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Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie

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Pharma Report
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Argumente für intravenöse Immunglobuline
Impressum
„Different Therapies in CIDP:
Open Issues“
Satelliten-Symposium anlässlich des
7th Meeting of the Inflammatory Neuro­
pathy Consortium (INC) of the Peripheral
Nerve Society (PNS)
16. Juli 2014, Düsseldorf
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. David Cornblath, Baltimore, USA
Prof. Dr. Eduardo Nobile-Orazio, Mailand,
Italien
Berichterstattung:
Dr. Günter Springer, Darmstadt
Corporate Publishing (verantwortlich):
Ulrike Hafner,
Dr. Michael Brysch, Dr. Katharina Finis,
Dr. Friederike Holthausen, Sabine Jost,
Ann Köbler, Dr. Claudia Krekeler,
Inge Kunzenbacher, Dr. Christine Leist,
Dr. Sabine Lohrengel, Dr. Ulrike Maronde,
Dr. Annemarie Musch, Dr. Monika Prinoth,
Dr. Annette Schneider, Yvonne Schönfelder,
Dr. Petra Stawinski, François Werner,
Teresa Windelen
Report in „Der Nervenarzt“
Band 85, Heft 10, Oktober 2014
Mit freundlicher Unterstützung der
Kedrion International GmbH, Wien,
Österreich
Die Herausgeber der Zeitschrift
übernehmen keine Verantwortung
für diesen Bericht aus der
pharma­zeutischen Industrie.
Springer Medizin
Springer-Verlag GmbH
Tiergartenstraße 17
69121 Heidelberg
Springer ist Teil der Fachverlagsgruppe
Springer Science + Business Media
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
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Annahme, dass solche Namen im Sinne der
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daher von jedermann benutzt werden dürfen.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen
und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige
Angaben müssen vom jeweiligen Anwender
im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen
auf ihre Richtigkeit überprüft werden.
Typische Zeichen der CIDP sind
eine progressive, symmetrisch
oder asymmetrisch ausgeprägte
Polyradikulopathie, eine oft proximal betonte Muskelschwäche,
sensorische Defizite sowie verminderte oder fehlende Muskeleigenreflexe. Wie Prof. Dr. Hans-Peter
Hartung, Düsseldorf, erläuterte,
manifestiert sich die CIDP meist im
Alter zwischen 40 und 60 Jahren
und nimmt dann entweder einen
chronisch-progressiven oder – insbesondere bei jungen Erwachsenen – einen schubförmigen Verlauf.
Gut behandelbar,
aber unterdiagnostiziert
Die Prävalenz der CIDP beträgt 0,5
Erkrankungen pro 100.000 Kindern bzw. 1–2 Erkrankungen pro
100.000 Erwachsenen [1]. Die CIDP
ist jedoch unterdiagnostiziert, so
dass von einer höheren Prävalenz
auszugehen ist.
Die Pathogenese scheint auf
einer Synergie zellvermittelter
und humoraler Immunantworten
gegen periphere Nerven zu beruhen. Von der immunologischen
Schädigung sind hauptsächlich
die Myelinscheiden, aber auch die
Axone betroffen.
Meistens sei die CIDP erfolgreich behandelbar, betonte Hartung. Mit den Standardtherapien,
zu denen i. v. Immunglobuline (z. B.
Ig Vena®, ­Kedrion; ­Privigen®, CSL
Behring; Gamunex®, Grifols), Steroide sowie die Plasmaaustauschtherapie zählen, lassen sich Ansprechraten von 50–80 % erzielen. Die Therapieziele bestehen in
der Verbesserung von Symptomatik und funktionellem Status so-
wie, nach Erreichen einer Remission, im Langzeitschutz vor Rezidiven.
Die i.v. Immunglobuline (IVIG)
sind mit insgesamt acht randomisierten Studien die am besten dokumentierte CIDP-Therapie. In der
größten und wichtigsten dieser
Studien, der ICE (IVIG-C CIDP Efficacy)-Studie, wurde die IVIG-Therapie ein ganzes Jahr lang mit Placebo verglichen [2].
tenden Verbesserung des adjustierten INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment)Dis­ability-Scores um mindestens
einen Punkt definiert war.
Mit IVIG behandelte Patienten erreichten den primären Endpunkt signifikant häufiger als die
Kontrollgruppe (54 % vs. 21 %;
p=0,0002), berichtete ­Hartung.
Auch bei den sekundären Endpunkten, wie einer verbesserten Griffstärke in der dominanten Hand (um 13,2 kPa vs. 1,5 kPa;
p=0,0008), profitierten die Patienten der IVIG-Gruppe. Die Zahl der
Responder nahm im Studienverlauf kontinuierlich zu [3].
IVIG wirksamer als Placebo
In der ersten Studienphase wurden 117 CIDP-Patienten randomisiert und doppelblind 24 Wochen lang mit IVIG oder Placebo
behandelt. IVIG wurden zunächst
in einer Aufsättigungsdosis (2 g/
kg KG, innerhalb von 2–4 Tagen),
anschließend im Intervall von jeweils 3 Wochen als Erhaltungstherapie (1 g/kg KG, in 1–2 Tagen) verabreicht. Als primärer Endpunkt
wurde der Anteil der Responder
ermittelt, wobei das Ansprechen
als eine bis zur 24. Woche anhal-
Langzeitwirksamkeit von IVIG
In der Verlängerungsphase der
ICE-Studie wurde die Langzeitwirksamkeit über weitere 24 Wochen evaluiert [2]. Wie Dr. ­Michael
Lunn, London, Großbritannien, erläuterte, wurden Therapieresponder der ersten Studienphase erneut randomisiert: Eine Gruppe
Abb. 1 ICE-Studie: Anteil der CIDP-Patienten, die in der 24-wöchigen
Verlängerungsphase ein Rezidiv erlitten
IVIG
100
Patienten mit Rückfall (%)
©Springer Verlag GmbH
Die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine meist fortschreitende Erkrankung, die unbehandelt zu schwerer Behinderung und erhöhter Mortalität führen kann.
Zu den Standardtherapien gehören intravenöse (i. v.) Immunglobuline, die besser verträglich sind
als Steroide, rasch wirken und hohe Ansprechraten bringen. Die Wirksamkeit der i. v. Immunglobuline ist zudem gut dokumentiert. Die meisten CIDP-Patienten benötigen eine Langzeitbehandlung,
die jedoch immer wieder überprüft und den individuellen Bedürfnissen angepasst werden muss.
Placebo
p=0,011
80
60
40
20
0
0
3
6
9
Risikopatienten (n)
31
29
26
23
28
20
28
20
modifiziert nach [2]
12
15
Zeit (Wochen)
27
17
27
16
18
21
24
27
16
27
15
27
15
27
Pharma Report
Mit IVIG höhere Ansprechrate
als auf Methylprednisolon
Intravenöse Immunglobuline wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit Kortikosteroiden verglichen [6, 7]. In einer
6-wöchigen Studie unterschieden sich i. v. Immunglobuline in
der Wirksamkeit nicht signifikant
von oralem Prednisolon [6]. In
der zweiten, auf eine wesentlich
­längere Behandlungsdauer von
6 Monaten ausgelegten Studie
profitierten die Patienten von
i. v. Immunglobulinen häufiger als
von i. v. verabreichtem Methylprednisolon: 11 von 21 Patienten brachen die Therapie mit
dem Steroid und 3 von 24 Patienten die Therapie mit i. v. Immunglobulinen (Ig Vena®) ab (RR=0,54;
p=0,0085; Abb. 2) [7]. Als häufigster Grund für den Therapie­
abbruch wurde die Unwirksamkeit dokumentiert (n=8 vs. n=3).
Die Vorteile von i.v. Immunglobulinen bei CIDP bestehen nach
Einschätzung Hartungs in der hohen Ansprechrate von bis zu 70 %,
der raschen, innerhalb weniger
Wochen einsetzenden Verbesse-
Abb. 2 Zeit bis Therapieabbruch (aufgrund von Unwirksamkeit,
Nebenwirkungen oder Patientenwunsch) im Verlauf der randomisierten
Behandlung der CIDP
IVIG
Überlebenswahrscheinlichkeit
erhielt eine Erhaltungstherapie
mit IVIG, die andere Gruppe Place­
bo. Die Patienten unter der IVIGErhaltungstherapie erlitten signi­
fikant seltener Rezidive als die Patienten der auf Placebo umgestellten Gruppe (13 % vs. 42 %,
p=0,011, Abb. 1).
Die Therapie mit IVIG führte
zudem im gesamten Studienzeitraum zu einer kontinuierlichen Zunahme der mit dem SF-36-Fragebogen erhobenen gesundheitsbezogenen Lebensqualität [4]. Die
Patienten erreichten vor allem eine
bessere körperliche und soziale
Funktionsfähigkeit und auch die
körperliche und emotionale Rollenfunktion verbesserte sich.
Eine Metaanalyse der Daten
aus fünf randomisierten, placebokontrollierten Studien ergab, dass
i. v. Immunglobuline die CIDP-assoziierte Behinderung mit 2,4-fach
höherer Wahrscheinlichkeit innerhalb von 4 Wochen reduzieren als
Placebo [5].
Methylprednisolon i.v.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Ausgangswert
(Randomisierung)
0,5
1
2
3
Zeit (Monate)
4
5
6
0,5 Monate = 15 Tage
modifiziert nach [7]
rung, der sehr guten Sicherheit
und der mit hoher Evidenz belegten Effektivität.
Die CIDP-Behandlung sollte
bei Respondern so lange durchgeführt werden, bis die maximale
Verbesserung erreicht ist und sich
die Krankheit stabilisiert hat. Bei
den meisten Patienten ist jedoch
eine Erhaltungstherapie erforderlich, um Schübe bzw. die Akkumulation von körperlichen Behinderungen auf lange Sicht so effektiv
wie möglich zu verhindern.
Die meisten Patienten benötigten eine Langzeittherapie
Lunn empfahl, die CIDP-Diagnose vor Beginn einer langfristigen
Therapie zu überprüfen, und verwies auf die Ergebnisse einer Analyse, derzufolge sich die Diagnose
bei 46 % der an eine US-amerikanische Universitätsklinik überwiesenen Patienten nicht bestätigen
ließ [8].
Wie häufig CIDP-Patienten auf
eine Langzeittherapie angewiesen sind, zeigt eine von Lunn zitierte epidemiologische Studie
[9]: 13 % der Patienten benötigten
Hilfe beim Gehen, 54 % litten erheblich unter ihrer Behinderung
(Grad 4 oder 5 auf der modifizierten Rankin-Skala). Insgesamt benötigten 78 % der Patienten eine
Langzeitbehandlung. Diese eröffnet, wie andere epidemiologische
Studien zeigen, gute Chancen auf
einen Therapieerfolg. In einer eng-
lischen Studie sprachen 80 % der
Patienten zumindest auf eine Therapie an [10]. Zu einem ähnlichen
Ergebnis kam eine italienische
Untersuchung, der zufolge 69 %
der Patienten bereits in der Erstlinie einen Therapieerfolg erreichten; der Anteil der Therapieresponder insgesamt betrug 81 % [11]. In
dieser Studie waren Steroide deutlich häufiger als i. v. Immunglobuline mit teils schwerwiegenden
Nebenwirkungen assoziiert, wie
Diabetes mellitus, Hypertonie oder
Osteoporose (12,5 % vs. 4 %).
Dosierung und Intervall
individuell wählen
Dosierung und Dosierungsintervall sollten im Verlauf der Behandlung mit i.v. Immunglobulinen auf
individueller Basis optimiert werden.
FF Nach einem von Lunn empfohlenen Algorithmus sollten die
Patienten 6 Wochen nach der Ini­
tialdosis (2 g/kg KG), wenn keine
vollständige Normalisierung erkennbar ist, eine zweite IVIG-Dosis
mit 2 g/kg KG bekommen.
FF Anschließend kann das individuelle Dosierungsintervall bestimmt werden. Dazu sollte mit
der nächsten Dosierung gewartet
werden, bis sich eine Verschlimmerung der Erkrankung einstellt.
Wenn dieser Zeitpunkt gekommen ist, erhalten die Patienten in
dem so ermittelten Intervall zwei
Dosen mit je 2g/kg KG i. v. Immun-
globuline, um die Krankheit wieder zu stabilisieren.
FF Danach sollte die Dosierung
der i. v. Immunglobuline optimiert
werden. Lunn schlägt vor, die Dosierung solange jeweils um 20 %
zu verringern, bis sich ein Rezidiv
einstellt.
Außerdem empfahl Lunn, die
Notwendigkeit einer Langzeittherapie bei stabil eingestellten Patienten in jährlichen Abständen
und über einen Zeitraum von 3–4
Jahren durch Absetzversuche zu
überprüfen.
Außerordentlich hilfreich ist
laut Lunn die genaue Dokumentation und graphische Aufbereitung
der erhobenen Daten, aus der sich
der CIDP-Verlauf und ggf. die Notwendigkeit einer Intervention sehr
gut ablesen lässt. Erhoben werden
sollte laut Lunn neben herkömmlichen klinischen Skalen wie dem
MRC (Medical Research Council)-­
Score oder dem 10-Meter-Gehtest
die RODS (Rasch-built Overall Dis­
ability Scale) sowie die Griffstärke,
die einfach und schnell zu bestimmen ist und die Behinderung insgesamt repräsentiert.
Literatur
1. Köller H et al., N Engl J Med 2005,
352:1343–1356
2. Hughes RAC et al., Lancet Neurol 2008,
7:136–144
3. Latov N et al., Acta Neurol 2010,
67:802–807
4. Merkies et al., Neurology 2009,
72:1337–1344
5. Eftimov F et al., Cochrane Database
Syst Rev 2013 Dec 30;12:CD001797,
doi: 10.1002/14651858.CD001797.
pub3
6. Hughes R et al., Ann Neurol 2001,
50:195–201
7. Nobile-Orazio E et al., Lancet Neurol
2012, 11:493–502
8. Allen J, Lewis RA, 7th Meeting of the
­Inflammatory Neuropathy Consortium
(INC) of the Peripheral Nerve Society (PNS), 13.–16. Juli 2014, Düsseldorf,
Abstract 3
9. Lunn MP et al., J Neurol Neurosurg
Psych 1999, 66:677–680
10. Mahdi-Rogers M, Hughes RAC, Eur J
Neurol 2014, 21:28–33
11. Cocito D et al., Eur J Neurol 2010,
17:289–294
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