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Klinische und Forensische Toxikologie, Toxikogenetik für Chemiker

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Was ist Toxikologie ?
Toxikologie:
Lehre von Giften und Vergiftungen (Erforschung der
Wirkungsweise
Institut fü
für
Rechtsmedizin
Diagnostik
und
(Straf-, Zivil-, Verwaltungs- o. Versicherungsrecht)
Institut für Rechtsmedizin
28.10.2014
Seite 2
Leichenschaubefunde bei
Vergifteten
Toxikologie in der
Rechtsmedizin: Was ?
¾Auffindesituation
¾Antragungen am Mund (blau =
E605; gelb-orange =
Metasystox; weissliche
Klumpen = Tablettenschlamm)
¾Injektionsstellen (i.v.:
Betäubungsmittel; s.c.: Insulin)
¾Geruch (aromatisch bei
Alkohol; Bittermandel bei
Cyanid; lauchartig bei
Insektiziden)
¾Verätzungen
¾Dunkler Saum am Zahnfleisch
(Blei, Quecksilber)
¾Schaumpilz (Opiate)
¾Exsikkose (Arsen,
Knollenblätterpilz)
Forensische Toxikologie bei Toten:
¾Ziel: waren Fremdstoffe direkt oder indirekt ursächlich für den Tod oder für
die Einschränkung des Bewusstseins?
¾Fachgebiet zwischen Chemie und Medizin, unterstützt mithilfe
toxikologischer und chemischer Verfahren die Untersuchung von
unnatürlichen Todesfällen, Vergiftungen und Drogen- sowie
Medikamentenmissbrauch.
¾ kaum charakteristische Leichenschaubefunde für Intoxikation
¾ wichtig für Verdachtsdiagnose einer Vergiftung sind auch Berücksichtigung
anamnestischer Daten sowie der Umstände des Todeseintrittes
Seite 3
Sektionsbefunde
Mees`sche
Nagelbänder
Intrazerebrale
Blutung
nach Cocain
Drogenbedingte
Virushepatitis
28.10.2014
zur
Vergiftungslehre in Beziehung zur Rechtsprechung
Dr. Cornelius Heß
Funktionsbereich forensische
Toxikologie
Kirschrote Färbung
bei CO-Intoxikation
Giften
Forensische Toxikologie:
Forensische Toxikologie und Drogenkunde
Klinische Toxikologie
(Pharmako-/Toxikogenetik)
28.10.2014
von
Therapie)
28.10.2014
¾Totenflecke (hellrot bei CO;
graurot bei Cyanid; bräunlich
bei Seifen)
¾Haarausfall (Thallium,
Quecksilber)
¾Mees‘sche Nagelbänder
(Arsen, Thallium)
¾prallvolle Harnblase
(Anzeichen für mehrstündige
Agonie)
¾hämorrhagisches Lungenödem
(Hinweis auf zentrales
Atemversagen Æ Opiate)
¾Hirnödem (bei protrahiertem
Todeseintritt Symptome des
Hirndruckes mit
Einklemmungszeichen)
Seite 4
Nachweisdauer: Matrizes im
Lebenden
Zerebraler
Infarkt nach
Cocain
Seite 5
28.10.2014
Seite 6
1
Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
2. Blutproben:
1. Urinproben:
- Information über aktuelle Wirkstoffkonzentration
- Information über das Spektrum aufgenommener Substanzen
über längere Zeiträume als bei Blutproben
- über Rückrechnung (Pharmakokinetik) Rückschlüsse auf
zurückliegende Wirkstoffkonzentration
- erlauben keine Aussage über akute Beeinträchtigung
- Interpretation bezüglich Konsumverhalten möglich
- enthalten in der Regel Metabolite der Wirksubstanzen, weniger
Wirkstoffe selbst
Asservate
- Interpretation bezüglich Konsumverhalten möglich
Herzblut:
Screeninguntersuchung:
(quantitativer Wert durch
Redistribution möglicherweise
beeinflusst)
Urin: Screeninguntersuchungen
28.10.2014
Seite 7
Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
Femoralblut:
Quantitative Bestimmung:
(spiegeln am ehesten Verhältnisse zum Zeitpunkt des
Todes wieder)
28.10.2014
Seite 8
Drogen: § 24 a StVG
3. Haarproben:
Nachweis von Drogen im Blut und keine Auffälligkeiten
§ 24a StVG Absatz 2
- Information über das Spektrum aufgenommener Substanzen
über längere Zeiträume (Wachstum etwa 1 cm pro Monat)
Ordnungswidrig handelt, wer unter der Wirkung eines in der Anlage zu dieser in
- enthalten häufig Wirkstoffe, weniger Metabolite
der Vorschrift genannten berauschenden Mittels im Straßenverkehr ein
- Interpretation bezüglich Langzeitkonsumverhalten möglich
Kraftfahrzeug führt. Eine solche Wirkung liegt vor, wenn eine in dieser Anlage
4. weitere Proben:
genannte Substanz im Blut nachgewiesen wird. Satz 1 gilt nicht, wenn die
- Mageninhalt: Verdacht auf orale Aufnahme
Substanz aus der bestimmungsgemäßen Einnahme eines für einen konkreten
- Leber: Körperbestand, Verteilung, postmortale Effekte
Krankheitsfall verschriebenen Arzneimittels herrührt.
- Niere: Körperbestand, Verteilung, Screening, wenn kein Urin
Æ
- Gehirn / Finger- und Zehennägel / Fettgewebe / Lunge /
Injektionsbereiche / Knochen/Glaskörperflüssigkeit
Haftpflichtversicherung oder der Kaskoversicherung
28.10.2014
Seite 9
Drogen: „Positivliste“
Forderungen
der
gesetzlichen
Unfallversicherung,
28.10.2014
der
Seite 10
Straftatbestand
Nachweis von Drogen im Blut und Auffälligkeiten
im Gegensatz zu Alkohol existieren für Drogen im
Straßenverkehr keine Grenzwerte
berauschendes Mittel
im Blut nachzuweisende Substanz
Cannabis
Tetrahydrocannabinol (THC)
(Wirksubstanz, kein Metabolit)
Heroin
Morphin
Morphin
Morphin
Cocain
Cocain / Metabolit Benzoylecgonin
Amphetamin /Methamph.
Amphetamin/Methamphetamin
Designer-Amphetamin
Methylendioxymethamphetamin (MDMA)
Designer-Amphetamin
Methylendioxyethylamphetamin (MDE)
28.10.2014
§ 316 StGB Trunkenheit im Verkehr
(1) Wer im Verkehr... ein Fahrzeug führt, obwohl er infolge des Genusses
alkoholischer Getränke oder anderer berauschender Mittel nicht in der Lage ist,
das Fahrzeug sicher zu führen, wird mit Freiheitsstrafe bis zu 1 Jahr
oder mit Geldstrafe bestraft....
§ 315c StGB Gefährdung des Straßenverkehrs
(1) Wer im Straßenverkehr
1. ein Fahrzeug führt, obwohl er
(a) infolge des Genusses alkoholischer Getränke oder anderer berauschender
Mittel oder
(b) infolge geistiger oder körperlicher Mängel nicht in der Lage ist, das Fahrzeug
sicher zu führen;... und dadurch Leib oder Leben eines anderen oder fremde
Sachen von bedeutendem Wert gefährdet, wird mit Freiheitsstrafe bis zu
5 Jahren oder mit Geldstrafe bestraft....
Seite 11
28.10.2014
Seite 12
2
Polizeilicher Bericht
Straßenverkehr
Untersuchungsmethoden
Systematische Toxikologische
Analyse (STA)
28.10.2014
Seite 13
Gruppenvorteste
Spezialanalysen
• Immunoassays
• Farbreaktionen
• Cyanid
• CO-Hb
Alkohol,
Lösungsmittel
Organische
Gifte
Metalle
• Headspace-GC • AAS
• Voltammetrie
• HeadspaceSPME-GC/MS • ICP-UVEmmision
• ICP-MS
•
•
•
•
GC/MS
LC/MS
SPME-GC/MS
HPLC-DAD
28.10.2014
Seite 14
Cannabis (Haschisch,
Marihuana)
» Tetrahydrocannabinol (THC) als Inhaltsstoff von Cannnabis sativa
» bräunliches, süßlich riechendes Harz der Blütenstände, meist zu Platten gepresst
(Haschisch) bzw. tabakartig aufbereitete Blätter der weiblichen Spitzentriebe
(Marihuana)
» THC entsteht in geringeren Mengen beim Trocknen, besonders aber erst bei
Erhitzen aus Precursor Tetrahydrocannabinolsäure (THCA)
» Rauschwirkung ab ca. 10 mg (10 % „THC“-Gehalt Æ entspricht ca. 100-200 mg im
“Joint”)
» Rauscheintritt nach Rauchen innerhalb weniger min; max.
Peakplasmakonzentration nach 15-20 min; max. Rausch nach 20-30 min;
Rauschdauer 3-4 h
» Nachweisbarkeit von THC im Blut ca. 4 h; nicht aktiver Metabolit THC-COOH 12-24
h; im Urin nach einmaliger Aufnahme Tage, bei starkem Konsum sogar bis zu 2-3
Monaten
28.10.2014
Seite 15
Cannabinoide - Strukturen
CH3
28.10.2014
Seite 16
Cannabis - Pharmakokinetik
COOH
CH2OH
OH
160
OH
OH
THC 3.55%
CH3
CH3
CH3
CH3
O
C5H11
THC
Tetrahydrocannabinol
Hauptwirkstoff
des Cannabis
CH3
O
C5H11
CH3
O
C5H11
11-OH-THC
THC-COOH
aktiver Metabolit
inaktiver Metabolit
(Ausscheidung
vornehmlich als
Glucuronid)
Plasmakonzentrationen [µg/l]
140
120
Seite 17
THC-COOH 3.55%
THC-COOH 1.75%
100
11-Hydroxy-THC 3.55%
11-Hydroxy-THC 1.75%
80
60
40
20
0
0
THC-Carbonsäure charakt. Substanz bei Eignungsuntersuchungen
28.10.2014
THC 1.75%
THC rauchen
0 - 4 Std.
28.10.2014
1
2
Zeit [Std.]
3
4
Seite 18
3
Cannabis - Rauschphasen
»Akute Phase (1-2 h): zentral dämpfende Wirkungsweise
mit Störungen der Motorik/Aussprache
(Gangunsicherheiten, Sprache); gerötete glasige Augen;
weite, lichtstarre Pupillen; Verlangsamung;
Begriffsstutzigkeit
»Subakute Phase (4-6 h): Trägheit vorbei, jetzt eher
ausgelassen, unbekümmert und euphorisch;
herabgesetzte Kritikfähigkeit; Selbstüberschätzung
Hysterese: Plasmakonzentrations-Wirkungsbeziehung
bei Selbsteinschätzung des „High“-Gefühls von 6
Konsumenten nach Rauchen einer Marihuanazigarette
mit einem THC-Gehalt von 2,5%.
»Postakute Phase (ca. 12-24 h): verminderter Antrieb;
Passivität; nicht völlig „klar im Kopf“
28.10.2014
Seite 19
28.10.2014
Seite 20
Substanz
Synthetische Cannabinoide - Spice
THC
5F-AKB48
n.b.
13,50
49,50
AM-694
0,08
1,44
AM-1220
3,88
73,40
AM-2232
0,28
1,48
AM-2233
2,80
n.b.
APICA
9,00
2,94
CP-47,497
4,70
n.b.
CP-55,940
0,58
0,69
n.b.
n.b.
n.b.
JWH-007
9,50
2,90
JWH-011
48,00
4,02
JWH-015
383,00
13,80
JWH-016
22,00
JWH-018
9,00
2,94
JWH-081
1,20
12,40
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
RCS-4
n.b.
n.b.
RCS-8
n.b.
n.b.
STS-135
n.b.
n.b.
150,00
1,80
N-
28.10.2014
UR-144
4,29
Seite 22
Spice - Problem
Aus: Auwärter et al.: CME-Beitrag 2011 Zeitschrift Rechtsmedizin
28.10.2014
n.b.
HU-331
MAM-2201
(4-fluorpentyl)-isomer
Spice - Strukturen
36,40
AM-679
MAM-2201
Seite 21
CB2-Rezeptoraffinität Ki [nM]
40,70
n.b.
EAM-2201
28.10.2014
CB1-Rezeptoraffinität Ki [nM]
Aus: Auwärter et al.: CME-Beitrag 2011 Zeitschrift Rechtsmedizin
Seite 23
28.10.2014
Seite 24
4
Spice - Intoxikationen
Betäubungsmittelgesetz
§ 1 BtMG
(1) Betäubungsmittel im Sinne dieses Gesetzes sind die in Anlagen I bis III
aufgeführten Stoffe und Zubereitungen
„Enumerationsprinzip“
Anlage I
Nicht verkehrsfähige Betäubungsmittel; z.B. MDMA
Anlage II
Verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel
z.B. Benzylpiperazin, Metamphetamin, JWH-018, Oxymorphon
Anlage III
Verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel
z.B. Cathinon, LSD, MDMA
28.10.2014
Seite 25
Betäubungsmittelgesetz
28.10.2014
Seite 26
Betäubungsmittelgesetz
§1 BtMG
Die Bundesregierung wird ermächtigt, nach Anhörung von Sachverständigen
durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates die Anlagen I und III
zu ändern oder zu ergänzen, wenn dies
1. Nach wissenschaftlicher Erkenntnis vor allem auf das
Hervorrufen von Abhängigkeit […]
2. Zur Sicherheit oder zur Kontrolle des Verkehrs mit Betäubungsmitteln […]
Wegen des Ausmaßes der missbräuchlichen Anwendung und wegen der
Unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit
erforderlich ist […].
§1 BtMG - Eilverordnung
(3) Die Bundesministerium für Gesundheit wird ermächtigt, in dringenden
Fällen zur Sicherheit oder Kontrolle des Betäubungsmittelverkehrs durch
Rechtsverordnung ohne Zustimmung des Bundesrates Stoffe und Zubereitungen
[…] in die Anlage I bis III aufzunehmen […]. Eine auf der Grundlage dieser
Vorschrift erlassene Verordnung tritt nach Ablauf eines Jahres außer Kraft.
Æ MÖGLICHKEIT DER SCHNELLEN REAKTION, ABER BEFRISTET
Æ SEHR ZEITAUFWENDIG
28.10.2014
Seite 27
28.10.2014
Seite 28
Gutachten zur Regelung einer
Stoffgruppenregelung (Rössner/Voit)
Vorteile:
„Präventive Unterstellung von Strukturvarianten
Hase-Igel-Spiel würde umgekehrt
Probleme:
1. Bestimmtheitsgebot (Art. 103 Abs. 2 GG):
Strafbarkeit muss erkennbar sein
Definition von Stoffgruppen müsste eindeutig sein
2. Verhältnismäßigkeit
Möglicherweise auch pharmakologisch unwirksame Substanzen betroffen
Möglicherweise auch Forschungssubstanzen betroffen
Forschungshindernis insbesondere für Pharmaindustrie
28.10.2014
Seite 29
28.10.2014
Seite 30
5
Arzneimittelbegriff
28.10.2014
Seite 31
28.10.2014
Seite 32
28.10.2014
Seite 33
28.10.2014
Seite 34
Opiate: Strukturen
Heroin (Opiate)
AcO
¾Diacetylmorphin halbsynthetisch durch Acetylierung von Morphin
(gewonnen aus Papaver somniferum)
HO
O
O
N
N
H
¾bräunliches Pulver, das geraucht oder injiziert wird; von 5-10%igem
Straßenheroin werden 50-250 mg für einen „Schuß“ verwendet, aber
auch Rauchen (Rauchopium) oder Inhalieren (Erhitzen)
H
AcO
AcO
Heroin
» Rauscheintritt innerhalb kürzester Zeit („flash“); Wirkdauer 1-4 h, dann
unmittelbarer Übergang in Entzug,
¾HWZ 2-9 min, HWZ 6-Monoacetylmorphin (6-MAM) 38 min, daher
Nachweis über Hauptabbauprodukt und eigentliche Wirksubstanz
Morphin im Blut ca. 8-24 h, im Urin 2-3 d (Hydrolyse, da
Glucuronidierung)
6-M onoacetylm orphin
HO
HO
O
weitere Verstoffwechselung zu:
Morphin-3-Glucoronid
O
NH
N
H
H
HO
Norm orphin
¾auch Codein und Dihydrocodein von Bedeutung, auch opioidhaltige
Schmerzmittel (Fentanyl, Methadon, Buprenorphin, Tramadol, Tildin etc.)
M orphin
M eO
Morphin-3,6-Glucuronid
M eO
O
weitere Verstoffwechselung zu:
Codein-6-Glucuronid
O
NH
N
H
HO
28.10.2014
Seite 35
Morphin-6-Glucuronid
HO
H
HO
28.10.2014
Norcodein
Codein
Seite 36
6
Opiate: Rausch
Mohnkuchenproblematik
Zwei typische Rauschphasen:
1. Phase: Akute Phase:
zentral dämpfende Wirkung steht im Vordergrund
Auffälligkeiten: Gang schleppend und unsicher; undeutliche Sprache; insgesamt
verlangsamt; begriffsstutzig; Pupillen auch bei schlechten Lichtverhältnissen sehr stark
verengt, Sedierung, reduzierte geistige Aktivität, Gleichgültigkeit gegenüber äußeren
Reizen, verlängerte Reaktionszeit, Stimmungsveränderungen mit Steigerung
des Selbstbewußtseins, Euphorie, später auch Dysphorie sowie Angstgefühle,
Hemmung des Hustenzentrums, Atemdepression, Miosis
2. Phase: nachlassende Wirkung:
erste Entzugserscheinungen treten auf
Auffälligkeiten: Nervosität; Unruhe; Zittern, Konzentrationsschwäche; Pupillen nicht mehr
eng, sondern eher weit gestellt
28.10.2014
Seite 37
Heroinprojekt - Vergleich
zweier Chromatogramme
28.10.2014
Seite 38
Mohnkuchen-, Heroinkonsument
Chromatogramme
1.16e4
1.10e4
Heroinkonsument
1.19e6
1.10e6
1.00e4
M6G
1.00e6
Mohnkuchenkonsument
M3G
9000.00
Mohnkuchenesser
ÆMorphin-, Codein
und deren Glucuronide
8000.00
9.00e5
Heroinkonsument
Æ nur Heroinmetabolite!
8.00e5
7.00e5
6.00e5
5.00e5
4.00e5
M3G
M6G
6000.00
5000.00
C6G
MOR
4000.00
3000.00
MOR
3.00e5
7000.00
2.00e5
COD
2000.00
MAM
1000.00
1.00e5
0.00
0.00
1
1.6e6
2
3
4
5
6
7
8
Time [min]
9
10
11
12
1.4e6
14
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Straßenheroinkonsument
1.4e6
13
14
15
NOS
1.3e6
1.2e6
Straßenheroinkonsument
Æ auch Begleitstoffe!
1.1e6
1.0e6
9.0e5
8.0e5
7.0e5
M6G
6.0e5
M3G
5.0e5
MAM
C6G
MOR
4.0e5
3.0e5
1.2e6
1.0e6
9.0e5
8.0e5
7.0e5
M6G
6.0e5
M3G
5.0e5
MAM
C6G
MOR
4.0e5
PAP
COD AC
2.0e5
1.0e5
Straßenheroinkonsument
Æ Begleitstoffe und
acetylierte Opiate
1.1e6
3.0e5
PAP
COD AC
2.0e5
28.10.2014
2
1.5e6
NOS
1.3e6
0.0
1
15
1.6e6
Straßenheroinkonsument
1.5e6
13
1.0e5
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
0.0
15
Seite 39
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
28.10.2014
Seite 40
Cocain
¾Alkaloid aus Cocablättern; weißes, bitter schmeckendes Pulver, das
geschnupft, als Lsg. injiziert o. geraucht wird
¾Einzeldosis 10-100 mg, bei Gewöhnung z.T. Tagesdosen
von mehreren g
¾Wirkungseintritt innerhalb von Sekunden (i.v.) bzw. 1-2 Minuten
(nasal); Rauschdauer 10-45 min
¾Cocain selbst selten nachweisbar, in der Regel Benzoylecgonin:
Blut 12-24 h, Urin 2-3 d
28.10.2014
Seite 41
7
Cocain – Plasmakonzentrations-Zeit-Verlauf
Strukturen Cocain
N
COOCH3
O
O
Cocain
N
COOH
COOCH3 HN
N
O
OH
O
Benzoylecgonin
N
Ecgoninmethylester
COOCH3
N
COOCH2CH3
O
O
Norcocain
COOH
O
Cocaethylene
HN
COOCH3
OH
Anhydroecgoninmethylester
COOCH2CH3
O
OH
Ecgonin
N
O
O
Norcocaethylene
28.10.2014
Cocain und Benzoylecgonin nach intranasaler (i.n.)
Applikation von 106 mg Cocain-HCl
Seite 43
28.10.2014
Seite 44
Strukturen Amphetamine
Cocain - Rauschstadien
¾Euphorisches Stadium: Euphorie, Enthemmung, Antriebssteigerung, Kontaktfreudigkeit,
Selbstüberschätzung, Einschränkung der Kritikfähigkeit
CH3
CH3
NH
CH3
NH2
¾Rauschstadium: oft negative und angsterfüllte Verkennung der Umwelt (paranoidhalluzinatorisch mit Verfolgungswahn)
¾Depressive Phase: Antriebsverlust; Müdigkeit; Erschöpfung; Reizbarkeit; Depression
Nach außen hin feststellbare Wirkungsweisen:
¾Pupillenerweiterung
CH3
O
¾Redseligkeit
¾Ideenflucht
R
O
¾Rastlosigkeit, Bewegungsdrang
Methamphetamin
Amphetamin
¾Euphorie (auffälliges selbstüberzeugtes und selbstsicheres Verhalten z.T. mit Aggressivität)
¾Risikobereitschaft, Doping-Wirkung
¾Schmerzunempfindlichkeit
• R = NH2
MDA = 3,4-Methylendioxyamphetamin
• R = NH(CH3)
MDMA = 3,4-Methylendioxymethamphetamin
• R = NH(CH2CH3)
MDEA = MDE =
3,4-Methylendioxyethylamphetamin
28.10.2014
Amphetamin und Designer-Amphetamine
Seite 46
Amphetamine und DesignerAmphetamine: Rausch
Zwei Phasen
Rauschdosen ca. 10-50 mg Amphetamin bzw.
Methamphetamin und ca. 10 – 100 mg
MDMA/MDEA/MDA
1. Phase:
Dauer: 1-3 Stunden
Auffälligkeiten: Enthemmung; Steigerung des Selbstwertgefühls;
Abbau von Kommunikationsbarrieren; Euphorie; Rauschzustand
mit gesteigerter Sinneswahrnehmung; erweiterte Pupillen,
Blendempfindlichkeit; Unruhe; Nervosität; gewisse Reizbarkeit
Halbwertzeit 4-12 (34) h für Amphetamin, ca. 9 h für
Methamphetamin und ca. 7 – 25 h für
MDMA/MDA/MDEA
Nachweisbarkeitsdauer im Blut jeweils 6 – 24 h, im
Urin 1-3 Tage; Alkalisierung des Urins
führt zur Rückresorption
2. Phase:
bis 6-8 Stunden nach Einnahme
Auffälligkeiten: starke Erschöpfung, Erschöpfungszustände bis
zu 2 Tagen
28.10.2014
Seite 47
28.10.2014
Seite 48
8
Badesalzdrogen / Legal Highs
Besonders relevante
Wirkstoffklassen Legal Highs
z
z
z
z
Pyrrolidionphenone
Phencyclidine
Phenethylamine (2C`s)
Ketamin-Analoga
z
Viele weitere
z
z
z
28.10.2014
Seite 49
Cathinon-Derivate
z
z
z
z
Piperazin-Derivate
Cathinon: psychoaktiver Hauptwirkstoff
von Khat (β-keto-Amphetamin)
z
z
Wirkung ähnlich dem Kokain und
Amphetamin
z
sympathimometisch:
kreislaufanregend,
Körpertemperaturerhöhung
z
z
z
psychisch stimulierend bzw.
euphorisierend
z
High von kurzer Dauer
z
meist geschluckt
Cathinon-Derivate
Piperazin-Derivate
Tryptamin-Derivate
z
Benzyl/ -Phenylpiperazine
Piperazin: früher Anti-Wurmmittel
Stimulans, schwächer als
Amphetamin
häufig als Beimischung in EcstasyTabletten
Puls/ -Blutdruckerhöhung
Schlafstörungen, anormale
Gedanken, Kopfschmerzen,
Erbrechen
meist geschluckt, manchmal auch
geschnieft
Produktauswahl
www.land-der-traeume.de
www.eve-rave.ch
www.drugs-forum.com
www.legal-highs.info
www.drogen-forum.info
28.10.2014
Seite 53
9
Toxikologie in der
Rechtsmedizin: Was ?
Fazit Legal Highs
¾
Substanzen gelten oft fälschlicherweise als harmlos
¾
unkalkulierbare gesundheitliche Schäden
¾
Fälle mit teilweise schweren Intoxikationen bekannt
¾
Kreislaufversagen, Ohnmacht, Psychosen, Wahnvorstellungen
¾
Probleme der fehlenden Deklarierung
¾
¾
¾
Klinische Toxikologie:
¾
Veränderung der Wirkstoffzusammensetzung im Laufe der Zeit
Legal Highs dafür gedacht, missbraucht zu werde
Verkäufer sichern sich ab mit:
Chemisch-toxikologische Analysen bei Notfällen mit
Intoxikationsverdacht bzw. Verdacht des Einflusses
schädlicher Umweltstoffe (Diagnosesicherung)
¾
Effizienzkontrolle klinischer Entgiftungsverfahren
¾
Therapiekontrolle bei Langzeitmedikation
¾
Differentialdiagnostische Beratungen bei Vergiftungsfällen
¾
Hirntoddiagnostik
28.10.2014
Seite 56
Exkurs: Pharmakogenetik
International Classification
of Disease (ICD 10)
Akute Vergiftung = Vorübergehender Zustand nach Aufnahme von
Substanzen oder Alkohol mit Beeinträchtigung oder Veränderung der
körperlichen und/oder psychischen Verhaltensfunktionen und Reaktionen
d
Klinische Zeichen:
ƒ Störung der Bewusstseinslage (Somnolenz bis Koma)
ƒ Störung der Atemfunktion
(Hypo-/Hyperventilation; Atemdepression)
ƒ Störung des Elektrolyt- u. Säure-Basen-Haushaltes
ƒ Störung der Herz-Kreislauffunktion
(Arrhythmien, Hypo-/Hypertonie, Schock)
ƒ Störung vegetativer Funktionen
Klinische Symptomatik abhängig von: Dosis, Einwirkungsdauer,
Einwirkungshäufigkeit, toxikoddynamischen und toxikokinetischen
Eigenschaften
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Stoffwechsel von Fremdstoffen
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Stoffwechsel von Fremdstoffen
Phase I: oxidative Reaktionen zur Bildung oder Freilegung
funktioneller Gruppen
Genetische
Variation
z.B. CP-450:
Phase II: Konjugierungsreaktionen, die die Metaboliten i.A.
hydrophiler und dadurch leichter ausscheidbar machen
UDP-Glucoronosyltransferase
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Sulfotransferase
Chemische Kanzerogenese! (SoSe)
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10
Phase-I-Enzyme: CP-450
Phase-I-Enzyme: CP-450
Reaktionstyp
Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen; ca. 60 Gene mit
zahlreichen Unterfamilien beim Menschen
Beispielverbindungen
CYP1 Familie:
CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
CYP2 Familie:
CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6;
CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP2W1
CYP3 Familie:
CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
CYP4 Familie:
CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1; CYP4F2
CYP>4 families:
CYP5A1; CYP8A1; CYP19A1; CYP21A2; CYP26A1
CYP1A2
Nomenklatur: http://www.cypalleles.ki.se/
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Cytochrom P450 Phänotypen
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Aktive
Droge
• Extensive Metabolizer (EM): zwei funktionelle Kopien
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
• Intermediate Metabolizer (IM): eine funktionelle Kopie
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
UM
Effekt
EM
Effekt
PM
Effekt
UM
Inaktives
Prodrug EM
• Poor Metabolizer (PM): keine funktionelle Kopie eines
bestimmten Cytochrom P450-Gens (Gendeletion)
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Cytochrom P450 Phänotypen
• Ultra-rapid-Metabolizer (UM): mehr als zwei funktionelle
Kopien eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
(Duplikation)
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PM
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CYP450
CYP450
CYP450
CYP450
Metabolit 1 (inaktiv)
CYP450
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Metabolismus
(Überdosis!)
CYP450
Metabolit 1 (aktiv)
erhöhter Effekt
Metabolit 1 (aktiv)
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Metabolit 1
kein Effekt
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Cytochrom P450 Polymorphie
Cytochrom P450 Phänotypen
Beispiele
Beispiel CYP2D6
CP-450
Substrat (Wirkstoffe)
Beispiele für Auswirkungen
genetischer Variation
PM
IM
EM
UM
UM
Gabe von Notriptylin
CYP2C9
NSAI, Warfarin, Tolbutamid,
Phenytoin
Erhöhte Antikoagulation von
Warfarin
CYP2C19
Omeprazol, Mephenytoin
Peptischer Ulcus nach Omeprazol
CYP2D6
Antidepressiva (z.B.
Erhöhte AD-Toxizität, verringerte
Notriptylin), Codein, β -Blocker Kodein-Analgesie
CYP3A4
/3A5/ 3A7
Cyclosporin, Tacrolimus,
Calciumkanalblocker,
Terfenadin, Etoposid,
Lovastatin, Tamoxifen,
Steroide
mögliche
Toxizität
Reduzierte Wirsamkeit von
Tacrolimus nach
Organtransplantationen
mögliche
therapeutische
Schwelle
Stunden
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Mögliche Toxidrome
Mögliche Toxidrome
» M-cholinerges Syndrom (muscarinerge Cholinorezeptoren) mit Stuhl- und
Harnabgang, Miosis, Bradykardie, Erbrechen, erhöhtem Tränen- und
Speichelfluss (z.B. Alkylphosphate)
» Adrenerges Syndrom mit zentraler Stimulation, Schwitzen, Tremor,
Hyperthermie, Krämpfen, Hypertonie, Tachykardie, Verwirrtheit und
z.T. Paranoia (z.B. Amphetamine / Ecstasy, Badesalzdrogen, Cocain,
Ephedrin, Theophyllin)
» N-cholinerges Syndrom (nikotinerge Cholinorezeptoren) mit Tachykardie,
Hypertonie, fibrillären Zuckungen, Paralyse, gastrointestinale Krämpfe,
Bronchokonstriktion, Faszikulation und Schwäche, Emesis (z.B.
Organophosphate oder Carbamat-Insektizide, Physostigmin, Nicotin,
Muskelrelaxantien)
» Anticholinerges Syndrom mit trockener Haut, Hyperthermie, Durst,
Schluckbeschwerden, red. Magen-Darm-Motilität und Darmgeräusche, Mydriasis,
Tachykardie, Hypertonie, Arrrythmien, Harnverhaltung, zerebralen
Krampfanfällen, Halluzinationen, Atembeschwerden, Patienten sind oft agitiert
und wach mit murmelnder Sprache, Hyperkinesien v.a. Arme, Beine und
Gesichtsmuskulatur. (z. B. Atropin, Antidepressiva, Neuroleptika,
Antiparkinsonmittel, Antihistaminika)
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nicht identifiziert
sonstige
Pflanzen/Pilze
Tiere
Chem. sonstige
Drogen
Kosmetika
Pestizide
Chem. Haushalt
Chem. gewerblich
Arzneimittel
Fälle pro
Jahr
5000
» Entzugssyndrom mit Diarrhö, Mydriasis, Gänsehaut, Tachykardie,
Tränenfluss, Gähnen, Krämpfen, Halluzinationen (z. B. Alkohol- oder
Opiatabhängigkeit)
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Erstversorgung: Fünf-Finger-Regel
Ursachenspektrum gem.
Giftinformationszentrale
0
» Narkotisches Syndrom mit zentraler Dämpfung, Atemdepression,
Miosis Lungenödem, Bradykardie, Hypotonie, Harnverhaltung,
Hyporeflexie (z. B. Opioide)
1. lebensrettende Basismaßnahmen
(Sicherung Atem- und Kreislauffunktion)
2. Giftelimination
3. Antidot-Therapie
4. Asservierung
10000
5. Transport
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Therapie - Elementarhilfe
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Orale Giftaufnahme
• primäre Therapie ist symptomatisch
• Sekundäre Therapie ist spezifisch
• keine Flüssigkeitsaufnahme, wenn Gefahr bestehen könnte (kein
Erbrechen auslösen !)
• ABC Regeln:
• Milch und Alkohol beschleunigen die Resorption
Atemwege freimachen
• “Einflößen” in Rückenlage führt zu Erbrechen u. Aspiration
Beatmung (Wiederherstellung der Atmung)
• nach Verätzung kann reflektorischer Kehldeckelverschluß
beeinträchtigt sein (Flüssigkeit kann im Oesophagus verharren)
Circulation: Reanimation bei Herzstillstand
• DEF Regeln:
• stabile Seitenlage mit Kopftiefstellung; u.U. Reinigung der
Mundhöhle
Drugs: Behandlung mit Infusion, Adrenalin, Antidoten
EKG: Asystolie/Herzflimmern
• Mund-zu-Mund-Beatmung mit Verstand (Selbstvergiftung;
Lungenüberblähung)
(De)Fibrillation
• Bei Krämpfen Diazepam i. v.
• Wärmeschutz bei Gefahr der Unterkühlung (z. B. Alkohol)
• Kliniktransport nur in stabiler Seitenlage
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12
Minderung der Giftresorption
Minderung der Giftresorption
• evtl. Sirup Ipecacuanha zum induzierten Erbrechen
• Magenspülung nur innerhalb der ersten Stunde(n), bei Bewusstseinsstörung nur nach
Intubation
- Reflex-Emetikum durch Irritation der Magenschleimhaut
- Nebenwirkungen: anhaltendes Erbrechen, Diarrhoe, bei Resorption
Kontrainduziert bei Säuren- und Laugenverletzung
kardiovaskuläre Nebenwirkungen bis Schock
Ultima ratio bei nicht beherrschbaren Vergiftungen
• Aktivkohle als Mittel der Wahl
• Selten notwendig: Induziertes Erbrechen
- Adsorptionsfläche von 1000-2000 m2 pro Gramm
Kontrainduziert bei Bewusstseinsstörung, Krampfanfall, Vergiftungen mit
- Bindet große Zahl von Giftstoffen: unwirksam bei Ethanol/Methanol/Ethylenglykol,
Säuren, Laugen oder Schaumbildnern und org. Lösungsmitteln wegen
Schwermetallen, org. Lösungsmitteln, starken Säuren/Laugen
Aspirationsgefahr
- Initial 1-2 g/kg KG
- Laxantien dazu: 20-30 g = 2 Esslöffel Glaubersalz = Natriumsulfat
• Obsolet: Trinken hypertoner Kochsalzlösung, Apomorphin (Nebenwirkungen:
anhaltendes Erbrechen, Atemdepression, RR-Abfall und Schock, Kreislaufversagen,
- Vorteile: ohne spez. Infrastruktur einsetzbar, gute Wirksamkeit, risikoarm, repetitiv
auch zur sek. Giftelimination
zentrale Erregung mit Euphorie und Krämpfen)
- Ebenso wirksam wie Magenspülung oder induziertes Erbrechen
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Beschleunigung der
Giftelimination
Beschleunigung der
Giftelimination
• Steigerung der Elimination über die Niere (forcierte Diurese)
• Giftelimination aus dem Gewebe schwer erfassbar, daher Messung im
- Vermehrte Harnproduktion: Ziel sind 8-12 L/Tag durch Infusion entsprechender Mengen an Elektrolytlösung,
Blut; cave: Nachströmen aus dem Gewebe, daher Elimination schlecht
Flüssigkeit und Schleifendiuretika (Furosemid)
bei Substanzen, die sich im Gewebe anreichern
- Normalerweise 180 L Primärharn/Tag, mehr als 99 % werden rückresorbiert
- Anwendung bei Substanzen, die primär renal eliminiert werden (Salicylsäure, Ethylenglykol, Methanol)
- Zusätzliche Alkalisierung bei sauren Giftstoffen (Salicylate, Phenobarbital) durch Natriumbicarbonat
• Steigerung der Elimination über den Darm (Unterbrechung des
- Ansäuern bei basischen Giftstoffen (Opioide, Amphetamine) durch Gabe von NH4Cl, Arg-HCl, Lys-HCl
enterohepatischen Kreislaufes)
• Steigerung der Elimination über die Lunge
z.B. tricyclische Antidepressiva o. Digitoxin: werden über Galle
- Bei leicht flüchtigen Verbindungen (CO, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan)
ausgeschieden und im Darm rückresorbiert
- Beatmung mit 5-8 % CO2, durch Ansäuerung (resp. Azidose) Steigerung des Atemminutenvolumens von 6-8 L
auf 25 L/min
Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes durch Gabe von
Aktivkohle, Colestyramin
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Beschleunigung der Giftelimination
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Antidottherapie
Steigerung der Elimination über extrakorporalen Kreislauf
Hämodialyse
•
• Dekorporierungsantidote
Mittels Dialysator: Blut wird durch feines System aus Kunsstoffkapillaren geleitet, die von
Dialysierflüssigkeit umspült wird
•
- Gehen mit Giftstoff oder Metaboliten eine chem. Bindung ein
Beim Transport durch Kapillaren gibt Blut über semipermeable Membran Wasser und
- Entstehung eine Komplexes mit stark verminderter Toxizität
niedermolekulare Substanzen ab
•
Diese Bestandteile reten in Spülflüssigkeit über und werden aus Blut entfernt
•
Besser, je kleiner das Molekulargewicht, geringer die Eiweissbindung, geringer das
- Chelatbildner, MetHb-Bildner (4-Dimethylaminophenol)
Verteilungsvolumen: z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Isopropanol, Salicylaten, Lithium
Hämoperfusion
•
Prinzip Adsorption: Blut durchströmt Kapsel mit beschichteter Aktivkohle oder Austauscherharz
•
geeignet auch für lipophile, nicht dialysable Gifte mit hoher Eiweissbindung
•
Um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden, sollte vor der Hämoperfusion eine Vorspülung
• Funktionelle Antidote
- Substanzen, die die Wirkung des Giftstoffes hemmen, z.B. durch
Rezeptorblockade oder Verhinderung der Bioaktivierung
der Kartusche mit 5 %iger Glucoselösung erfolgen.
Plasmapherese
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•
Blutentnahme, Entfernung der Plasmaproteine, Retransfusion der Zellen
•
bei sehr großer Plasmaeiweissbindung > 90 %
- z.B. Vit. K, Ethanol bei Methanolvergiftung, Naloxon bei Opiaten, Atropin
bei Organophosphaten
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13
Antidota
Antidot
Gift
Atropin
Alkylphosphate
Toxogonin
Alkylphosphate
DMAP
Cyanide
Na-Sulfat
Cyanide
Diazepam
Chloroquin
Ethanol
Methanol
Haloperidol
Cocain, Amphetamine
Silibinin
Amanitin
Obidoxim
Parathion etc.
Digitalisantitoxin
Digitalis
Toluidinblau
MetHb-Bildner
Auxiloson
Reizstoffe
Kohle
Metalle
N-Acetylcystein
Paracetamol, Acrylnitril
Naloxon
Opiate
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Liquid Ecstasy
(GHB)
• bei 0,5-1,5 g dominiert stimulierender Effekt (anxiolytisch,
leicht euphorisierend und sozial öffnend, allerdings mit
motorischen Beeinträchtigungen)
• bis ca. 2,5 g Stimmungs- und Antriebssteigerung, u.U. tritt eine
aphrodisierende Wirkung hinzu
Aber auch viele andere zentral wirksame
Arzneimittel und Drogen
• in höheren Dosen wirkt GHB stark einschläfernd, Überdosierungen können zu plötzlichem
narkotischem Schlaf führen, aus dem die betreffende Person kaum zu wecken ist
• GHB-Überdosen (d.h. Dosen, die zu einer unerwünschten Narkose führen) sind physiologisch
verhältnismäßig unproblematisch, solange kein Mischkonsum mit anderen Drogen vorliegt
• gefährlich ist Kombination mit Alkohol, atemdepressiv wirkenden Medikamenten oder
Benzodiazepinen (Übelkeit und Erbrechen mit Aspiration und Erstickungstod;
lebensbedrohliche Atemdepressionen und Herzrhythmusstörungen)
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Für Kinder gefährliche Pflanzen
GBL
•
Kein BtM
•
GBL wird nach oraler Aufnahme schneller resorbiert als GHB, so dass der
Plasmaspiegel von GHB bei der Einnahme von GBL schneller ansteigt als bei
Einnahme von GHB selbst (flash, Kick)
•
Plasmahalbwertszeit von GBL beträgt auf Grund rascher Metabolisierung zu GHB
weniger als 60 sec., d.h. 5 min nach der Einnahme von GBL sind im Körper nur noch
etwa 3 % GBL vorhanden
•
1.
2.
3.
Nachweis von GHB:
Problem: endogene Substanz
GC/MS oder LC/MS-MS in Blut oder Urin, Sondermethode: nur bei Verdacht
Nachweis nur max. 12 h möglich Æ Opfer melden sich zu spät bei Polizei
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Atropa Belladonna
Tollkirsche
Atropin/Scopolamin:
M-cholino-Rezeptoragonist
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Für Kinder gefährliche
Pflanzen
Verwechslungen
Taxus baccata
Europäische Eibe
• älteste Pflanze in Europa
• Samen und restliche Bestandteile sehr giftig
• Samenhülle nicht giftig
• Taxane: Zytostatika
Wirkung: zuerst zentral erregende, später aber zentral lähmende Wirkung
(Atmung)
Herz: initiale Beschleunigung des Pulses, dann extreme Bradykardie
Convallaria majalis
Maiglöckchen
Colchicum autumnale
Herbstzeitlose
Convallatoxin
herzwirksames Glykosid
Übelkeit, Durchfall, Herzrhythmusstörungen,
Schwindel und Brustbeklemmung
• Colchicin
• Mitose-Hemmstoff
• Einsatz bei akutem Gichtanfall
• Nephrotoxizität, Durchfall
Allium ursinum
Bärlauch
1 - 2 Stunden nach der Einnahme Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und
Leibschmerzen, Krämpfe, Absinken der Körpertemperatur und eine rote
Färbung der Lippen, erweiterte Pupillen, Bewusstseinsstörungen bis zur
Bewusstlosigkeit, oberflächliche Atemzüge, Tod innerhalb 1,5 und 24 Stunden
auf.
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Atemgifte - CO
Verwechslungen
• farb- und geruchlos
• entsteht bei unvollständiger Verbrennung organischer Materialien, ist in
Autoabgasen enthalten und kann auch bei unvollständiger Verbrennung von
Erdgas oder Propangas entstehen,
alpha-Amanitin
Amanita phalloides
Grüner Knollenblätterpilz
• hemmt Transkription (mRNA-Synthese) durch
Hemmung der RNA-Polymerase II
• Verlust von Enzymen, Strukturproteinen zur
Lipoproteinsynthese
• nicht leberspezifisch, aber gerade dort dramatisch,
da bedeutende Proteinsynthese und Penetration in
Hepatocyten
• Durchfall, Leberversagen
• 30 g Pilz können tödlich sein
• Letalität bei 20 %, Latenz: 6-48 h
• Antidot: Silibilin aus Mariendistel
• Zellmembran-stabilisierenden Eigenschaften:
Aufnahme der Amatoxine in die Leberzellen
wird erschwert und ihr enterohepatischer
Kreislauf unterbunden
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Atemgifte - CO
300fach höhere Affinität zum Hb als Sauerstoff
• kann bei vergleichsweise geringen Raumluftkonzentrationen (um 0,1 %) vor
allem bei älteren oder herzkranken Personen zu letalen Intoxikationen
kommen, wobei Raumluftkonzentration und Sauerstoffverbrauch (Schlaf oder
Arbeit) die Dauer bis zum Eintreten bestimmen (Minuten- bis Stundenbereich).
• Brandleichen: erhöhte COHb-Konzentration neben Rußeinatmungen
wichtigstes Vitalzeichen. Fehlen einer Gaseinatmung spricht für ein Ableben
vor der Brandentstehung Æ Leichenbeseitigung
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Atemgifte - CO
COHb
Wirkungsbild
10-20 %
leichter Kopfschmerz, Mattigkeit,
Unwohlsein, Herzklopfen
20-30 %
Schwindel, Bewusstseinseintrübung
30-40 %
Bewusstseinschwund, Atemverflachung, Kreislaufkollaps
40-60 %
tiefe Bewusstlosigkeit, Lähmung
60-70 %
Tod
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15
Quellen von Blausäure
• Tabakrauch:
erhöhte Cyanidkonzentrationen im Blut des Rauchers (durchschn. 0,04 mg/l i Vgl. zu 0,015 mg/l bei
Nichtrauchern)
Blausäure und Cyanide Wirkmechanismus
• cyanogene Glykoside oder Nitrile in Bittermandeln
- Amygdalin mit 0,05-0,1 % an gebundenen HCN-Anteilen
- Auch in geringeren Konzentrationen in Aprikosen-, Pfirsich-, Pflaumen- Kirsch-, Apfel- und
Birnenkernen.
- Freisetzung erfolgt durch Bakterien im Magen-Darm-Trakt oder durch Enzyme, die von den
entsprechenden Pflanzen selbst gebildet werden. Da diese Enzyme nur extrazellulär vorkommen,
werden sie durch mechanische oder chemische Zerstörung der Zellwände freigesetzt.
- tödliche Dosis bei Kindern 5-10 Mandeln, bei Erwachsenen 60 Mandeln
• synthetisches Amygdalin ("Laetril") wird im Internet zur Krebsbehandlung empfohlen
• Peroral aus ihren Salzen KCN (Zyankali), Ca(CN)2 und NaCN
- im Magen durch Einwirkung von Salzsäure freigesetzt.
- in grossen Mengen in der metallverarbeitenden Industrie, chemischen Laboratorien und als
Schädlingsbekämpfungsmittel verfügbar
• Angriff auf die Atmungskette: Blockade der Cytochromoxidase
durch Bindung an dreiwertiges Eisen
• Acetonitril: Freisetzung des Cyanid-Ions nach Inhalation oder perkutaner Aufnahme
• Utilisation des Sauerstoffs aus Hämoglobin wird gehemmt
• Natriumnitroprussid: das Antihypertonikum enthält pro Molekül fünf Cyanid-Ionen, von denn im
Körper vier frei werden. Toxische Cyanidspiegel können nach Überdosierung erreicht werden.
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• Weiterhin: Hemmung von Enzymen mit Metallionen
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Blausäure und Cyanide
Wirkung:
• bei bei inhalativer Aufnahme innerhalb weniger Sekunden,
• bei niedrigerer Dosierung (grundsätzlich auch nach peroraler Aufnahme) Atemnot, Schwindel, Erbrechen,
Tachykardie, Krämpfen und ggf. Atemstillstand und Tod nach 15-60 min
• Bei genügend hoher Dosis (1-2 mg/kg Körpergewicht) nach Inhalation: Krämpfe, Atemstillstand nach
Sekunden
• Laktatazidose
• Intrazellulärer Sauerstoffmangel und Erstickung auf zellulärer Ebene
• Entgiftung:
• intrazellulär zu 80 % durch Kopplung an Schwefel (langsam und begrenzt !) über das Enzym Rhodanase zum
ungiftigen Thiocynanat Æ renale Ausscheidung
• Grund für das Ausbleiben einer chronischen Vergiftung bei langfristiger Aufnahme geringer Dosen
Therapie:
• Schwefelsubstitution (Na2S2O3)
• MetHb-Bildung, z.B. durch 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP)
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