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9.2 Wie sieht die Differenzialtherapie der Osteoporose - Schattauer

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156
wie in diesem Fall, an sehr seltene Skeletterkrankungen gedacht werden, die nur durch
eine Knochenbiopsie abgeklärt werden können.
Literatur
Bartl R, Götte S, Hadji P, Hammerschmidt T. Adhärenz
mit täglichen und wöchentlichen Bisphosphonaten in der Osteoporosetherapie. Dtsch Med Wschr.
2006; 131: 1257–62.
Bilezikian JP, Brandi LM, Rubin M, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism: new concepts in clinical, densitometric and biochemical features. J Intern Med 2005; 251: 6–17.
Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C.
The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos
Int 2004; 15: 1003–8.
Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B,
Arnaud S, Delmas PD, Meunier PJ. Vitamin D3 and
calcium to prevent hip fractures in elderly women.
New Engl J Med 1992; 327:1637–42.
Chen P, Miller PD, Delmas, PD, Misurski DA, Krege
JH. Change in lumbar spine BMD and vertebral
fracture risk reduction in teriparatide-treated
postmenopausal women with osteoporosis. J Bone
Miner Res 2006; 21: 1785–90.
Cummings SR, Palermo L, Browner W, Marcus R, Wallace R, Pearson J, Blackwell T, Eckert S, Black D.
Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry: misleading changes and regression to the
mean. Fracture Intervention Trial Research Group.
JAMA 2000; 283: 1318–21.
Harrington JT, Ste-Marie LG, Brandi ML, Civitelli R,
Fardellone P, Grauer A, Batron I, Boonen S. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral
fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 74: 129–35.
Li Z, Chines AA, Meredith MP. Statistical validation of
surrogate endpoints: is bone density a valid surrogate for fracture? J Musculoscelet Neuronal Interact 2004; 4: 64–74.
Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezember PD,
Bouter LM. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons: a randomized
placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med
1996; 124: 400–6.
McCombs JS, Thiebaud P, McLaughlin-Miley C, Shi J.
Compliance with drug therapy for the treatment
and prevention of osteoporosis. Maturitas 2004;
48: 271–87.
9 Besondere klinische Situationen
Pouilles JM, Tremollieres F, Ribot C. Variability of
vertebral and femoral postmenopausal bone loss:
a longitudinal study. Osteoporos Int 1996; 6: 320–
4.
Sawka AM, Adachi JD, Ioannidis G, Olszynski WP,
Brown JP, Hanley DA, Murray T, Josse R, Sebaldt
RJ, Petrie A, Tenenhouse A, Papaioannou A, Goldsmith CH. What predicts early fracture or bone
loss on bisphosphonate therapy? J Clin Densitom
2003; 6: 315–22.
Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, Barr CE, Arvesen JN, Abbot TA, Silverman S. Adherence to bisphosphonate
therapy and fracture rates in osteoporotic women:
relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc.
2006; 81: 1013–22.
Ste-Marie LG, Schwartz SL, Hossain A, Desaiah D,
Gaich GA. Effect of teriparatide [rhPTH(1-34)]
on BMD when given to postmenopausal women
receiving hormone replacement therapy. J Bone
Mineral Res 2006; 21: 283–91.
Watts NB, Cooper C, Lindsay R, Eastell R, Manhart
MD, Barton IP, Van Staa TP, Adachi JD. Relationship between changes in bone mineral density and
vertebral fracture risk associated with risedronate:
greater increases in bone mineral density do not
relate to greater decreases in fracture risk. J Clin
Densitom 2004; 7: 255–61.
9.2 Wie sieht
die Differenzialtherapie
der Osteoporose aus?
Andreas Kurth und Ulla Stumpf
Mit den Empfehlungen und Algorithmen der
DVO-Leitlinie 2006 zu Diagnostik und Therapie der Osteoporose wurde für die individuelle
Therapieentscheidung des behandelnden Arztes im klinischen Alltag eine gesicherte Grundlage aufgrund der Ergebnisse von Studien
(prospektiv, randomisiert, placebokontrolliert, klinische Endpunkte) entsprechend dem
höchsten Empfehlungsgrad (nach EBM-Kriterien Empfehlungsgrad A; Level I der EMEAEmpfehlungen) geschaffen. Die überwiegende
9.2 Wie sieht die Differenzialtherapie der Osteoporose aus?
Anzahl der aktuell zur Verfügung stehenden
Osteoporosetherapeutika wurde initial für
die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. In den Zulassungsstudien
wurde die Definition von „postmenopausal“
relativ weit gefasst: Eingeschlossen wurden
alle Frauen, auch hohen Alters, die seit mindestens einem Jahr nach der letzten spontanen
Menstruation keine weitere ovariell gesteuerte
uterine Blutung aufwiesen. Mit „postmenopausal“ wird daher nicht streng nach Definition (Pschyrembel 2007) der Lebensabschnitt
zwischen dem Ende des Klimakteriums und
dem Beginn des Seniums (ab ca. dem 70. Lebensjahr in den Industrienationen) definiert,
sondern eher eine Lebenssituation, sodass alle
initial für postmenopausale Patientinnen zugelassenen Medikamente altersunabhängig bei
allen Frauen mit Osteoporose nach dem Klimakterium eingesetzt wurden.
Obwohl diese Einschränkung in der Indikation zur Therapie durch die Zulassungsstudien
besteht, werden diese Therapeutika sinnvollerweise auch bei primären Osteoporosen des
Mannes sowie bei sekundären Osteoporosen
von Männern und Frauen eingesetzt. Ebenso
wurden antiresorptive Therapeutika wie z. B.
Ibandronat, die initial zur Behandlung von
Osteolysen onkologischer Genese zugelassen
waren, auch für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Aktueller
Stand ist, dass diese Indikationen durch entsprechende prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien belegt
sind (Teriparatid: Orwoll 2003; Alendronat:
„FIT“ – Black 2000; Ibandronat: „MOBILE“
– Miller 2005, „BONE“ – Delmas 2004).
Zusammenfassend soll so verdeutlicht werden,
dass ein gewissenhafter Umgang mit den strengen Therapieindikationen gemäß der Studienlage der jeweils aktuell verfügbaren Osteoporosetherapeutika im Einzelfall patientenspezifisch eine Erweiterung der Therapieindikation beinhalten kann. Empfehlungen ersetzen
nicht die Übernahme von Verantwortung für
die durch den behandelnden Arzt letztendlich
verordnete Therapie.
157
Es gibt im klinischen Alltag einer osteologisch
tätigen Praxis oder Abteilung einer Klinik immer wieder Grenzen in der leitliniengerechten
Therapieentscheidung, sodass sich der behandelnde Arzt aus den unterschiedlichsten Gründen, die sich zum einen aus Unverträglichkeitsreaktionen des Patienten, einem ausgeprägten
Profil an Begleiterkrankungen und Medikationen oder zum anderen aus möglichen Nebenwirkungen der entsprechenden Therapeutika
rekrutieren, zu einer Therapie außerhalb der
Empfehlungen der DVO-Leitlinie 2006 entscheidet. Des Weiteren gibt es Situationen, in
denen der behandelnde Arzt im Sinne des Patienten, nach ausführlicher schriftlicher Aufklärung und Einverständniserklärung des Patienten sowie auch seiner Angehörigen eine
Therapie im Bereich einer „Off-label“-Indikation implementiert.
Eine Sondersituation in der „Off-label“-Indikation ist gegeben, wenn eine Zulassung noch
nicht erteilt, aber schon beantragt ist; hier ist
gemäß AMG (AMG 2005) der Ausgangspunkt
für die Ermittlung des bestimmungsgemäßen
Gebrauchs der jeweils vom Antragsteller vorgesehene Gebrauch, was dem behandelnden
Arzt als Argumentations- und Entscheidungsgrundlage zusätzlich dienen kann. Prinzipiell
sind alle von medizinischen Fachgesellschaften
entwickelten Leitlinien als Hilfen für die Ärzte
zur alltäglichen Entscheidungsfindung in speziellen Situationen gedacht. Sie beruhen auf
den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen (gemäß Studienlage, S3-Leitlinien) und in
der Praxis bewährten Verfahren. „Leitlinien“
sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch
-befreiende Wirkung (AWMF Osteoporose).
So kann nach ausführlicher Diagnostik sowie
Erfassung der im Einzelfall vorliegenden Risikofaktoren, Grunderkrankungen und Kontraindikationen die Behandlung mittels eines der
aktuell zur Verfügung stehenden Osteoporosetherapeutika im Rahmen der Therapiefreiheit
und nach entsprechender schriftlicher Aufklärung des Patienten differenzialtherapeutisch
individuell angepasst werden.
158
9.2.1 Definition
unerwünschter Ereignisse
und Nebenwirkungen
Im internationalen Sprachgebrauch wird der
in Deutschland hauptsächlich verwendete
Begriff „Nebenwirkung“ (side effect) durch
Adverse drug reaction („unerwünschte Arzneimittelwirkung“) ersetzt. Diese beiden Begriffe sind im Verständnis nicht deckungsgleich.
Eine Nebenwirkung im eigentlichen Wortsinn
muss nicht notwendigerweise und folgerichtig
ein unerwünschtes Ereignis sein; beispielhaft
sei hier die Nebenwirkung von Calcitonin, die
initial in der schmerzreduzierenden Wirkung
bestand, erwähnt. Gemäß dem allgemeinen
deutschen Sprachgebrauch, wird in der deutschen Fassung der EU-Richtlinie 2001/83/EG
und in der Definition des Arzneimittelgesetzes
(AMG) der Begriff der „Nebenwirkung“ im
Sinne einer „unerwünschten Arzneimittelwirkung“ gebraucht. Nach § 4, Abs. 13 AMG sind
Nebenwirkungen schädliche, unbeabsichtigte Reaktionen, die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftreten.
Ausführlicher wird dies in der EU-Richtlinie
2001/83/EG definiert: „Nebenwirkung ist eine
Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich
und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen
auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen
zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von
Krankheiten oder für die Wiederherstellung,
Korrektur oder Änderung einer physiologischen Funktion verwendet werden.“
Bisphosphonate
Die ersten Fälle gastrointestinaler Nebenwirkungen im Sinne einer Refluxösophagitis,
Magenschmerzen und Übelkeit wurden bereits kurz nach der klinischen Einführung von
Alendronat berichtet. In den klinischen Zulassungsstudien wurden insgesamt zwischen 20
und 40 % gastrointestinaler Nebenwirkungen
festgestellt, die aber im Allgemeinen das Placeboniveau nicht überschritten. Eine Bridging-
9 Besondere klinische Situationen
Studie (Delmas et al. 2006) führte zur Zulassung der ersten intravenösen Therapie für Osteoporose mit 3 mg Ibandronat alle 3 Monate.
Bei der intravenösen Darreichungsform ist die
Verträglichkeit im Allgemeinen gut, beschrieben sind grippeähnliche Symptome, die vor
allem aus Fieber (15 %), Muskelschmerzen
(15 %), Gelenkschmerzen (5 %) und Übelkeit (10 %) bestehen und innerhalb der ersten
48 Stunden nach der ersten Infusion auftreten
können. Die klinische Erfahrung zeigt, dass es
bei den nachfolgenden Infusionen aber nicht
mehr zu solchen grippeähnlichen Symptomen
kommt und die Patienten die Therapie gut
tolerieren. Beim Einsatz von hoch dosiertem
Zolendronat und Pamidronat in der Onkologie (Patienten mit multiplem Myelom) und
mangelnder Mundhygiene kam es in den letzten Jahren vermehrt zu Berichten über Kiefernekrosen (Felsenberg 2006); im Bereich der
zur Therapie der Osteoporose verwendeten
Dosierung ist bisher kein solcher Fall von Kiefernekrosen bekannt.
Als mögliche Nebenwirkung der Dauertherapie mit Bisphosphonaten könnte es durch
die Reduktion des Knochenumbaus zu einer
Akkumulation von Mikrofrakturen und somit zu einer gesteigerten skelettalen Fragilität
kommen. Diese führt zu einem adynamischen
Zustand des systemischen Knochens, der mit
„frozen bone“ bezeichnet wird. In der gängigen
Literatur ist dieser Zustand beschrieben mit
einhergehender subtrochantärer Fraktur nach
6-jähriger Alendronattherapie (Armamento-Villareal et al. 2006), mit Akkumulation
von Mikrofrakturen nach sehr hohen Dosen
von Pamidronat bei einem Kind (Whyte et al.
2003) sowie im Tierversuch bei Hunden unter 5- bis 10-facher Dosierung von Alendronat
(Mashiba et al. 2001).
Rekombinantes humanes
Parathormonfragment 1-34
Für die Therapie der manifesten Osteoporose
bei postemenopausalen Frauen steht seit November 2003 das rekombinante humane Pa-
9.2 Wie sieht die Differenzialtherapie der Osteoporose aus: Fallbeispiele
rathormonfragment 1-34 (= rhPTH1-34) Teriparatid in einer Dosierung von täglich 20 µg
s. c. als direkt osteoanabol wirkende Substanz
zur Verfügung. Der Vorteil von Teriparatid
liegt in der Möglichkeit der Rekonstruktion
der Mikroarchitektur des osteoporotischen
Knochens; dies konnten Biopsiedaten einer
kleinen Untergruppe der Neer-Studie (2001)
zeigen: Das rekombinante humane Parathormon erhöht nicht nur die Knochenmasse bei
Patienten mit Osteoporose, sondern nimmt
auch positiven Einfluss auf die Mikroarchitektur des kortikalen und trabekulären Knochens
(Dempster 2001). Zugelassen ist Teriparatid
für einen Therapiezeitraum von 18 Monaten.
Bei einmal täglicher (pulsatiler) Gabe wirkt es
aktivierend auf Osteoblasten; Osteoklasten
bleiben unbeeinflusst. Die Wirkung am G-Protein-gekoppelten membranständigen PTH-Rezeptor führt zu einer Reduktion der Osteoblastenapoptose und zu einer vermehrten Rekrutierung von Präosteoblasten. Die Vernetzung
der Trabekel, die Kortikalisdicke, der Strukturmodellindex und die biomechanische Belastbarkeit des Knochens werden erhöht. In der
multinationalen doppelblinden prospektiven
placebokontrollierten Studie mit rhPTH1-34
(Fracture Prevention Trial; Neer, 2001) konnte gezeigt werden, dass die tägliche Gabe von
20 µg das Risiko für neue vertebrale Frakturen
nach im Mittel 19 Therapiemonaten um 65 %
vermindert. Das Risiko für mittelschwere und
159
schwere Frakturen (Genant 1993) wurde um
90 % vermindert. Die Begründung für die
zeitlich begrenzte Zulassung liegt in Daten
aus präklinischen Studien, bei denen sich bei
Ratten dosis- und therapiedauerabhängig –
höchstwahrscheinlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus – eine übersteigerte
Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz
von Osteosarkomen zeigte. Teriparatid erhöhte bei Ratten die Inzidenz anderer Tumorentitäten nicht. Aufgrund der Unterschiede in der
Knochenphysiologie bei Ratten und Menschen
wird die klinische Relevanz dieser Befunde als
wahrscheinlich gering eingestuft. Für Kinder
und Jugendliche mit noch offenen Epiphysenfugen ist rhPTH1-34 deshalb kontraindiziert,
ebenso für Patienten mit metabolischen Knochenerkrankungen, vorausgegangener Radiatio sowie malignen Skeletterkrankungen oder
Knochenmetastasen. In klinischen Studien mit
rhPTH1-34 berichteten 82,8 % der hiermit
behandelten Patienten und 84,5 % der Placebopatienten mindestens ein unerwünschtes
Ereignis. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit rhPTH1-34 behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopf- und
Gliederschmerzen, sowie Schwindel. Eine
seltene unerwünschte Wirkung ( = 0,01 %
und < 0,1 %) ist die initiale Hyperkalzämie
> 3,25 mmol/l (13 mg/dl). Insgesamt gesehen
ist die Therapie mit Teriparatid gut verträglich
und nebenwirkungsarm.
Fallbeispiele
Zur Therapie der schwangerschaftsassoziierten Osteoporose liegen keine Ergebnisse klinischer Studien vor, und es existieren aktuell
keine Empfehlungen gemäß einer Leitlinie. In
der zur Verfügung stehenden Literatur werden
einzelne Falldarstellungen und Therapieoptionen beschrieben (Baszko-Balszyk 2005; Kabi
2006). Dieses Krankheitsbild scheint aber insgesamt selten, und die Pathophysiologie ist
nach wie vor ungeklärt. Da es sich hierbei um
eine folgenschwere Erkrankung der betroffenen Patientin handelt, sollte nach entsprechender Diagnostik zeitnah eine individuelle
Therapie in entsprechenden osteologischen
Therapiezentren eingeleitet werden. An der
Universitätsklinik Marburg wurde zwischenzeitlich ein Referenzzentrum gegründet, das
sich die Sammlung, Auswertung und das Erstellen eines möglichen Risikoprofils zur Aufgabe gemacht hat. Obwohl es sich um eine
160
seltene Erkrankung handelt, sollte bei dem
Leitsymptom des akut auftretenden, lumboischalgieformen Rückenschmerzes im letzen
Trimenon der Schwangerschaft oder post
partum die Verdachtsdiagnose der schwanger-
9 Besondere klinische Situationen
schaftsassoziierten Osteoporose gestellt werden und eine weitere Abklärung erfolgen. Bei
Nichtbehandlung kommt es im progredienten
Krankheitsverlauf nicht selten zu mehreren
Wirbelkörperfrakturen.
41-jährige Patientin mit schwangerschaftsassoziierter Osteoporose
im Langzeitverlauf
Anamnese:
Eine 41-jährige prämenopausale, schlanke
(BMI = 19) Patientin klagt über seit 10 Jahren
bestehende Schmerzen im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Patientin gibt seit frühester
Jugend rezidivierende Frakturen – des Kieferbogens, des Metatarsus und mehrerer Zehen –,
jeweils nach Bagatelltrauma, an. Vor jeweils 8
und 10 Jahren kam es zu zwei intakten Schwan
a
c
gerschaften. Seit der ersten Schwangerschaft
war post partum eine Osteoporose bekannt,
die nach der zweiten Schwangerschaft exazerbierte. Des Weiteren findet sich die Behandlung eines Asthma bronchiale über 12 Jahre
mit inhalativer, zum Teil intermittierend auch
oraler Kortikosteroidmedikation (5–16 mg/d).
Vor 7 Jahren wurde eine erste DXA-Messung
durchgeführt, hierbei zeigte die Lendenwirbel-
b
Abb. 9-1 a) Instabile Fraktur LWK 1 in der a.-p. Röntgenaufnahme. Dorsale Instrumentierung TH 12 auf
LWK 2 im b) seitlichen und c) a.-p. Strahlengang.
9.2 Wie sieht die Differenzialtherapie der Osteoporose aus: Fallbeispiele
säule einen T-Wert (L2–L4) von –2,1 (Z-Wert
= –2,0). Nachfolgend wurde eine Therapie mit
Etidronat, Calcitonin und Supplementierung
von Kalzium und 25-OH-Vitamin D3 begonnen. In der DXA-Messung nach 1-jähriger
Therapie zeigte sich eine Konsolidierung des
Krankheitsverlaufs (T-Wert L2–L4 von –1,7;
Z-Wert von –1,6). Unter dieser Medikation
war auch der dauerhafte lumbale Schmerz beherrschbar.
Zusätzlich erlitt die Patientin vor 5 Jahren ein
Absturztrauma vom Pferd. Hierbei kam es
zu einer traumatischen instabilen Berstungsfraktur von LWK 1, die mittels dorsaler Instrumentierung (Fixateur interne) von Th12
auf LWK 2 stabilisiert werden konnte (s. Abb.
9-1).
DXA-Messung vor Therapiebeginn:
LWS (L2–L4): T-Wert = –1,3; Z-Wert = –1,3

Laborbefunde:
Low-turnover des Knochenstoffwechsels, korrespondierend zur Kortikosteroidtherapie keine erhöhte Knochenresorption; Parathormon
und 25-OH-Vitamin D3: im Normalbereich;
niedriger Östradiolspiegel: 24 pg/ml (Normbereich: 0,0–270,00 pg/ml weiblich)

Therapie:
Es wurde eine Kombinationstherapie aus Ibandronat 3 mg i. v. alle 3 Monate mit begleitender
Schmerztherapie (Stufe I nach WHO) begon
161
nen und die Supplementierung mit 1 000 mg
Kalzium und 800 I. E. Vitamin D durchgeführt, hierunter ist die Patientin schmerzfrei.
Bewertung:
Die effektive Therapie der schwangerschaftsassoziierten Osteoporose wird kontrovers diskutiert. Insgesamt ist diese Erkrankung anhand der vorliegenden Literatur als unterschätzt einzustufen. Trotz der fehlenden Studien braucht diese schwerwiegende Erkrankung
des Knochenstoffwechsels eine effektive Therapie. In neueren Fallbeschreibungen konnte die schnelle subjektive Verbesserung und
Konsolidierung der Knochenresorption unter Bisphosphonattherapie auch bei jüngeren
Patienten gezeigt werden (Hellmeyer et al.
2007). Der Einsatz eines Bisphosphonats bei
prämenopausalen Patientinnen erfolgt auch
als „Off-label“-Indikation, entsprechende dezidierte Aufklärung der Patientinnen und das
schriftliche Einverständnis sind hierbei obligat. Bei abgeschlossener Familienplanung der
Patientin konnte das Risiko der Retention des
Bisphosphonats im Knochen und mögliche
Folgen der späteren Freisetzung auf eine weitere Schwangerschaft vernachlässigt werden.
Anhand dieses 10-jährigen Verlaufs wird
deutlich, wie wichtig die frühzeitige Implementierung einer effektiven Therapie ist; die
schwangerschaftsassoziierte Osteoporose kann
sonst die Patientin ihr Leben lang schmerzhaft
begleiten.

32-jährige Patientin mit schwangerschaftsassoziierter manifester
Osteoporose
Anamnese:
Bei einer 32-jährigen Patientin (BMI = 25,4)
mit seit einem halben Jahr bestehenden therapieresistenten postpartalen Rückenschmerzen erfolgte nach externer Zuweisung die
weitere Diagnostik. Post partum war es zu einer Lungenembolie gekommen, die initial
mit niedermolekularem Heparin (Clexane®

40, 2 × täglich) behandelt worden war, aktuell
war die Umstellung auf Phenprocoumon erfolgt.
DXA-Messung:
LWS (L1–L4): T-Wert = –2,12
L4: T-Wert = –2,71
Proximales Femur links: T-Wert = –1,81

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