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Endokrine Orbitopathie – Wie effektiv ist die - DEGRO

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Strahlentherapie
und Onkologie
Literatur kommentiert
Endokrine Orbitopathie – Wie effektiv ist die Strahlentherapie?
Hintergrund: Eine endokrine Orbitopathie ist die häufigste
extrathyreoidale Manifestation des Morbus Basedow, die sich
als autoimmune Funktionsstörung mit Entzündungsreaktionen
in der Orbita äußert. Zu den Behandlungsoptionen gehört neben der systemischen Kortikoidapplikation die im Jahre 1913
erstmals in diesem Zusammenhang eingesetzte perkutane
Strahlentherapie. Im aktuellen Technology Assessment von
Bradley et al. [4] werden die Effektivität und Sicherheit der Orbitabestrahlung bezweifelt. Eine ebenfalls kürzlich erschienene
Konsensusempfehlung der European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO [3]) bewegte uns, uns mit dem Bericht der
amerikanischen Autorengruppe kritisch auseinanderzusetzen.
Methodik: Die Gruppe um Bradley bezog sich auf insgesamt 14
zwischen 1983 und 2005 veröffentlichte Originalarbeiten, fünf
Beobachtungsstudien und neun randomisierte Studien. Nichtrandomisierte Fallsammlungen mussten mindestens 100 Probanden und eine Nachbeobachtung von mindestens 3 Monaten
aufweisen. Die Studienprotokolle waren heterogen und beschäftigten sich u.a. mit verschiedenen Dosierungs- und Fraktionierungsschemata, verglichen die Kortikoidtherapie mit der
Radiotherapie sowie der Kombination aus beiden. Des Weiteren gab es verschiedene Endpunkte, wie Beeinträchtigung
der extraokularen Motilität, Augenlidretraktionen, Proptosis,
Weichteilveränderungen oder Lebensqualität. Das klinische
Bild der endokrinen Orbitopathie variierte in den Studien von
gering bis deutlich. Eine optische Neuropathie galt in den meisten Studien als Ausschlusskriterium für eine Radiotherapie.
Ergebnisse: Drei randomisierte Studien, die einen Vergleich zwischen Bestrahlung und Scheinbehandlung anstellten, zeigten keine eindeutige Wirkung auf Proptosis, Augenlidretraktion oder
Augenlidschwellungen, lediglich die vertikal ausgerichtete Augenbeweglichkeit verbesserte sich. Unterschiedliche Dosierungen
waren ohne Einfluss. So zeigten Gerling et al. [5] z.B. schon nach
2,4 Gy eine leichte Symptombesserung, ebenso nach 16 Gy. Der
Kombination aus Kortikoiden und Radiotherapie wird in mehreren Studien eine besondere Effektivität attestiert. Das Risiko,
an einer strahleninduzierten Retinopathie zu erkranken, soll innerhalb von 10 Jahren auch bei Patienten ohne Diabetes mellitus
1–2% betragen. Eine erhöhte Letalitätsrate oder ein erhöhtes Risiko, einen Zweittumor zu entwickeln, wurde nicht gefunden.
Schlussfolgerung: Die Autoren schreiben der Radiotherapie
unter Berücksichtigung evidenzbasierter, randomisierter Studien bei der Therapie der endokrinen Orbitopathie eine nur
geringe Rolle zu. Eine Retinopathie als strahlenbedingte Behandlungsfolge muss nicht befürchtet werden.
Kommentar
Das Fazit des Artikels gibt die zentrale Problematik der
Strahlentherapie im Rahmen der Behandlung der endokrinen Orbitopathie wieder. Obwohl schon seit Jahrzehnten als
Routinetherapie eingesetzt, lässt der evidenzbasierte Effektivitätsnachweis weiterhin auf sich warten.
Aus insgesamt über 300 Veröffentlichungen extrahierte
die amerikanische Autorengruppe um Bradley die qualitativ
hochwertigsten Studien mit großen Kollektiven. Besonders
hervorgehoben wurden randomisierte klinische Studien. Hier
stellten sich Behandlungserfolge nur bei der Augenmotilität,
z.B. in der Reduktion von Doppelbildern, ein. Fraglich blieb
allerdings, ob dies auch mit einer besseren Lebensqualität
einherging. Lebensqualität war nur in einer der Studien ein
Untersuchungskriterium, hier jedoch ohne ein eindeutiges
Ergebnis [12]. Verbesserung des Exophthalmus, rückläufige
Weichteilveränderungen und ein besserer Allgemeinzustand
wurden nach Therapie nur in retospektiven Fallsammlungen
beschrieben.
Gorman et al. [6] sprechen der Radiotherapie sogar jeglichen günstigen Effekt bei der Behandlung der endokrinen
Orbitopathie ab. Die Grundlagen für diese Behauptung sind
allerdings dürftig. Beispielsweise litten die Patienten schon
0,2–16 Jahre (im Mittel 1,3 Jahre) unter Symptomen. Nach
einer derart langen Krankheitsdauer, in der bereits fibrosie-
Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
rende Prozesse eingesetzt haben, kann von einer auf akute
Entzündungsreaktionen ausgerichteten Radiotherapie nichts
mehr erwartet werden. Auch eine Streustrahlung am kontralateralen, zum Vergleich herangezogenen Auge könnte zu
falsch negativen Ergebnissen geführt haben.
Aktuellere, z.T. nicht im Assessmentbericht erwähnte
Untersuchungen sprechen der Radiotherapie aber gerade
bei der Kombinationsbehandlung mit Kortikosteroiden einen deutlichen Effekt zu [14]. Wichtig ist dabei, dass die Radiotherapie mit weniger Nebenwirkungen behaftet ist als die
Therapie mit Glukokortikoiden.
Zurzeit stellen allein deutsche Arbeitsgruppen die
Standardfraktionierung und -dosierung der etablierten Radiotherapie auf den Prüfstand. Dabei zeigt sich, dass auch
geringere Dosen ähnliche Therapieeffekte haben wie die konventionellen, höherdosierten Fraktionen [13]. Die Freiburger
Arbeitsgruppe um Gerling verfolgt hierbei einen ungewöhnlichen Ansatz mit einer Gesamtdosis von nur 2,4 Gy [5]. Die
Ergebnisse sind allerdings wegen der hohen Abbrecherrate
bisher noch nicht aussagekräftig. Kahaly et al. [8] fanden bei
einer Fraktionierung von 1 Gy/Woche und einer Gesamtdosis von 10 Gy dieselbe Wirkung wie mit einer Einzeldosis von
2,0 Gy, fünfmal wöchentlich bis zu einer Gesamtdosis von 20
Gy appliziert. Diese Beobachtung wird durch eine persönliche
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Literatur kommentiert
Mitteilung von Wolfgang Sauerwein gestützt, da in Essen
seit Jahren bereits dreimal in der Woche 1 Gy bis insgesamt
12 Gy gegeben wird. Kahaly et al. [9] tendieren jetzt ebenfalls
bei gleicher Gesamtdosis zu einer Therapie von nur zwei bis
drei Fraktionen pro Woche. Heyd et al. [7] zeigten anhand einer landesweiten Umfrage die Heterogenität der Fraktionierungsprotokolle in Deutschland auf und deuteten damit an,
dass sich ein Umdenken zu neuen, niedrigeren Dosierungen
bereits im klinischen Alltag vollzogen hat. Die EUGOGO
spricht sich wegen der besseren Toleranz und zumindest
gleichwertigen Effektivität ebenfalls für niedrigere Gesamtdosen aus [3]. Diese Empfehlung findet auch in Nordamerika
Unterstützung [2]. Eine reduzierte Gesamtdosis scheint auch
in Bezug auf Risikopatienten von Vorteil zu sein, um z.B. bei
Patienten mit Diabetes mellitus das Risiko einer radiogenen
Retinopathie auszuschalten [9]. Somit könnte Diabetes mellitus oder Hypertonie als relative Kontraindikation für eine
Orbitabestrahlung in Zukunft entfallen.
Ebenso wichtig ist aber auch, dass Bradley et al. auf den
optimalen Zeitpunkt für eine Bestrahlung gar nicht eingehen. Dabei wiesen schon Alpert et al. [1] nach, dass eine gute
Wirkung der Strahlentherapie nur in den ersten 6 Monaten
der Erkrankung zu erwarten ist. Sie bestätigten die Forschergruppe um Mourits [10], die bereits 1997 als Entscheidungshilfe für eine Radiotherapie einen klinischen Aktivitätsscore
empfahl. Demzufolge sprechen Patienten in einer frühen
Krankheitsperiode mit hoher Entzündungsaktivität deutlich
besser auf die Radiotherapie an als solche in einem inaktiven
Spätstadium [10]. Auch die EUGOGO empfiehlt in ihrem
aktuellen Konsensusbericht die Radiotherapie für Patienten
im frühen, noch aktiven Krankheitsstadium [3]. Ob hier
auch Spontanheilungen eine Rolle spielen, ist ungewiss, aber
durchaus möglich, denn Perros et al. [11] fanden bei zwei
Drittel ihrer Patienten auch ohne Therapie zumindest eine
leichte Symptombesserung innerhalb 1 Jahres: 22% zeigten
eine deutliche und 42% eine leichte Besserung, in 22% kam
es zu keiner Veränderung, und nur in 14% trat eine Verschlechterung ein.
Fazit: Die Einschätzung der therapeutischen Potenz der
Strahlentherapie bei der endokrinen Orbitopathie wird
durch diverse Dosierungsregime mit Glukokortikoiden
verzerrt. Die Radiotherapie sollte früher als derzeit üblich
eingesetzt werden, wobei möglicherweise kleinere Einzelund Gesamtdosen ebenso effektiv sind wie der bisherige
Standard mit 10 x 2 Gy, fünfmal pro Woche appliziert. Die
Kombination mit Glukokortikoiden muss überprüft werden, gerade hinsichtlich Sequenz, Dosierung und Notwendigkeit.
Literatur
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thyroid eye disease. J Neuroophthalmol 2007;27:205–14.
Stefan Janssen, Johann H. Karstens, Hannover,
Rolf Sauer, Erlangen
Kleinvolumige Bestrahlung in Kombination mit volldosiertem Gemcitabin beim
Pankreaskarzinom
Fragestellung und Hintergrund: Die Behandlungsergebnisse beim
Pankreaskarzinom sind weiterhin unbefriedigend. Multimodale
Konzepte sind schwierig und haben bisher nur zu geringen Verbesserungen geführt. Gemcitabin ist das potenteste Zytostatikum
beim Pankreaskarzinom, kann aber wegen z.T. unberechenbarer
62
Verstärkung der Normalgewebsreaktionen einer Strahlentherapie oft nur dosisreduziert in Radiochemotherapieprotokollen eingesetzt werden. In dieser Phase-II-Studie wurde deshalb geprüft,
ob eine Radiotherapie zusätzlich zu einer volldosierten Chemotherapie mit Gemcitabin durchgeführt werden kann [4].
Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
Literatur kommentiert
Patienten und Methodik: Es handelt sich um eine einarmige Studie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nichtmetastasiertem Pankreaskarzinom. Die Patienten erhielten in den Wochen 1
und 2, 4–6 sowie 8 und 9 jeweils einmal 1 000mg/m2 Gemcitabin
in einer 30-minütigen Infusion. In den Wochen 4–6 wurde simultan zur Chemotherapie eine kleinvolumige dreidimensionale
Konformationsbestrahlung mit mindestens 10-MV-Photonen
und Einzeldosen von fünfmal wöchentlich 2,4 Gy bis zu einer
Gesamtdosis von 36 Gy durchgeführt. Das Zielvolumen umfasste
dabei nur den makroskopischen Tumor mit einem Sicherheitsabstand von 5 mm für das klinische Zielvolumen bzw. weiteren
5 mm für das Planungszielvolumen. Eine intensitätsmodulierte
Radiotherapie war nicht erlaubt. Methoden zur Reduzierung der
Atemverschieblichkeit waren nicht spezifiziert, ebenso wenig der
Einsatz bildgeführter Strahlentherapie. An den Tagen mit Chemotherapie wurde die Bestrahlungsfraktion nach der Chemotherapie appliziert. Hauptzielkriterium war die akute Toxizität. Das
Ansprechen wurde 2–3 Wochen nach Beendigung der Chemo­
therapie (also etwa 6 Wochen nach Ende der Radiotherapie) evaluiert, eine anschließende Operation war nicht vorgesehen.
Ergebnisse: 41 Patienten wurden zwischen April 2002 und Oktober 2003 an sechs Kliniken rekrutiert. 39 Patienten begannen
mit der Radiochemotherapie, und bei 33 wurde die Therapie
komplettiert. Grad-3/4-Toxizitäten traten bei 49% der Patienten auf, überwiegend Grad 3, nämlich Neutropenie (13%),
Nausea (10%), Erbrechen (10%), Gelbsucht und Hyperglyk­
ämie (jeweils 8%) sowie (mit jeweils 5%, also je zwei Patienten)
Anorexie, Diarrhö, Fatigue und Leuko- und Thrombopenie.
Zwei Patienten entwickelten eine Grad-4-Toxizität, und zwar
eine Magenausgangsstenose und einen Fall von Thrombopenie.
Die Ansprechrate war gering (jeweils eine komplette und partielle Remission, Gesamtansprechrate 5%). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug insgesamt 73%, bei primär resektablen Patienten (81% von ihnen wurden nach der Radiochemotherapie
reseziert) 94%.
Schlussfolgerungen: Die Behandlung mit volldosiertem Gemcitabin plus Radiotherapie war tolerabel und sollte weiter geprüft
werden.
Kommentar
Bei kaum einer Erkrankung wird ein lebensverlängernder
oder dauerhaft kurativer Effekt durch die Strahlentherapie
zurzeit so kontrovers diskutiert wie beim Pankreaskarzinom.
Hintergrund für die Kontroverse sind vor allem europäische
Studien, insbesondere die ESPAC-1-Studie, die einen eindeutigen Vorteil für eine Chemotherapie mit Gemcitabin,
aber keinen Vorteil oder sogar Nachteile durch die zusätz­
liche Strahlentherapie zeigen [2, 3]. Möglicherweise profitieren Subgruppen von einer Bestrahlung; zumindest kann
man dies aus den Metaanalysen folgern [5, 6]. In den europäischen Empfehlungen spielt deshalb die Strahlentherapie aktuell keine Rolle, während sie in den USA wegen der
für die Radiotherapie günstigen (wenngleich oft kritisierten)
GITSG-Studien und monoinstitutioneller Daten immer
noch Bestandteil der adjuvanten Therapie und der Therapie
in­operabler, nichtmetastasierter Tumoren ist.
Es gilt als sicher, dass eine Chemotherapie mit Gemcitabin sowohl in der adjuvanten als auch in der palliativen
Situation eine geringe, aber signifikante Überlebensverlängerung bewirkt [2, 3]. Der in der hier referierten Arbeit
gewählte Ansatz ist deshalb logisch, nämlich eine normale
(also volldosierte) Chemotherapie als Grundbaustein einer
Kombinationstherapie anzusehen und die Strahlentherapie
so durchzuführen, dass sie diese Chemotherapie nicht behindert. Er ist wegen der sowohl systemischen als auch lokalen
Progression bzw. des zu erwartenden Rezidivmusters tumorbiologisch sinnvoll, steht aber im Gegensatz zu Konzepten
bei anderen Tumorentitäten. In den meisten Protokollen mit
simultaner Radiochemotherapie ist nämlich die Strahlentherapie das entscheidende Therapieelement, dem sich die
Chemotherapie anzupassen hat. Wenn man umgekehrt die
Strahlentherapie an die Chemotherapie anpassen möchte, ist
dies im Wesentlichen eine Frage des Bestrahlungsvolumens
Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
und der Dosis. Gerade bei Gemcitabin sind z.T. unberechenbare Akuttoxizitäten in Kombination mit Strahlentherapie
zu beobachten. In der hier zitierten Studie wurde deshalb nur
der makroskopische Tumor bestrahlt, allerdings mit erhöhten Einzeldosen von 2,4 Gy. Die Gesamtdosis lag mit 36 Gy
(biologisch äquivalent zu etwa 40 Gy in normaler Fraktionierung) im untersten Bereich der üblicherweise empfohlenen
„kurativen“ Dosierung. Es zeigte sich aber, dass diese Kombinationstherapie tolerabel und die durch die Radiotherapie
verursachten Toxizitäten gering sind.
Die Arbeit macht keine Aussage zur Effektivität dieser
Kombinationsbehandlung. Die Ansprechraten waren nämlich insgesamt bescheiden und die Überlebensraten wegen
der kleinen Patientenzahl nicht aussagekräftig. Zwischenzeitlich wurde aber beim ASCO-Kongress 2008 eine randomisierte Phase-III-Studie vorgestellt, in der dieses Kon­
zept Gemcitabin plus Radiotherapie versus Gemcitabin
allein geprüft wurde. Dabei zeigte sich durch die zusätzliche
Radiotherapie ein signifikanter Überlebensvorteil nach
1 Jahr [1]. Dieses Therapieregime könnte sich also bei Bestätigung der Daten als beste Option für das fortgeschrittene
Pankreaskarzinom erweisen.
Fazit: Eine Integration der Strahlentherapie in die palliative
oder (neo)adjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen
Pankreaskarzinoms wird in Europa (im Gegensatz zu den
USA) aktuell wegen der in den letzten Jahren negativen
Daten für die Strahlentherapie sehr zurückhaltend bewertet.
Es gibt aber neue Hinweise, dass die Radiotherapie nicht
nur palliativ analgetisch, sondern zumindest für Subgruppen
auch überlebensverlängernd wirkt. Dabei spielt die Abstimmung von Zielvolumen, Strahlendosis und Chemotherapie
eine wichtige Rolle.
63
Literatur kommentiert
Literatur
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Sebastian Fetscher, Jürgen Dunst, Lübeck
Adjuvante Chemotherapie beim Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom:
Bei schlechtem Allgemeinzustand ist offensichtlich kein Nutzen vorhanden
Fragestellung: In der vorgestellten Arbeit sollte erneut der
Stellenwert einer adjuvanten cisplatinbasierten Chemotherapie
beim komplett resezierten nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom
(NSCLC) untersucht werden.
Patienten und Methodik: In diese Metaanalyse wurden nur Patenten aus den fünf größten, nach 1995 publizierten Therapiestudien (ALPI, IALT, BLT, JBR10, ANITA [1, 2, 5–7]) mit zusammen 4584 Patienten aufgenommen. Mit Ausnahme der JBR10Studie, die nur Patienten in den Stadien IB, IIA und IIB aufnahm,
wurden in den übrigen Studien Patienten der Stadien I–III bzw.
IIIA behandelt. Cisplatin wurde überwiegend mit einem Vincaalkaloid, meist Vinorelbin, kombiniert. Die Auswertung erfolgte
nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren.
Hauptzielkriterium war das Überleben; außerdem wurde nach
Unterschieden in Abhängigkeit vom Stadium, dem Allgemeinzustand und von der Art der Chemotherapie gesucht.
Ergebnisse: Die Auswertung für die Gesamtheit der 4584 Patienten weist einen geringen, aber statistisch eindeutigen Vorteil
für die adjuvante Chemotherapie nach: Der absolute Überlebensgewinn nach drei Jahren betrug 3,9% und stieg nach fünf
Jahren auf 5,5% entsprechend einer Hazard Ratio (HR) von 0,89
(95%-Konfidenzintervall [KI], 0,82–0,96; p = 0,005) an. Auch im
krankheitsfreien Überleben profitierten die Patienten von einer
adjuvanten Cisplatinkombination mit einer HR von 0,84 (95%KI, 0,78–0,91; p < 0,001) und einem Gewinn von absolut 5,8%
nach drei und fünf Jahren.
Eine zusätzliche Strahlentherapie nach Ende der adjuvanten
Therapie (zumeist bei Patienten im Stadium III) hatte keinen
Einfluss auf die Ergebnisse. In der Subgruppenanalyse betrug das
Todesrisiko in der vergleichsweise kleinen Gruppe von Patienten
im Stadium IA 1,4 (95%-KI 0,95–2,06) und im Stadium IB 0,93
(95%-KI 0,78–1,10). In den Stadien II und III wurde mit einer
HR von je 0,83 und einem Konfidenzintervall von 0,73–0,95 bzw.
0,72–0,94 jeweils eindeutig der Überlebensgewinn durch eine adjuvante Chemotherapie bestätigt.
Einfluss des Allgemeinzustands: Patienten in schlechterem Allgemeinzustand (PS 2) profitieren offensichtlich nicht von einer
adjuvanten Chemotherapie mit Cisplatinkombinationen. Nach
einer Post-hoc-Subgruppenanalyse war der Effekt bezüglich
krankheitsfreien und Gesamtüberlebens am günstigsten, wenn
eine Cisplatin-Vinorelbin-Kombination angewandt wurde.
Kommentar
Eine Metaanalyse der NSCLC Collaborative Group mit ins­
gesamt 4357 Patienten machte im Jahr 1995 die prinzipielle
Effektivität einer adjuvanten cisplatinbasierten Chemotherapie nach R0-Resektion eines NSCLC in den Stadien I–III
wahr­scheinlich, während eine adjuvante Alkylanzientherapie
die Prognose verschlechterte [3]. Bei einem absoluten Überlebensgewinn durch die Cisplatinkombination von 5,0% nach
fünf Jahren wurde aber eine Signifikanz noch nicht erreicht. Bei
der Restunsicherheit bezüglich dieser Ergebnisse und offenen
Fragen zum Vorgehen in Abhängigkeit vom Stadium wurden
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in der Folgezeit mehrere große randomisierte Studien durchgeführt, die für sich aber nicht in allen Fällen einen signifikanten
Überlebensvorteil beweisen konnten. Daher sind die hier von
Pignon et al. [4] vorgestellten Ergebnisse der Metaanalyse von
großer klinischer Bedeutung: Auch wenn der Gewinn an Überleben nach fünf Jahren mit 5,4% weiterhin gering ist, ist die Effektivität der adjuvanten Therapie bei einem p-Wert von 0,005
nun eindeutig bewiesen.
Von besonderer Bedeutung sind die Subgruppenanalysen:
In den Stadien II und III ist die adjuvante Cisplatintherapie
Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
Literatur kommentiert
mit einer HR von jeweils 0,83 effektiv, während im Stadium IB
das Überleben nach fünf Jahren mit einer HR von 0,93 (etwa
+3,6%) kaum und auch nicht mehr signifikant gesteigert wird.
Bei den vergleichsweise wenigen Patienten im Stadium IA (n
= 347) wurde das Überleben sogar verschlechtert. Besonders
wichtig sind die Ergebnisse zu den Chancen der Therapie in
Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der Patienten: Bei einem
PS 2 profitierten die Patienten der adjuvanten Chemotherapie
gar nicht, wohingegen der Nutzen bei einem PS 0 auch in der
Subgruppenanalyse signifikant war. Bei der Wertung der Metaanalyse muss zudem bedacht werden, dass in den ersten sechs
Monaten die Zahl der Todesfälle im Chemotherapiearm mit 74
im Vergleich zum Kontrollarm mit 29 deutlich gesteigert war.
Fazit: Für den klinischen Alltag lassen sich nach der LACEStudie folgende Schlussfolgerungen ziehen:
• Im Stadium IA ist derzeit keine adjuvante Chemotherapie
indiziert.
• Im Stadium IB kann sie allenfalls in Studien durchgeführt
werden.
• In den Stadien II und III des komplett resezierten NKBK
sollte eine adjuvante Chemotherapie auf Cisplatinbasis
empfohlen werden,
– wenn sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand
befindet (PS 1 und PS 0),
– wenn er von seinen Organfunktionen die Chemotherapie
mit einem cisplatinhaltigen Protokoll tolerieren kann und
– wenn er nach Hinweis auf den vergleichsweise immer noch
niedrigen Überlebensgewinn zur Therapie motivierbar ist.
Literatur
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Andreas Schalhorn, München
Erstmals publiziert in InFoOnkologie 2008;11:402–3 (No. 6)
Interaktionen von Tumorepithel und umgebendem Stroma bestimmen die
Tumorprogression bei Mammakarzinomen
Fragestellung und Hintergrund: Der vorgestellten Arbeit [6]
liegt die Hypothese zugrunde, dass dynamische Interaktionen
zwischen neoplastischen epithelialen Zellen und dem umgebenden Stroma Stromazellen selektionieren, die das Tumorverhalten
modulieren. Endpunkt ist das Auftreten regionärer Lymphknotenmetastasen beim hereditären und sporadischen Mammakarzinom.
Patienten und Methodik: In die Studie wurden 43 Patientinnen mit hereditärem und 175 Patientinnen mit sporadisch aufgetretenem Mammakarzinom eingeschlossen. In allen Fällen
lag ein invasiv-duktales Karzinom vor. Mittels einer aufwendigen Technik mit Laser-Capture-Mikrodissektion wurden p53
Mutationsanalysen im Tumorepithel und in den tumorumgebenden Stromafibroblasten (maximal 0,5 cm Abstand vom Tumorepithel) vorgenommen. Als Verlust an Heterozygosität
(LOH [„loss of heterozygosity“]) oder Allelimbalance war in der
Polymerase-Kettenreaktions-(PCR-)Analyse ein höherer Quotient aus Ausgangs-DNA zu somatischer DNA als 1,5 definiert.
Mutationen im Tumorepithel oder tumornahen Stroma ergab
sich jedoch Folgendes: beim hereditären Mammakarzinom
p53-Mutationen nur im Tumorepithel in 25,6%, nur im tumornahen Stroma in 25,6% und in beiden Kompartimenten in 23,3%
der Fälle, beim sporadischen Mammakarzinom p53-Mutationen
nur im Tumorepithel in 14,9%, nur im tumornahen Stroma in
19,4% und in beiden Kompartimenten in 8% der Fälle.
Die p53-Mutationen waren mit LOH und Allelimbalance
assoziiert, und zwar beim hereditären Mammakarzinom in 67%
und beim sporadischen Mammakarzinom in 54% der Proben
(p < 0,0001). In der PCR-Analyse fanden sich keine überlappenden Befunde in Tumorepithelzellen und im tumorumgebenden
Stroma. Die Schlussfolgerung daraus lautet, dass verschiedene
Pathways an der klonalen Expression beteiligt sind und dass
­Tumorepithelzellen und umgebende Stromafibroblasten keine
gemeinsamen Mutationen haben.
Regionäre Lymphknotenmetastasen traten auf, wenn entweder eine p53-Mutation im umgebenden Stroma oder ein LOH
bzw. eine Allelimbalance an fünf Genloci vorlag.
Ergebnisse: Erwartungsgemäß fanden sich beim hereditären
Mammakarzinom mehr p53-Mutationen als beim sporadischen
Mammakarzinom (74,4% vs. 42,3%; p = 0,001). Bezüglich p53-
Schlussfolgerung: Der LOH im tumornahen Stroma ist beim
sporadisch auftretenden Mammakarzinom, nicht jedoch beim hereditären Mammakarzinom mit somatischen p53-Mutationen as-
Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
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Literatur kommentiert
soziiert. Wenn eines der beiden Merkmale zutrifft, ist die Rate an
lokoregionären Lymphknotenmetastasen erhöht. Die Autoren
geben einen Entscheidungsbaum, an dem man dies im Einzelnen
anhand von p53-Mutationen, LOH oder Allelimbalance im Tumorepithel bzw. Tumorstroma ablesen kann.
Kommentar
Aus der methodisch sorgfältig durchgeführten Arbeit ergibt
sich eine Reihe von offenen Fragen, die auch schon im Kommentar von Liu [3] im selben Heft des New England Journal
of Medicine aufgeworfen wurden: Wie können stromaassoziierte Fibroblasten onkogene Mutationen haben? Die
mögliche Erklärung wäre eine gemeinsame Vorläuferzelle.
In dieser Untersuchung stimmen jedoch die Mutationen der
Tumorepithelzellen nicht mit denjenigen der Stromazellen
überein.
Wenn aber Tumorepithelzellen und umgebende Stromafibroblasten keine gemeinsamen Mutationen haben,
woher kommen sie dann? Als mögliche Ursache kommt
der von Tumorzellen induzierte hohe Spiegel an reaktivem
Sauerstoff in Frage, der in den umgebenden Zellen (u.a.
Stromafibroblasten) zu DNA-Schäden führt. Die Stromafibroblasten, die sich vom „zytotoxischen Insult“ erholt haben, bilden mutierte Klone aus, die quasi auf parakrinem
Signalweg mit dem „Tumorpartner“ kommunizieren. Dieser
„Feldeffekt“ der Kanzerogenese, bei dem augenscheinlich
„normales“ Gewebe das Resultat einer klonalen Expansion
eines genetisch abnormalen Klons ist, haben Franklin et al.
[1] am Beispiel des Bronchialkarzinoms dokumentiert. Hier
wurden dieselben Mutationen an verschiedenen Stellen des
Bronchialbaums gefunden.
Es gibt einige weitere Arbeiten, die die These einer
Interaktion zwischen neoplastischem Epithel und umgebendem Stroma unterstützen, eines Befunds, der eine Rolle
beim ­Wachstum und bei der Progression von Tumoren spielt:
Fukino et al. [2] zeigten nach der DNA-Analyse von Epithelund Stromazellen von Mammakarzinomen, dass genetische
Alterationen im Stroma signifikant häufiger mit dem Auftreten lokoregionärer Lymphknotenmetastasen verknüpft wa­
ren. Auch Maffini et al. [4] fanden in Rattenversuchen, bei
denen jeweils 50 000 Brustkrebszellen in das Brustparenchym
prämaturer oder laktierender Ratten injiziert worden waren,
dass bei den prämaturen Ratten Tumoren in fast 100% der
Fälle auftraten, während dies bei laktierenden Ratten nur
in 9% der Fall war. Die Autoren schlussfolgerten, dass das
umgebende Stroma einen entscheidenden Beitrag zur Karzinogenese leistet.
In der Arbeit von Patocs et al. [6] wurden erstmals Patientinnen mit hereditärem Mammakarzinom untersucht.
Die Studie ergab, dass gehäufte p53-Mutationen beim hereditären Mammakarzinom ein schlechteres klinisches
Resultat bedingen, was sich sich mit anderen klinischen
Beobachtungen deckt. So untersuchten Overgaard et al. [5]
294 Patientinnen, wobei in 23% p53-Mutationen gefunden
wurden; diese Patientinnen wiesen häufiger Fernmetastasen
sowie ein schlechteres krankheitsfreies Überleben und Ge­
samtüberleben auf. Entsprechendes fanden schon Pharoah
et al. 1999 [7]. Weiter scheint die kürzlich publizierte Arbeit
von Trimboli et al. [8] zu führen. Hier wurde in einem In-vivo Mausmodell gezeigt, dass myc den Vorgang der „epidermal
mesenchymal transition“ während der Genese von Mammakarzinomen induzieren kann.
Fazit: Die untersuchten Interaktionen zwischen Tumorepi­
thel und Stroma scheinen für die Tumorprogression eine
wichtige Rolle zu spielen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind aber weitgehend unklar.
Literatur
1. Franklin WA, Gazdar AF, Haney J, et al. Widely dispersed p53 mutation
in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis. J Clin Invest 1997;100:2133–7.
2. Fukino K, Shen L, Patocs A, et al. Genomic instability within tumor
stroma and clinicopathological characteristics of sporadic primary invasive breast carcinoma. JAMA 2007;297:2103–11.
3. Liu ET. Stromal effects in breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2537–8.
4. Maffini MV, Calabro JM, Soto AM, et al. Stromal regulation of neoplastic development: age-dependent normalization of neoplastic mammary cells by mammary stroma. Am J Pathol 2005;167:1405–10.
5. Overgaard J, Yilmaz M, Guldberg P, et al. TP53 mutation is an independent prognostic marker for poor outcome in both node-negative
and node-positive breast-cancer. Acta Oncol 2000;39:327–33.
6. Patocs A, Zhang L, Xu Y, et al. Breast-cancer stromal cells with TP53
mutations and nodal metastases. N Engl J Med 2007;357:2543–51.
7. Pharoah PD, Day NE, Caldas C. Somatic mutations in the p53 gene and prognosis in breast cancer: a meta analysis. Br J Cancer
1999;80:1968–73.
8. Trimboli AJ, Fukino K, de Bruin A, et al. Direct evidence for epithelial-
mesenchymal transitions in breast cancer. Cancer Res 2008;68:937–45.
Christiane Matuschek, Wilfried W. Budach, Düsseldorf
Die in der Rubrik „Literatur kommentiert“ seit 2007 erschienenen Beiträge
sind online verfügbar unter www.degro.org
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Strahlenther Onkol 2009 · No. 1 © Urban & Vogel
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