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Marktanteil an hormonalen Kontrazeptiva) zurück. Nach wie vor

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Marktanteil an hormonalen Kontrazeptiva) zurück. Nach wie vor steht
MARVELON mit 4,7 Mio. Packungen auf Rang 1 (22%), gefolgt von
TRIQUILAR (2,1 Mio. Pckg., 11%) und CILEST (1,9 Mio. Pckg., 9%).
Seit Markteinführung wurden bis zum 31. Dez. 1990 insgesamt 17,9 Mio. Zykluspackungen für FEMOVAN entsprechend einem
Bedarf für 1,4 Mio. Frauenjahre verkauft und von MARVELON 82
Mio. Zykluspackungen entsprechend dem Bedarf für 6,3 Mio. Frauenjahre. Wertet man die dem Bundesgesundheitsamt gemeldeten
thromboembolischen Ereignisse für FEMOVAN und MARVELON
gesondert aus (Grundlage: Meldeverhältnis FEMOVAN: MARVELON
pro tausend Frauenjahre), so ergibt sich eine fast zehnfach höhere
Meldedichte von Erkrankungen mit Blutpfropfbildungen unter FEMOVAN im Vergleich zu MARVELON. Berechnet auf tausend Frauenjahre beträgt das Verhältnis erfaßter Meldungen für tiefe Venenthrombosen 6,7 : 1 (FEMOVAN : MARVELON), für Lungenembolien 8,1 : 1,
für Herzkranzgefäßverschlüsse 11,3 : 1, ZNS-Durchblutungsstörungen wie Hirninfarkt etc. 12,6 : 1 und für oberflächliche Venenthrombosen 13,6 : 1.
1991
Februar 1991: Die Schering-Mitarbeiter T. NORPOTH et al.
publizieren in der Fachzeitschrift Contraception 43 (1991), 101 das
Ergebnis „klinischer Erfahrungen” mit FEMOVAN bei 1.999 niedergelassenen Gynäkologen. Das bei rund 96.000 Probandinnen ermittelte Nebenwirkungsprofil der modernen Niedrig-Dosis-Pille zeige
keine Besonderheiten. Insgesamt seien 26 mögliche thromboembolische Ereignisse in der Erprobungsstudie aufgetreten, von denen nur
etwa 40% als wahrscheinlich durch das Arzneimittel verursacht einzustufen waren. Basis ist die Gestoden-F-Studie, deren thromboembolische Ereignisse durch die Schering-Autoren „evaluiert” worden
sind (vgl. 2. Säule in der Tabelle auf Seite 61).
August 1991: Das Bundesgesundheitsamt schließt durch statistische Berechnungen seines Mathematikers aus, daß die im Vergleich mit MARVELON höhere Zahl thromboembolischer Ereignisse
mit tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien nach FEMOVAN,
die dem Amt bis Februar 1990 gemeldet wurden, dem Zufallsprinzip
folgt.
September 1991: Die Kontroverse um Gestoden-haltige Kontrazeptiva wird im Deutschen Ärzteblatt fortgesetzt. Erneut bestreiten
die Firmengutachter W. O. SPITZER et al. und H.-J. KÖNIG die Relevanz der von der Arbeitsgruppe um H. KUHL vorgetragenen Befunde. „Zufall” und „Irrtumswahrscheinlichkeiten” werden als Erklärung
für Auffälligkeiten gegeben. Inzwischen durchgeführte pharmakokinetische Studien hatten nämlich für FEMOVAN keine erhöhten Ethinylestradiol-Spiegel ergeben (DIBBELT et al.: Contraception 43 [1991],
1; KUHNZ et al.: Horm. Res. 36 [1991], 63). Die klinischen Daten
ergeben dagegen eine Vervielfachung des Thromboembolierisikos,
gemessen am international akzeptierten Standard für niedrigdosierte
orale Kontrazeptiva.
Der Neurochirurg KÖNIG folgt der Schering-Argumentation
und suggeriert in der Mitteilung „Hirnkreislaufstörungen unter Einnahme Gestoden-haltiger hormonaler oraler Kontrazeptiva – Kausalität oder Koinzidenz? Eine kritische klinische Wertung von 61 VerDie Methodik der Ablehnung des Kausalzusammenhangs
zwischen FEMOVAN-Gebrauch und zerebralem Insult läßt sich an
einem Fall rekonstruieren: Eine aktive 43jährige Frau erleidet 1989
nach längerfristiger Einnahme von FEMOVAN einen massiven
Hirninfarkt. Bei der Klinikaufnahme liegt das Gesamtcholesterin bei
236 mg%, das nach Absetzen von FEMOVAN rasch auf 176 mg%
absinkt. Veränderungen des Cholesterinspiegels sind für orale
Kontrazeptiva bekannt, werden aber in der Schering-Werbung bestritten („Änderungen im Lipidstoffwechsel bleiben während der
Einnahme von FEMOVAN im Normalbereich”, S. 22 der FEMOVAN-Broschüre vom Jan. 1987). In der Bewertung des Herstellers
wird aus der Krankengeschichte eine Kontraindikation für FEMOVAN wegen „behandlungsbedürftiger Hypercholesterinämie” „mit
starken arteriosklerotischen Veränderungen”, obwohl selbst der
Ausgangswert bei einer 43jährigen Frau nicht als pathologisch einzustufen ist.
In der Veröffentlichung von KÖNIG wird das Ereignis schicksalhaft interpretiert: „Zwei transitorische ischämische Attacken und
ein apoplektischer Insult wurden als vermutete Kontrazeptivawirkung bei Frauen mit behandlungsbedürftigen Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämie) angegeben.” Der Autor unterstellt,
daß der Hirninfarkt bei der Patientin auf einem arteriosklerotischen
Gefäßprozeß und nicht auf einem thrombotischen Ereignis beruht.
Nach rascher Revaskularisierung fanden sich indes keine Wandveränderungen, so daß als Ursache eindeutig eine Gerinnselbildung im Gefäß belegbar war (a-t 9 [1991], 74).
a r z n e i - t e l e g r a m m 6/95
dachtsfallmeldungen” (Dt. Ärztebl. 88 [1991], C-1745), die erhöhte
Meldehäufigkeit von zerebralen Ereignissen unter FEMOVAN sei
durch Veröffentlichungen des Bundesgesundheitsamtes und der
Presse induziert, also Folge einer Kampagne.
Der Endokrinologe KUHL kommentiert die Argumentation von
KÖNIG: „Der Arbeit von H. J. KÖNIG kommt das Verdienst zu, endlich mit konkreten Zahlen aufzuwarten. Die Zahl von 61 Fällen zerebraler Störungen, die überwiegend bei jungen Frauen während der
Behandlung mit FEMOVAN oder MINULET aufgetreten sind, liegt
etwa 12mal so hoch wie bei anderen Ovulationshemmern – auch den
Präparaten mit höheren Östrogendosen –, obwohl durch die Aufrufe
des BGA die Aufmerksamkeit auf alle Ovulationshemmer gelenkt
wurde und die Melderate allgemein anstieg. Trotzdem werden diese
Fälle von dem Autor mit bestehenden individuellen Risikofaktoren
begründet und als nicht ungewöhnlich bezeichnet. Damit wird der
Anschein erweckt, daß die aufgetretenen Schlaganfälle etc. der jungen Frauen mit zum Teil bleibenden Schäden schicksalhaft seien.
Hier stellt sich doch die Frage, ob die betroffenen Frauen zu dem gegebenen Zeitpunkt auch ohne die Einnahme gestodenhaltiger Ovulationshemmer diesen Insult erlitten hätten oder ob dieser nicht erst
zehn Jahre später oder nie eingetreten wäre” (KUHL, H.: Dtsch. Ärzteblatt 89 [1992], C-895).
Dezember 1991: Die Verordnungen von FEMOVAN sinken
mit 1,2 Millionen (Mio.) Packungen in den alten Bundesländern auf
Rang 5 der meistverkauften „Pillen” ab (5,2% Marktanteil) hinter
MARVELON (4,4 Mio. Pckg., 23%), TRIQUILAR (1,9 Mio. Pckg.,
9,5%), CILEST (1,8 Mio. Pckg., 9%), OVIOL (1,6 Mio. Pckg., 7,5%).
1992
Mai 1992: Zwischenzeitlich liegt Hersteller und Behörden eine
Studie vor, die für Gestoden-haltige Kontrazeptiva ein Risiko thromboembolischer Ereignisse von 8,8 Ereignissen pro Jahr ergibt, bezogen auf 1000 Frauenjahre. Bisher galt in der Literatur die Angabe von
VESSEY et al., daß Verwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit weniger als 50 mg Ethinylestradiol einem Risiko von 0,39 tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien pro tausend Frauenjahre unterliegen, während bei hochdosierten Präparaten (über 50 mg) das Risiko
0,62 Ereignisse pro tausend Frauenjahre beträgt (a-t 5 [1992], 46).
In einer Schering-Studie findet sich ein Risiko thromboembolischer Ereignisse für FEMOVAN von angeblich 0,65 Ereignissen für
eintausend Frauen pro Jahr. Trotz fehlender spezifischer Untersuchungen bzw. Befragungen nach thromboembolischen Symptomen
und Selektion „schwerwiegender alarmierender Reaktionen” ohne
Fragebogenvorgabe liegt die Häufigkeitsangabe mit 0,65 thromboembolischen Ereignissen pro tausend Frauenjahre im Bereich der alten
oralen Kontrazeptiva mit hoher Ethinylestradiol-Dosis. Die MINULETbezogene Gestoden-M-Studie führte diese Selektion zunächst nicht
durch, so daß sich in ihr 8,8 thromboembolische Ereignisse pro tausend Frauenjahre fanden. In der nachfolgenden Datenselektionierung
auf „schwerwiegende Ereignisse” ohne Einschluß der sonstigen im
MINULET-Beipackzettel aufgeführten thromboembolischen Komplikationen kommt Wyeth auf das Wunschergebnis von 0,66 Ereignissen pro tausend Frauenjahre (a-t 8 [1992], 80).
Sommer 1992: Schering wendet sich aufgrund der öffentlichen Diskussion um die Risiken der Gestoden-haltigen „Pille” per
Flugblatt an FEMOVAN-Verwenderinnen und verneint eine besondere Gefährdung des Mittels: „Die Behauptung, speziell FEMOVAN
bewirke ein gesteigertes Thromboserisiko, ist falsch. Ihr fehlt jede
wissenschaftliche Grundlage.”
September 1992: Ein BGA-Sachbearbeiter für den Bereich
orale Kontrazeptiva, der versucht, Maßnahmen zur Risikoabwehr für
Gestoden-haltige Kontrazeptiva durchzusetzen, wird per „dienstlicher
Rüge” durch den zuständigen Abteilungsleiter KREUTZ und den
Vizepräsidenten des Bundesgesundheitsamtes WELZ abgemahnt
(a-t Sonderausgabe 10 [1993], 120).
1994
März 1994: Ein weiterer Biostatistiker des Bundesgesundheitsamtes verwirft die Zufälligkeit der höheren Meldeinzidenz für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien nach FEMOVAN/MINULET im Vergleich zu MARVELON unter Berücksichtigung aller Meldungen zu Thromboembolien bis Februar 1990.
August 1994: Das Amt beschließt auf einer Sitzung auf der
Basis der vergleichenden Evaluierung der Phase-IV-Studien und
Bewertung der Kinetik, das Ruhen der Zulassung von FEMOVAN/MINULET anzuordnen (vgl. a-t 9 [1994], 90). Der Vorgang „ruht” seitdem beim kommissarischen Abteilungsleiter BECKMANN.
September 1994: Inzwischen liegen vergleichende Auswertungen von Phase-IV-Studien für FEMOVAN/MINULET und für das
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