
192
cosmic radiation 0.3mSv
144
food chain 0.3mSv
144
Nuclear Medicine 0.15mSv
72
occupational exposure (incl.
NPP) 0.05mSv
24
Regulla et al 2003
* assumed linear no threshold model
ICRP ERR factor = 0.6/Gy for all solid tumors
de Gonzales and Darby, Risk of cancer from diagnostik X-rays, Lancet 2004
Pathologie
Modifier-Gene für physikalische und
chemische Kanzerogene
Metabolisierung von
Xenobiotika zu ultimalen
CyP450
Oxidiert u.a. CHCl3 zu Phosgen
Polymorphismen können
Suszeptibilität für chemisch induzierte
Leber-, Lungen und Blasentumoren
verringern
GST
schützt die DNA vor endogenen und
exogenen freien OH Radikalen
Polymorphismen können zu höherer
Suszeptibilität führen
Kanzerogenen
Radikal-Fänger
DNA Reparaturgene
ERCC
Nukleotid Exzisions Reparatur für
UV-B induzierte Pyrimidin-Dimere
DNA Schadenssensoren
P53
Zell Zyklus Arrest nach DNA Brüchen
Individuelles Risiko!!!!
Pathologie
Reduzierung bekannter Krebsursachen
Ursache
Reduktion von Krebstoten (in%)
Raucher
Rauchen
Infektionen (HP, HPV,...)
Alkohol
UV-Licht
Luftverunreinigung (Radon)
berufsbed. Exposition
Bewegungsmangel
Übergewicht (BMI>25kg/m2)
Ernährung
„unvermeidbar“
60
2
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
4
4-12
ca 25
NichtRaucher
5
1
1
1
1
1
10
10-30
>50
Pathologie
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