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4D, AURORA und nun SHARP: wie ist Cholesterin-senkende

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4D, AURORA und nun SHARP: wie
ist Cholesterin-senkende Therapie
bei chronischer Nierenerkrankung
zu bewerten?
In der Allgemeinbevölkerung sowie bei Diabetikern gilt Cholesterin-senkende Therapie
mit Statinen zur Behandlung der koronaren
Herzkrankheit (KHK) als klar und eindeutig
etabliert. Der signifikante Effekt auf Morbidität und Mortalität wurde vielfach gezeigt
[1–5]. Ob sich diese Daten auf Patienten mit
Nierenerkrankungen (CKD = chronic kidney
disease) übertragen lassen war, aber lange
ungeklärt, bzw. nicht nachweisbar, und die
Frage wurde aufgeworfen, ob in dieser Population andere Gesetzmäßigkeiten gelten.
Erste Studien an Dialysepatienten: unerwartet
negatives Ergebnis
Die ersten beiden großen, kontrollierten
prospektiven Studien einer Statintherapie
bei Dialysepatienten fielen tatsächlich überraschenderweise negativ aus. Die 2005 publizierte 4D-Studie (Die Deutsche ­Diabetes
Dialyse) mit dem primären Studienendpunkt der kombinierten Inzidenz von kardialem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Apoplex fand kein signifikantes
Ergebnis [6], und die AURORA Studie (A
Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin
in Subjects on Regular Hemodialysis: An
Assessment of Survival and Cardiovascular
Events) bestätigte mit ähnlichem Studiendesign und Endpunkten das 4D Ergebnis
[7]. Somit führte der Einsatz der Statine
trotz erfolgreicher LDL-Senkung bei Dialysepatienten bzw. dialysepflichtigen Diabetikern nicht wie in der Normalbevölkerung
zum Rückgang der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität.
4D und AURORA generierten
wegweisendes Wissen und
neue Fragen
Eine wichtige Schlussfolgerung bzw. resul-
J. Galle
Lüdenscheid
tierende Hypothese aus beiden Studien war,
dass Dialysepatienten, insbesondere mit
Typ 2 Diabetes, eine andere Gefäß-Pathophysiologie und auch eine andere Verteilung der kardiovaskulären Endpunkte aufweisen als die Allgemeinbevölkerung.
Die zwei wesentlichen Fragen, die sich aus
den Ergebnissen der 4D- und der AURORA-Studie ergeben hatten, waren: 1) was
macht den Unterschied zwischen dem Patientenkollektiv von 4D bzw. AURORA und
der Allgemeinbevölkerung aus, 2) wann in
der »Übergangszone« von CKD-Stadium 1
bis 5 bildet sich dieser Unterschied heraus?
ad 1) Unterschiede im CKD-Patientenkollektiv und der Allgemeinbevölkerung
Ein wesentlicher Unterschied liegt in der
Gesamtmortalität der chronisch dialysepflichtigen Patienten. Bei den meisten
Statin-Studien an der Allgemeinbevölkerung lag die Gesamtmortalität zwischen 5
und 15 % [1, 3–5], eine Größenordnung,
die auch in der CTT Metaanalyse (CTT =
Cholesterol Treatment Trialists [2]) genannt
wird. Anders in 4D als auch in AURORA:
bei der 4D-Studie wurde im Placeboarm
eine Gesamtmortalität von etwa 50 % über
den Beobachtungszeitraum von 4 Jahren
beobachtet, bei der AURORA-Studie lagen
vergleichbare Werte vor (Gesamtmortalität
von 53 % über den Beobachtungszeitraum
von 3,8 Jahren). Beide Studien unterstreichen somit die bekannte extrem schlechte Prognose von Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz, insbesondere von Typ
­
2 Diabetikern im Stadium CKD 5D. Bei
näherer Betrachtung fällt außerdem auf,
­
dass die Mortalitätsursachen bei Dialysepatienten anders verteilt sind als in der Allgemeinbevölkerung: die CTT Metaanalyse
wies für die 14 großen, randomisierten Statin-Studien an der Allgemeinbevölkerung
eine mittlere Inzidenz von 42 % für die
Spektrum der Nephrologie · 25. Jahrgang · Nr. 1/2012
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J. Galle
Lüdenscheid
Mortalität an der koronaren Herzkrankheit
(KHK) nach [2]. Wiederum anders, aber
bei 4D und bei AURORA: in der 4D-Population betrug die KHK-Mortalität nur 9 %,
dafür war die Mortalität an anderen kardialen Ursachen, wie plötzlicher Herztod
oder Herzinsuffizienz, mit 35 % deutlich
höher als gemäß der CTT Analyse. In der
­AURORA-Studie fand sich nun eine ähnliche Verteilung wie in 4D, bestätigte somit
die Ergebnisse der 4D-Studie auch in dieser
Hinsicht und zeigt Übereinstimmung mit
Daten aus einem großen US Register (USRDS = United States Renal Data System)
[8, 9].
ad 2) Wann beginnt der Unterschied?
Letztlich ist bis heute noch nicht ganz geklärt, ab welchem Stadium der Nierenfunktionseinschränkung die Schere, was die
Ansprechrate auf Statintherapie anbelangt,
aufgeht. Klar erscheinen nur die jeweiligen
Extreme: Diabetiker mit normaler Nierenfunktion profitieren von einer Statintherapie [5] und Diabetiker mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung profitieren nicht
mehr [6, 7].
SHARP schließt Lücke
Genau diese letztgenannte Wissenslücke
sollte nun durch die SHARP (Study of
Heart and Renal Protection)-Studie geschlossen werden: die SHARP-Studie, welche Cholesterin-senkende Therapie mit
Simvastatin und Ezetimib auf kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz untersucht,
wurde im November 2010 bei der Jahrestagung der ASN im Vortrag vorgestellt und
im Juni 2011 im Lancet puliziert [10].
SHARP Design: von 4D und
AURORA gelernt
Seite 4
Die SHARP-Studie war eine randomisierte,
doppelblinde, placebokontrollierte klinische Multicenter-Studie an 9.438 CKDPatienten (380 Zentren in 18 Ländern).
Sie ist bisher die größte Lipidsenker-Studie
an diesem Patientenkollektiv weltweit und
schließt erstmals auch Prädialysepatienten
ein. Die gesamte Studiendauer erstreckte
sich von 2003 bis 2010. Die Patienten wa-
ren mindestens 40 Jahre alt und hatten ein
Serumkreatinin von mindestens 150 μmol/l
(Männer) bzw. 130 μmol/l (Frauen). Ein
Drittel war im CKD-Stadium 5D. Bei den
Prädialysepatienten lag die mittlere GFR
bei 27 ml/min/1,73 m², 80 % von ihnen
hatten eine Proteinurie. 63 % aller Studienteilnehmer waren männlich, 23 % Diabetiker, 13 % Raucher, der mittlere Blutdruck
betrug 139/79 mmHg.
Die Patienten wurden in drei Studienarme
4:1:4 randomisiert und erhielten täglich
entweder Placebo (Arm 1) oder die Kombination von 20 mg Simvastatin plus 10 mg
des Cholesterinabsorptionshemmers Ezetimib (Arm 2) oder 20 mg Simvastatin allein
(Arm 3). Nach einem Jahr wurden diejenigen aus »Arm 3« randomisiert den beiden
anderen Armen zugeteilt. Das Follow-up
dauerte insgesamt 4,9 Jahre. Über die gesamte Studiendauer wurde bei ca. einem
Drittel der Patienten die Medikation abgebrochen, dies war nicht nebenwirkungsbedingt, der Anteil war unter Placebo genauso
hoch.
SHARP: Veränderung der Endpunkte im Lauf der Studie
Die Studiengruppe in Oxford zog im Verlauf der Beobachtungsphase eine wichtige
Konsequenz aus den Ergebnissen der 4Dund der AURORA-Studie. Aus diesen Studien, wie auch aus Registerdaten [8, 9], hatte man gelernt, dass CKD-Patienten eine
überhöhte Sterblichkeit an nicht-koronarischämisch bedingtem Herztod aufweisen;
dessen Genese ist aber – im Gegensatz zum
akuten Koronarsyndrom – nicht LDL-Cholesterin assoziiert, und somit nicht durch
eine Statin- bzw. Statin/Ezetimibe-Therapie
beeinflussbar. Die überhöhte Sterblichkeit
an nicht-koronarischämisch bedingtem
Herztod überlagert folglich stark diejenigen
Endpunkte, die LDL-assoziiert und somit
potenziell einer Statin- bzw. Statin/Ezetimibe-Therapie zugänglich sind. Um nun das
Ziel der SHARP-Studie, nämlich den Effekt
der LDL-Senkung auf atherosklerotische
Endpunkte bei CKD-Patienten bewerten
zu können, definierte das SHARP-Studienkomitee vor der Entblindung der Studie
die Endpunktkombination nicht länger für
»kardiale Ereignisse aller Art«, sondern für
»primär« atherosklerotische Ereignisse (siehe Tabelle 1).
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Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse
für Simvastatin/Ezetimib bei einer 2/3Compliance eine LDL-Cholesterinreduktion von 32 mg/dl, dies entspricht einer geschätzten Reduktion um 50 mg/dl bei voller
Compliance. Das Risiko für schwere atherosklerotische Ereignisse wurde durch die
Kombinationstherapie bei der 2/3-Compliance um 16,5 % reduziert (n=526 versus
619, p=0,0022, siehe Abb. 1). Die Oxford
Gruppe kalkulierte außerdem, dass volle
Compliance das Risiko dementsprechend
um 25 % senken würde.
Der sekundäre Endpunkt »fortschreitender
Nierenfunktionsverlust« wurde nicht aufgehalten.
Die Verträglichkeit der Simvastatin/Eze-
J. Galle
Lüdenscheid
25
Anteil der Patienten
mit Ereignis [%]
Primärer Endpunkt war demnach die Zeit
bis zum ersten schweren vaskulären Ereignis
(nicht-letaler oder letaler Myokardinfarkt,
letaler oder nicht-letaler Schlaganfall oder
notwendige Revaskularisation). Sekundäre
Endpunkte waren der Effekt der Simvastatin/Ezetimib-Kombination auf den Verlauf
der Nierenfunktion, andere Todesursachen,
schwere zerebrovaskuläre und kardiale Ereignisse bzw. Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Tertiäre Endpunkte waren
stationäre Behandlungen wegen Herzinsuffizienz, Diabetes-Neuerkrankungen, Malignome, Revision des Dialysezuganges und
Klinikeinweisungen anderer Ursachen.
20
Risk ratio 0,83 (0,74–0,94)
Logrank 2P=0,0022
15
Placebo
10
Eze / Simv
5
0
0
1
2
3
4
5
Follow-up [Jahre]
Abb. 1: Ergebnisse aus SHARP zum primären Endpunkt: Das Risiko für schwere
atherosklerotische Ereignisse wurde durch
die Kombinationstherapie um ca. 17 % reduziert (p=0,0022)
timibe-Kombination war gut, es konnte
darüber hinaus kein erhöhtes Risiko für
muskuläre und hepatische Nebenwirkungen oder Malignomerkrankungen nachgewiesen werden.
Unterschied Dialyse- versus
Nicht-Dialysepatienten? Jein!
Nach den negativen Ergebnissen der 4Dund AURORA-Daten wurde natürlich
mit besonderem Interesse auf die Auswertung der Frage gewartet, ob sich bei
SHARP ein Unterschied zwischen Dialyse- und Nicht-Dialysepatienten ergeben
hatte. Formalstatistisch (Test auf Hetero-
Tabelle 1: SHARP-, AURORA- und 4D-Studiendesign im Vergleich
SHARP AURORA4D
Dauer Follow-up 4,9 Jahre
3,8 Jahre
4 Jahre
Patientenzahl9.438
2.776
1.255
Internationalweltweit
weltweit
Deutschland
Anteil der Dialysepatienten
100 % Dialyse
100 % Dialyse
1/3 Dialyse
2/3 Prädialyse
mit Krea >150 μmol/l
(1,7 mg/dl)
Anteil der Diabetiker
22 %
25–28 % (Rosuvastatin,
Placebo)
100 %
Therapieregime
20 mg Simvastatin
10 mg Ezetimib
Placebo
10 mg Rosuvastatin
Placebo
20 mg Atorvastatin
Placebo
Primärer Endpunkt
primär atherosklerotische
Ereignisse kombinierte kardiovaskuläre
Ereignisse
kombinierte kardio-
vaskuläre Ereignisse
(wie KHK, nicht jedoch:
plötzlicher Herztod oder hämorrhagischer Apoplex
(jeder kardiale Tod, nicht-
tödlicher Myokardinfarkt
und Apoplex)
(kardialer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und Apoplex)
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J. Galle
Lüdenscheid
genität) fand sich kein signifikanter Unterschied beim primären kardiovaskulären
Endpunkt zwischen den Dialyse- und den
Nicht-Dialysepatienten, sodass die Aussage
»das positive Gesamtergebnis der SHARP
Studie gilt für Dialyse- wie auch für NichtDialysepatienten« korrekt ist. Allerdings,
für sich allein genommen hätte die Analyse der Untergruppe der Dialysepatienten
keinen signifikanten Unterschied zu der
Kontrollpopulation ergeben (siehe Abb. 2).
Somit ergänzen die SHARP-Daten die 4Dund AURORA-Ergebnisse, widersprechen
ihnen aber auch nicht. Notwendig wäre
nun eine Meta-Analyse der drei Studien
mit den Daten, die insgesamt an den Dialysepatienten erhoben wurden und unter
Berücksichtigung gleicher Endpunkte (siehe Ideenskizze dazu von Prof. C. Wanner,
Würzburg, Abb. 3).
Stellenwert von Ezetimib
Da das Studiendesign vorsah, dass nach
einem Jahr nur noch die kombinierte Behandlung Simvastatin/Ezetimib versus Placebo getestet wird, kann bezüglich der Rolle
von Ezetimib nur eine eingeschränkte Aus-
sage gemacht werden. Wichtig bleibt aber
auf jeden Fall festzuhalten, dass Ezetimib
in der Kombination mit Simvastatin gut
verträglich war, es nicht zu einem Anstieg
unerwünschter Nebenwirkungen kam, und
insbesondere keine erhöhte Malignomrate
festgestellt wurde.
Fazit
Die wesentliche, positive Aussage der
SHARP-Studie ist die, dass der Beginn einer LDL-Cholesterin-senkenden Therapie
im Stadium moderater bis fortgeschrittener
Niereninsuffizienz die Rate atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse
positiv beeinflussen kann. Inwieweit der
Beginn einer LDL-Cholesterin-senkenden
Therapie erst im Stadium CKD 5 Sinn
macht, kann die SHARP-Studie aus meiner
Sicht nicht eindeutig beantworten. An dieser Stelle soll nochmals betont werden, dass
relativ gesehen die LDL-Cholesterin-abhängigen Endpunkte umso seltener werden,
je weiter fortgeschritten die Nierenerkrankung ist bzw. je länger der Patient bereits
an der Dialyse ist. Auch in der 4D-Studie
wurde beispielsweise die Herzinfarktrate für
Risk ratio & 95% CI
Nicht-Dialyse (n=6.247)
Dialyse (n=3.023)
Eze / Simv
(n=4.650)
296 (9,5%)
230 (15,0%)
Placebo
(n=4.620)
373 (11,9%)
246 (16,5%)
Schwerwiegendes atherosklerotisches Ereignis
526 (11,3%)
619 (13,4%)
Keine signifikante Heterogenität zwischen Nicht-Dialyse
und Dialyse-Patienten (p=0,25)
16,5% SE 5,4
Reduktion
(p=0,0022)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Eze / Simv
besser
Placebo
besser
Abb. 2: Ergebnisse aus SHARP zum primären Endpunkt für Nicht-Dialyse und Dialyse­
patienten.
Risk ratio & 95%
Statin
(n=4.650)
Placebo
(n=4.620)
4D (n=1.255)
SHARP Dialyse (n=3.023)
AURORA (n=2.776)
226 (38%)
230 (15,0%)
396 (9,2%)
243 (37%)
246 (16,5%)
408 (9,5%)
n=7.951
852 (11,3%)
897 (13,4%)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Atherosklerotische
Ereignisse
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Cholesterin- Placebo
senkung
besser
besser
Abb. 3: Skizzierte Meta-Analyse von SHARP, AURORA und 4D (nach Prof. ­Wanner)
Spektrum der Nephrologie · 25. Jahrgang · Nr. 1/2012
sich allein genommen signifikant gesenkt,
und eine Endpunktdefinition mit Kombination aller kardiovaskulären und koronarabhängigen Endpunkte zeigt auch für
4D (sekundärer Endpunkt) und AURORA
einen Rückgang um 18 % [11]. Dies unterstreicht nochmals, dass 4D und AURORA
keinesfalls im Widerspruch zu der SHARPStudie stehen, auch wenn sie bei erster Betrachtung zu unterschiedlichen Ergebnissen
kamen – den feinen Unterschied machen
die unterschiedlich gewählten Endpunkte.
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J. Galle
Lüdenscheid
Verfasser
Prof. Dr. med. Jan Galle
Direktor der Klinik für Nephrologie und
Dialyseverfahren
Klinikum Lüdenscheid
Paulmannshöher Strasse 14
58515 Lüdenscheid
E-mail: j.galle@klinikum-luedenscheid.de
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